氨基糖苷類的研究進(jìn)展

氨基糖苷類的研究進(jìn)展

4細(xì)菌耐藥性分析氨基糖苷類是一種由氨基環(huán)醇和氨基糖通過氨基酸化合物連接而成的堿性抗生素。來源于鏈霉菌屬(鏈霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素等)和小單孢菌屬(慶大霉素、小諾米星、西索米星等)。亦有半合成品如阿米卡星、地貝卡星、奈替米星等。主要抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的正常合成,破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的完整性,對(duì)靜止期細(xì)菌有強(qiáng)大殺菌作用?？咕V較廣,主要抗革蘭氏陰性桿菌,有些品種對(duì)葡萄球菌、結(jié)核桿菌、綠膿桿菌也有作用,對(duì)鏈球菌屬和厭氧菌常無效。在堿性環(huán)境中抗菌作用較強(qiáng),但pH超過8.4則減弱,Ca2+、Mg2+、Na+、NH4+、K+等陽離子可抑制抗菌活性。細(xì)菌對(duì)本類抗生素有自然的或獲得的耐藥性,不同品種間可部分或完全地交叉耐藥。主要通過質(zhì)粒傳導(dǎo)產(chǎn)生鈍化酶,亦由于改變細(xì)菌細(xì)胞壁滲透性或細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)異常,作用靶位改變等而成。氨基糖苷類與青霉素類或頭孢菌素類聯(lián)用可獲協(xié)同作用,是由于后者破壞細(xì)菌細(xì)胞壁,使前者易于進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)所致。氨基糖苷類為高度極性化合物,水溶性好,不易溶于脂肪。內(nèi)服在胃腸道中不吸收或很少吸收。肌肉注射后在多數(shù)組織中低于血藥農(nóng)度,大部分以原形經(jīng)腎排出。多次注射后在腎臟皮質(zhì)內(nèi)積蓄,可高達(dá)血藥濃度的10～50倍,與腎毒性的形成有關(guān)。還可進(jìn)入內(nèi)耳外淋巴液,其濃度下降緩慢,可損害內(nèi)耳柯蒂器,引起耳毒性,表現(xiàn)為前庭功能失調(diào)(多見于鏈霉素、慶大霉素等)及耳蝸神經(jīng)損害(多見于新霉素、卡那霉素、阿米卡星等)。本類藥物還有神經(jīng)肌肉阻滯作用,可出現(xiàn)心肌抑制和呼吸衰竭等癥狀,以新霉素、鏈霉素和卡那霉素較多發(fā)生。由于存在上述嚴(yán)重毒副作用,臨床中慎用本類藥物,有的如鏈霉素已被人醫(yī)停用。獸醫(yī)用于食品動(dòng)物時(shí)從食品安全考慮,也應(yīng)慎重,對(duì)孕畜及某些需敏銳聽覺的犬禁用。4.1區(qū)別腸道感染用于治療敏感菌的急性感染,對(duì)乳牛結(jié)核病的急性暴發(fā)也曾用以控制(每天注射,連用6～7d)。內(nèi)服僅適用于腸道感染。治療泌尿道感染時(shí)宜同服碳酸氫鈉使尿呈堿性。內(nèi)服一次量駒、犢1g,每日2～3次;仔豬、羔羊0.25～0.5g,每日2次。混飲每升水禽30～120mg。肌肉注射一次量每千克體重家畜10～15mg,家禽20～30mg,每日2次,連用2～3d。4.2新卡農(nóng)藥的抗菌性卡那霉素有A、B、C3種組分,本品主要為A,而卡那霉素B又名卡內(nèi)多霉素(Kanendomycin)或新卡霉素,抗菌活性強(qiáng)于A,但耳、腎毒性也大。肌肉注射用于敏感菌所致的各種嚴(yán)重感染,內(nèi)服治敏感菌引起的腸道感染。對(duì)豬支原體肺炎,也曾用以緩解癥狀。肌肉注射一次量每千克體重家畜10～15mg,每日2次,連用2～3d。4.3克體重、犬、貓用于敏感菌引起的各種感染,內(nèi)服治腸道感染。