硝苯地平緩控釋制劑制備技術(shù)研究進展

硝苯地平緩控釋制劑制備技術(shù)研究進展

硝基苯丙烯酸酯（np）是一種二羥吡啶鈣抗劑。這是目前公認的安全有效的第一種抗高血壓藥物之一。它也可以治療冠狀動脈粥樣硬化和心絞痛。硝苯地平普通制劑有反射性地引起心率加快、激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、不利于對心肌缺血和心力衰竭的控制等不良反應,而且需要頻繁給藥,致使其難以滿足患者的用藥需求。緩控釋制劑作為第三代藥物制劑,能明顯降低藥物的不良反應,維持較長時間的體內(nèi)藥物有效濃度,克服頻繁給藥的弊端,減少用藥的總劑量,從而大大提高患者服藥的順應性。目前關(guān)于硝苯地平緩控釋制劑的研究正在引起人們的重視,國內(nèi)外開發(fā)研究各種硝苯地平緩控釋劑型,如硝苯地平緩控釋片(包括骨架片、滲透泵片、脈沖片和包衣片)、緩控釋膠囊、微球、微囊、納米粒和脂質(zhì)體等劑型,本文就近年來國內(nèi)外硝苯地平緩控釋制劑制備技術(shù)的研究進展、存在問題及發(fā)展前景進行了綜述,旨在為硝苯地平緩控釋制劑的開發(fā)研制提供參考。1硝基苯地平緩沖控釋塊制備技術(shù)1.1硝苯地平的體外釋放方法研究骨架型技術(shù)是將藥物與一種或多種惰性固體骨架材料通過壓片制成骨架片,其藥物分散在多孔和無孔的材料中,通過各種機理(溶解、溶蝕和孔道擴散)緩慢釋放藥物。常見的緩控釋骨架片可分為溶蝕型、親水凝膠型、不溶型骨架片。吳雪釵等用噴霧干燥法將硝苯地平和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制成固體分散物,再加入羥丙基甲基纖維素等制得硝苯地平緩釋骨架片,體外累積釋放度2h、4h、8h分別為38.0%、61.7%、74.4%。唐東霞等以羥丙甲基纖維素(HPMC)為骨架材料,用乙基纖維素(EC)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)調(diào)節(jié)藥物釋放速率,采用濕法制粒壓片工藝制備硝苯地平緩釋骨架片,用高效液相色譜法測定其含量,并進行體外釋放度考察,骨架片累積釋放百分率在1h、4h、12h測定時分別為12%~35%、44%~67%和80%以上,達到USA(29)-UF(24)對硝苯地平緩釋片體外釋放的要求。徐冬地等以硝苯地平固體分散體(硝苯地平與HPMC)為主藥,聚環(huán)氧乙烷(PEO)和甘露醇為輔料,制備口服硝苯地平骨架片;對制得的骨架片進行體外釋放研究,結(jié)果表明在14h內(nèi)藥物的釋放度為89.69%,釋放曲線的線性相關(guān)度為0.9962,具有良好的零級釋放特性。Hong等以硝苯地平固體分散體(硝苯地平與PEG4000)、聚環(huán)氧乙烷制備骨架型片芯,卡波普分別包在該片芯的上下,采用直接壓片法制備了具有三層結(jié)構(gòu)的硝苯地平緩控釋片;對其進行體外釋放度研究,結(jié)果表明緩釋效果明顯,并符合Higuchi方程。Huang等用甲基丙烯酸甲酯共聚物和乙基纖維素經(jīng)相分離法制成微粒,將此微粒與硝苯地平粉末制得硝苯地平固體分散體,而后將硝苯地平固體分散體壓片制成硝苯地平骨架片;體外釋放度研究表明該骨架片釋藥行為符合Higuchi方程。