肌肉注射一次量每千克體重家畜2～4mg;犬、貓3～5mg,每日2次,連用2～3d。內(nèi)服一日量每千克體重駒、犢、仔豬、羔羊10～15kg,2～3次分服。豬休藥期:肌注40d,內(nèi)服3～10d。4.4局部應(yīng)用效果與卡那霉素結(jié)構(gòu)相似,含A、B、C3種成分,主要為B、C。性極穩(wěn)定。內(nèi)服用于腸道感染。注射毒性大,已棄用。局部應(yīng)用對(duì)敏感菌引起的眼、耳、皮膚感染及子宮內(nèi)膜炎亦有效。內(nèi)服一次量每千克體重牛、豬、羊10mg;犬、貓10～20mg。每日2次,連用3～5d;混飲每升水禽50～75mg。內(nèi)服休藥期:牛1d、豬3d、羊2d、雞5d。4.5細(xì)菌、排汗和消毒藥的使用在卡那霉素A分子的鏈霉胺部位引入氨基羥丁酰鏈而得。對(duì)多數(shù)細(xì)菌的作用相似于卡那霉素,比慶大霉素差。特點(diǎn)是對(duì)多種腸道陰性桿菌和綠膿桿菌所產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定,耐氨基糖苷類的細(xì)菌對(duì)本品敏感。國外用于犬大腸桿菌、變形桿菌引起的泌尿生殖道感染及綠膿桿菌、大腸桿菌引起的皮膚和軟組織感染。尤適用于耐藥革蘭氏陰性桿菌感染。其他動(dòng)物酌情試用。也可子宮灌注治療大腸桿菌、綠膿桿菌、克雷伯氏菌引起的馬子宮內(nèi)膜炎、子宮炎和子宮蓄膿。皮下、肌肉注射一次量每千克體重馬、牛、羊、豬、犬、貓5～10mg,禽15mg,每日2～3次,連用2～3d。子宮灌注一次量馬2g,溶入200mL滅菌生理鹽水中,每日1次,連用3d。4.6預(yù)防雞腸道感染由中性糖和氨基環(huán)醇以苷鏈結(jié)合而成,因分子中無氨基糖又可稱為氨基環(huán)醇類(Aminocyclitols)抗生素。除對(duì)多種革蘭氏陰性桿菌有中度抑菌活性外,對(duì)某些球菌和支原體也有作用。主用于豬、雞和火雞。防治仔豬的腸道大腸桿菌病(白痢)及肉雞的慢性呼吸道病和傳染性滑囊炎。給1～3日齡火雞雛和剛出殼的雛雞皮下注射可防治火雞的氣囊炎(火雞支原體感染)及大腸桿菌伴發(fā)的雞慢性呼吸道病。也能控制關(guān)節(jié)液支原體、鼠傷寒沙門氏菌和大腸桿菌等感染的死亡率,降低感染的嚴(yán)重程度。治療同時(shí),有助于平養(yǎng)雞的增重和改善飼料效率。本品注射的安全性大于其他氨基糖苷炎,耳、腎毒性也較低。內(nèi)服一次量每千克體重仔豬10mg,每日2次,連用3～5d;混飲每升水雞1～2g,連用3～5d;皮下注射每只火雞雛10mg,雛雞2.5～5mg,內(nèi)服休藥期:豬21d,雞5d,產(chǎn)蛋期禁用。4.7雞大腸桿菌病和慢性呼吸道病由鹽酸大觀霉素、鹽酸林可霉素按2∶1比率配制而成。對(duì)革蘭氏菌有高效抗菌作用,抗菌譜和抗菌活性均比單用明顯擴(kuò)大和增強(qiáng)。對(duì)動(dòng)物的支原體也有效。內(nèi)服用于防治雞大腸桿菌病和慢性呼吸道病,對(duì)火雞雛的氣囊炎(支原體感染)也有效。也用于豬下痢和細(xì)菌性腸炎(大腸桿菌、沙門氏菌引起)及敏感菌所致的豬傳染性關(guān)節(jié)炎。本品毒性低,但反芻動(dòng)物,馬及兔、倉鼠、鼴鼠等內(nèi)服可引發(fā)嚴(yán)重的胃腸反應(yīng)。內(nèi)服一次量每千克體重豬10mg,禽50～150mg(效價(jià)),每日1次,連用3～7d?；祜嬅可i0.06g,禽0.5～0.8g(效價(jià)),連飲3～7d。4.8劑量與改種劑氨基環(huán)醇類抗生素。對(duì)多種革蘭氏陰性菌及葡萄球菌和支原體有殺菌活性。內(nèi)服可部分被吸收,吸收量同用量有關(guān),且隨動(dòng)物年齡增長而減少。以原型由腎排泄。主用于治療豬大腸桿菌病和其他敏感菌引發(fā)的疾病。