1.2硝苯地平雙向滲透泵片藥物釋放度滲透泵技術(shù)是一種以藥片內(nèi)外的高滲透壓差為推動力,使藥物以零級速率釋放的技術(shù)。葉琳琳等研制了單室單層硝苯地平口服滲透泵片,所確定的最優(yōu)片芯配方為(以片為基準):硝苯地平30mg、環(huán)糊精98.3mg、聚環(huán)氧乙烷10mg、聚乙烯吡咯烷酮21.25mg、滲透活性物質(zhì)氯化鈉140.4mg、最佳孔徑為500μm;制備的滲透泵片在21h內(nèi)形態(tài)穩(wěn)定,具有良好的零級釋放特性。Liu等研制了硝苯地平夾芯滲透泵片,片芯有3層,中間層是PEO構(gòu)成的推動層,藥物層由硝苯地平、滲透劑KCl組成,醋酸纖維素為膜材,用激光在滲透片上下各打一個小孔;當釋藥小孔的孔徑為0.50~1.41mm時,藥物的釋放速率最佳,制得的滲透泵片可恒速釋藥達24h之久,且具有良好的零級釋放特性。Waterman等利用可擠壓核心系統(tǒng)(ECS),以羥乙基纖維素為推動劑、葡萄糖為滲透劑研制了單室硝苯地平滲透泵片;對該片進行體外釋放度研究,實驗表明釋藥行為符合零級動力學方程。Liu等用不完全(凹口)型包衣技術(shù)制備了硝苯地平雙層滲透泵片,其原理是雙層滲透泵片由藥物層和推動層組成,在壓制的過程中,調(diào)整壓片機的上沖頭,使制得雙層片的含藥層中間存在一個小凹口,而后用半透膜進行包衣,凹口的底部雖然可以被包衣,但凹口邊緣很難被完全包衣,這樣就在含藥層的凹口處形成了一個極小縫隙,此縫隙相當于用激光打孔所形成的小孔,在釋放介質(zhì)中藥物會在滲透壓的作用下從此細縫中緩慢釋放。該研究是以氯化鈉作為滲透劑、PVP為懸浮劑、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(CCNa)為推動劑、EC為半透性膜、PEG400為致孔劑制備硝苯地平雙層滲透泵片;對其進行體外釋放度研究,實驗表明該滲透片釋藥接近零級動力學,可緩慢釋放達24h。此制備技術(shù)可省去激光打孔,節(jié)省了生產(chǎn)成本,為滲透泵片的制備提供了一種新的思路。1.3硝苯地平脈沖片體外釋放度測定隨著時辰藥理學研究的深入,抗高血壓病和治療其他突發(fā)心血管疾病的藥物要求能適應發(fā)病的節(jié)律性特點,于是研究開發(fā)了相應節(jié)律性有效血藥濃度的給藥模式——定時爆破式給藥的脈沖式系統(tǒng)。張彥等用滾轉(zhuǎn)包衣鍋法分別雙層包衣(溶脹層和釋放層)制備硝苯地平脈沖片,將NFP、NaCl、微晶纖維素(MCC)與適量潤滑劑壓片制成片芯,以滾轉(zhuǎn)包衣法分別包HPMC溶脹層和Eudragit釋放層;對制得的硝苯地平脈沖片進行體外釋放度研究,結(jié)果表明緩釋效果明顯,且符合零級動力學方程;通過改變外衣膜釋放層的厚度可以得到理想的釋藥行為,滲透壓活性物質(zhì)和溶脹層可提高藥物快速釋放期的釋藥速率,其釋藥原理包括擴散、溶脹和滲透泵機制。杜璇等用粉末直接壓片法制備硝苯地平片芯,以蠟質(zhì)輔料硬脂酸為包衣材料制備脈沖緩釋片,體外釋放度研究表明該片延遲時間約5~6h,因此該制劑可很好的應用于預防高血壓的凌晨發(fā)作。1.4纖維素和丙三醇對硝苯地平片緩釋片的影響薄膜包衣技術(shù)是利用緩控釋材料對片芯進行外層包衣,以實現(xiàn)藥物的緩慢釋放,目前該技術(shù)已成功應用于水溶性不大的心血管藥物硝苯地平緩控釋制劑的開發(fā)。