對(duì)犢牛腹瀉(大腸桿菌、沙門氏菌引發(fā))和雞的大腸桿菌、沙門氏菌及部分支原體感染也有效。本品有引濕性,注意防范。遇鐵銹易失效,飲水系統(tǒng)中注意防銹。制劑有預(yù)混劑和可溶性粉?；祜暶繃嶏暳?豬80～100g(以安普計(jì))連用7d?；祜嬅可u0.25～0.5g(以安普計(jì))連用5d。豬每千克體重12.5mg(以安普計(jì))連用7d,體藥期:雞7d,豬21d,產(chǎn)蛋期禁用。本類藥物中還有妥布霉素(Tobramycin)、西索米星(Sisomicin)、奈替米星(Netimicin)、核糖霉素(Ribostamycin)、巴龍霉素(Paromomycin)、福提米星(Fortimocin)、地貝卡星(Dibekacin)、異帕米星(Isepamicin)、達(dá)地米星(Dactimicin)等品種,均相繼用于人醫(yī)臨床,但不如上述品種廣泛。近年出現(xiàn)地貝卡星(雙去氧卡那霉素)的新衍生物阿貝卡星(Arbikacin),不易受氨基糖苷鈍化酶侵襲,抗菌活性比阿米卡星強(qiáng),特別對(duì)耐甲氧西林金葡菌(MRSA)有強(qiáng)大的抗菌力,是抗MRSA的氨基糖苷。5細(xì)菌耐藥性增加由鏈霉菌產(chǎn)生或經(jīng)半合成制取的一類堿性廣譜抗生素。包括四環(huán)素、土霉素、金霉素及多西環(huán)素、美他環(huán)素(甲烯土霉素)、米諾環(huán)素(二甲胺四環(huán)素)等?？咕V很廣,除常見的革蘭氏菌外許多支原體屬、立克次體屬、衣原體屬、非典型分支桿菌屬、螺旋體等對(duì)之也敏感。其中米諾環(huán)素的抗菌作用最強(qiáng),多西環(huán)素次之,而四環(huán)素和土霉素最差。本類藥物對(duì)革蘭氏陽性菌的效力優(yōu)于陰性菌,半合成類對(duì)許多厭氧菌也有良好作用,為快效抑菌劑,進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)抑制肽鏈延長和蛋白質(zhì)合成,也可改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性,導(dǎo)致胞內(nèi)重要成分外漏。高濃度對(duì)某些細(xì)菌具殺菌作用,細(xì)菌對(duì)四環(huán)素的耐藥性產(chǎn)生較慢,同類品種間可交叉耐藥。由于廣泛應(yīng)用,尤其是獸醫(yī)上濫用土霉素,使耐藥狀況日趨嚴(yán)重,已在應(yīng)用上受到限制,除用半合成四環(huán)素取代四環(huán)素和土霉素外,在克服耐藥性的研究中,90年代有兩個(gè)新發(fā)現(xiàn):①篩選出在6位上連有糖的大器霉素(Dactycyeline)對(duì)四環(huán)素的耐藥菌有作用;②發(fā)現(xiàn)9位上導(dǎo)入二甲基甘氨酰氨基的甘氨環(huán)素(Glycylcycline)對(duì)四環(huán)素耐藥菌和人支原體有較強(qiáng)活性。5.1單次注射劑量豬、時(shí)代內(nèi)服易吸收,但不完全。注射后很快在血清中出現(xiàn),肌肉注射的維持時(shí)間較靜脈注射長。體內(nèi)分布廣泛,主要以原型從尿中排出。用于防治巴氏桿菌病、布氏桿菌病、炭疽及大腸桿菌和沙門氏菌感染、急性呼吸道感染、馬鼻疽、馬腺疫和豬支原體肺炎等。也曾用作飼料藥物添加劑。內(nèi)服一次量每千克體重豬、駒、犢、羔10～25mg,犬15～50mg,禽25～50mg,每日2～3次,連用3～5d。靜脈注射一次量每千克體重家禽5～10mg,每日2次,連用2～3d。休藥期:①內(nèi)服牛、羊5d,產(chǎn)奶期禁用;豬5d;②注射牛22d,產(chǎn)奶期禁用;豬20d。5.2組織透過率測(cè)定水溶性好,內(nèi)服后血藥濃度量高于土霉素,對(duì)組織的透過率也高。適應(yīng)癥及用法、用量同土霉素。本品保管不當(dāng)或過期變質(zhì),可生成有毒的差向四環(huán)素,不可再用。5.3見表1,2多西環(huán)素由土霉素經(jīng)6α-位上脫氧而得。抗菌譜基本同土霉素,但抗菌活性較強(qiáng)。內(nèi)服易吸收,體內(nèi)分布廣泛。因脂溶性較高,較之四環(huán)素或土霉素更易透入體組織和體液。主要以非活性形式或沿非膽汁途徑排入糞便(藥物在腸組織內(nèi)以螯合形式部分被滅活,隨之排入腸腔),大約有75%的用藥量以此種方式排泄,腎排泄僅占用藥量的25%,而膽汁排泄少于5%。適應(yīng)癥同土霉素,尤適用于腎功能減退患畜。曾發(fā)現(xiàn)給馬靜脈注射,即使低劑量,也常伴發(fā)心臟節(jié)律不齊、虛脫和死亡,應(yīng)慎用。內(nèi)服一次量每千克體重豬、駒、犢、羔3～5mg,犬、貓5～10mg,禽15～25mg,每日1次,連用3～5d。6氯霉素抗生素一類用合成法生產(chǎn)的酰胺醇類(Amphenicols)抗生素。包括氯霉素、甲砜霉素及動(dòng)物專用的氟苯尼考。6.1臨床抗菌藥的作用機(jī)制為左旋體,又名左霉素(Levomycetin)。其混旋體名合霉素。本品在弱酸性和中性溶液中較穩(wěn)定,能耐煮沸,遇堿易失效。為廣譜抑菌劑,主要抑制細(xì)菌肽鏈形成,使蛋白合成受阻,高濃度也能殺菌。一般對(duì)革蘭氏陰性菌的作用比陽性菌強(qiáng),對(duì)厭氧菌也有相當(dāng)作用,但對(duì)綠膿桿菌、結(jié)核桿菌、病毒、真菌等無效。內(nèi)服易吸收(馬、牛、羊例外),肌肉注射吸收緩慢(琥珀氯霉素的水溶性強(qiáng),吸收也迅速)。體內(nèi)廣泛分布,肝、腎中濃度最高,亦易透過血腦屏障進(jìn)入腦脊液。在肝內(nèi)大部分被失活,僅10%原藥從尿中排出。用于防治畜禽的沙門氏菌病和大腸桿菌感染。對(duì)牛巴氏桿菌病、禽霍亂及敏感菌引起的泌尿道、呼吸道感染也有效。內(nèi)服一次量每千克體重犢、羔、犬、貓50mg,每日2次。靜脈肌肉注射一次量每千克體重犬、貓40～50kg,每日2～3次,連用2～3d。本品是第一個(gè)用于臨床的廣譜抗生素(1949年),因50年代發(fā)生致死性再障和灰嬰綜合征,80年代又出現(xiàn)耐氯霉素菌株,加上其他廣譜抗菌藥的陸續(xù)出現(xiàn),使在國內(nèi)外的應(yīng)用普遍減少。出于食品安全性考慮,目前不少國家(包括我國)已明令在食品動(dòng)物中禁用。6.2肝胰腺組織中氯霉素抑制劑是氯霉素的同類物,水溶性略大于氯霉素,性更穩(wěn)定?？咕V與抗菌作用近似氯霉素,對(duì)多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌、金葡菌及肺炎球菌的作用略遜于氯霉素。與氯霉素可完全交叉耐藥。內(nèi)服吸收迅速而完全,體內(nèi)廣泛分布,在肝內(nèi)不被失活,組織中含量高于同劑量氯霉素(腎、肺、肝中約高3～4倍),因而體內(nèi)抗菌活性也較強(qiáng)。以原型經(jīng)腎排泄。適應(yīng)癥同氯霉素。因在呼吸道、膽汁和尿液中含量高,故主要用于呼吸道、腸道和尿路感染。本品仍有血液系統(tǒng)毒性(可逆性紅細(xì)胞生成抑制),對(duì)免疫也有較強(qiáng)的抑制作用(約比氯霉素強(qiáng)6倍)。內(nèi)服一次量每千克體重畜禽5～10mg,每日2次,連用2～3d。6.3豬、雞體內(nèi)分離的藥物抗菌譜與抗菌活性略優(yōu)于氯霉素和甲砜霉素,對(duì)多種革蘭氏菌和支原體等均有作用。內(nèi)服和肌注均迅速吸收,體內(nèi)分布廣泛,半衰期長,血藥濃度高,能較長時(shí)間地維持血藥濃度。主要經(jīng)腎排泄。主用于治療牛呼吸道病(巴斯德氏菌和嗜血桿菌引起),亦用于敏感菌所致的豬、雞傳染病如豬接觸傳染性胸膜肺炎等。