GargA等以不同濃度比例的乙酸纖維素和丙三醇為薄膜包衣材料對硝苯地平片芯進行包衣,結(jié)果表明該包衣片的藥物釋放符合零級動力學模型,而藥物溶出不受pH和溶出介質(zhì)的影響,包衣液中乙基纖維素和丙三醇的比例不同可獲得不同的緩釋效果。Guo等以玉米蛋白為薄膜包衣材料對硝苯地平片進行包衣,所制得的硝苯地平緩釋片體外釋放緩慢,符合零級動力學方程;其緩釋原理是玉米蛋白在釋放介質(zhì)中迅速形成一個網(wǎng)格狀膠質(zhì)層,可阻止片芯的崩解,溶劑逐漸透過網(wǎng)狀角質(zhì)層溶解藥物,將藥物緩慢溶出。此外采用腸溶性材料包衣技術(shù)可實現(xiàn)藥物的延遲釋放,這對于硝苯地平緩控釋制劑的開發(fā)研究具有重要意義。2硝苯地平和pv的體外釋放度緩控釋膠囊是將緩控釋小丸、顆粒、小片裝入普通空心膠囊中實現(xiàn)藥物體內(nèi)緩慢釋放,或利用緩控釋材料制備的空心膠囊包封藥物來實現(xiàn)緩釋作用。劉少梅等稱取處方量NF、PVP-K30、滑石粉、乙醇溶液制成藥液,通過流化床包衣機將藥液噴到空白丸芯上,制成含藥丸;再稱取處方量EC、HPMC-E5、EudragitS100、EudragitL100配成包衣液,經(jīng)流化床包衣機將包衣液噴到含藥丸表面形成緩釋層制得緩釋小丸,將緩釋小丸裝空心膠囊即得緩釋膠囊;通過體外釋放度實驗發(fā)現(xiàn)該膠囊的釋藥行為符合一級動力學方程,24h釋藥量可達98.69%。李聞等采用流化床包衣法將硝苯地平與PVP溶于90%乙醇噴于空白丸芯制成固體分散體含藥小丸,以含有致孔劑的乙基纖維素水分散作為包衣材料對其進行包衣,制得緩控釋小丸裝入膠囊;膠囊體外釋藥行為符合一級動力學方程,藥物緩釋行為明顯。Wang等利用非崩解聚合膠囊系統(tǒng)制備硝苯地平緩控膠囊,在此類膠囊中不對稱性膜膠囊具有良好的滲透效果,可用于控制不溶性藥物的溶出;方法是以HPMC和十二烷基硫酸鈉(SDS)作為包衣液、甘油和檸檬酸三脂作為增塑劑,利用相轉(zhuǎn)化法制備不對稱性膜膠囊,再把處方量的硝苯地平和輔料裝入空膠囊;對制得膠囊進行體外釋放度研究,結(jié)果表明緩釋效果明顯,符合一級動力學方程。另外,近年來國外還開發(fā)了一種稱為“pulsincap”的脈沖給藥系統(tǒng),主要由不溶性膠囊及其口部裝填的水凝膠塞組成,當該釋藥系統(tǒng)進入胃腸道后,水凝膠塞吸水膨脹,在一定時間后離開囊體,藥物則從囊體中快速釋放。但由于其時滯重現(xiàn)性不好,目前的研究已逐步轉(zhuǎn)向具有溶蝕塞的脈沖釋藥系統(tǒng)上來。上述這些制劑技術(shù)都將成為今后硝苯地平緩控釋膠囊研究發(fā)展的新方向。3硝苯地平微囊的重現(xiàn)性微囊是利用天然的或合成的高分子材料將固態(tài)或液態(tài)藥物包裹成藥庫型的結(jié)構(gòu),通過使用具有緩釋性能的載體做囊材以實現(xiàn)藥物的緩慢釋放。王津等通過正交實驗得出微囊的最佳制備工藝條件為殼聚糖濃度為0.6%、成囊pH為4.5、攪拌速度為200r·min-1、成囊溫度為60℃;利用此方法制備硝苯地平微囊的重現(xiàn)性好,體外釋放符合一級動力學方程。