本品不引起致死性再障,牛用藥后可出現(xiàn)短暫厭食,飲水減少和腹瀉等不良反應(yīng),注射部位出現(xiàn)炎癥。在普遍限用和禁用氯霉素的情況下,已成為一種可取代的新獸藥。內(nèi)服一次量每千克體重豬、雞20～30mg,每日2次,連用3～5d。肌肉注射一次量每千克體重牛20mg;豬、雞20～30mg;犬、貓20～22mg,每日2次,連用3～5d。7其它動(dòng)物病毒屬大環(huán)內(nèi)脂類(Macrolides)同具大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的基本結(jié)構(gòu)。代表品種為紅霉素,以后陸續(xù)有竹排霉素、螺旋霉素、吉他霉素、麥迪霉素,交沙霉素等品種問世,并出現(xiàn)泰樂菌素、替米考星等動(dòng)物專用品種。本類藥物主要對(duì)需氧革蘭氏陰性菌、革蘭氏陰性球菌、厭氧球菌、支原體屬、衣原體屬有良好作用。屬生長期抑菌劑,可抑制分裂活躍細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成。近年來有新品種如羅紅霉素(Roxithromycin)、阿齊霉素(Azithromycin)和克拉霉素(Clarithromycin)等問世。在抗微生物作用、口服吸收程度及減少不良反應(yīng)等方面均有改進(jìn)。但耐藥性與過去的大環(huán)內(nèi)酯無異,當(dāng)前研究動(dòng)向主要是繼續(xù)修飾結(jié)構(gòu),以期改善耐藥性。7.1雞慢性呼吸道感染抗菌譜近似青霉素,對(duì)彎桿菌、某些螺旋體、支原體、立克次體和衣原體也有作用。內(nèi)服能吸收,但可被胃酸破壞。體內(nèi)分布廣泛,在肝內(nèi)有相當(dāng)數(shù)量被滅活。主用于耐青霉素、金葡菌及其他敏感菌所致的各種感染,對(duì)雞慢性呼吸道病和傳染性鼻炎也有療效。內(nèi)服一次量每千克體重犬、貓10～20mg,每日2次,連用3～5d。本品忌與酸性物質(zhì)配伍,內(nèi)服可用腸溶片或耐酸的依托紅霉素(Erythromycinestolate)。亦不宜與氯霉素、林可霉素和β-內(nèi)酰胺類抗生素同用。獸醫(yī)常用以下制劑。注射用乳糖酸紅霉素,靜脈注射一次量每千克體重馬、牛、羊、豬3～5mg,犬、貓5～10mg,每日2次,連用2～3d。硫氰酸紅霉素可溶性粉,混飲每升水雞125mg,連用3～5d。休藥期:雞3d,產(chǎn)蛋期禁用。7.2豬體降壓藥的使用方法抗菌性能近似紅霉素,對(duì)多數(shù)革蘭氏陽性菌的抗菌作用略差于紅霉素,但對(duì)耐藥金葡菌的作用優(yōu)于紅霉素、氯霉素和四環(huán)素,對(duì)支原體的作用與泰樂菌素接近。內(nèi)服吸收良好,體內(nèi)廣泛分布,其肝、肺、腎和肌肉中濃度常超過血藥濃度。主要在膽汁和糞中排出,少量經(jīng)腎排泄。用途同紅霉素,可用做紅霉素的替代品。內(nèi)服一次量每千克體重豬20～30mg,禽20～50mg,每日2次,連用3～5d。酒石酸吉他霉素可溶性粉為雞的飲水劑,混飲每升水禽250～500mg(以吉他霉素計(jì))連用3～5d。7.3磷酸泰樂菌素混飼抗菌譜和抗菌活性與紅霉素近似,其抗支原體的作用最強(qiáng)。其酒石酸鹽內(nèi)服后易從腸道吸收,磷酸鹽則吸收較少。體內(nèi)分布廣泛,注射給藥的臟器濃度比內(nèi)服高2～3倍。由于在體內(nèi)經(jīng)肝腸循環(huán)再吸收,故雞內(nèi)服6h后,其體內(nèi)濃度常高于1h的濃度。以原型從尿和膽汁中排出,豬排泄速度快于家禽。主用于防治豬、禽支原體病,對(duì)敏感菌并發(fā)的支原體感染尤為有效。也可治療巴斯德氏菌引起的牛、豬肺炎和豬痢疾密螺旋體引起的血痢。磷酸泰樂菌素可混飼以防治豬萎縮性