李柱來等利用復凝聚法制備了硝苯地平微囊,其工藝為處方量的5%明膠溶液、5%阿拉伯膠溶液與硝苯地平做成混懸液,在55℃下用5%醋酸調(diào)pH至4.0,此時明膠和阿拉伯膠所帶的電荷相互中和,析出形成聚微囊,再在37℃下用甲醛溶液固化,就得到了硝苯地平微囊;體外溶出實驗表明該微囊具有較好的緩釋作用。4體外釋放度測定微球是將藥物溶解或分散在高分子材料中,形成直徑為1~250μm的骨架型微小球狀實體,具有緩釋作用。尚青等采用溶劑蒸發(fā)法,以聚乳酸為載體、二氯甲烷為溶劑、聚乙烯醇為分散劑制備了具有緩釋功能的硝苯地平微球;體外釋放研究表明該微球具有控釋功能,釋放時間長達50h,此微球可以用于靜脈注射給藥。Shelke等以普流尼可和癸二酸酐,采用熔融縮聚反應制具有兩性分子端的聚合物,以此聚合物在溶劑蒸發(fā)法作用下包載硝苯地平制成微球;體外釋放度實驗證明該微球的緩釋效果明顯。Babu等用海藻酸鈉和甲基纖維素為高分子載體材料,在戊二醛的交聯(lián)作用下包封藥物制成硝苯地平微球,此微球在pH7.4的釋放介質(zhì)中可緩慢釋藥達12h,體外釋放行為符合Higuchi方程。Lu等采用球狀活性炭作為硝苯地平藥物載體,球狀活性炭對硝苯地平強,吸附量可達19.5mg·g-1;所制微球緩釋效果良好,在接近人體胃液介質(zhì)中累計釋放率達到19.2%,緩釋時間約為20h,釋放動力學符合Higuchi模型。5硝苯地平脂質(zhì)體脂質(zhì)體是由脂質(zhì)雙分子層組成,內(nèi)部為水相的閉合囊泡,藥物包封在其中形成的制劑具有很好的生物相容性,同時又具有緩慢釋放藥物的作用。從1977年Caride等首次報道荷正電及中性脂質(zhì)體能夠在缺血心肌組織中累積以來,研究表明脂質(zhì)體可以靶向分布到缺血的心肌組織及缺血的心肌細胞中,從而提高心血管藥物的療效。李維鳳等采用pH梯度-凍融法制備硝苯地平脂質(zhì)體,藥物包封率達到96.65%;此制劑在體外釋藥緩慢,并符合零級動力學。脂質(zhì)體作為心腦血管藥物載體越來越受重視,為心血管疾病靶向緩釋治療開辟了新途徑。另外,脂質(zhì)體表面經(jīng)適當修飾后,可避免單核巨嗜細胞的吞噬,延長在體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)的時間,這一技術(shù)可用于長效硝苯地平脂質(zhì)體的制備;若再給此脂質(zhì)體接上某種抗體,具有對靶細胞分子水平上的識別能力,可提高脂質(zhì)體的靶向性。6硝苯地平的藥物載體納米技術(shù)是將藥物制成納米數(shù)量級或用納米載體進行載藥的一種新型制藥技術(shù)。納米脂質(zhì)體是指粒度在納米數(shù)量級的脂質(zhì)體,其特點是同時具有納米粒和脂質(zhì)體的特性。Kamiya等以凝膠粉末作為助懸劑、用旋轉(zhuǎn)混合法和高壓乳勻機法制備硝苯地平納米脂質(zhì)體;對其進行體外釋放度研究,實驗表明該制劑可緩慢釋放藥物。載藥納米微粒是納米技術(shù)與現(xiàn)代醫(yī)藥學結(jié)合的產(chǎn)品,是一種超微小球型藥物載體,是近年來出現(xiàn)的藥物控釋和緩釋的新劑型,它的突出優(yōu)點是比細胞還小,因此可被組織及細胞吸收,甚至經(jīng)特殊加工后可對組織或器官定向給藥。其中,白蛋白納米微粒安全無毒,無免疫性,可生物降解,生物相容性好,載封藥物具有良好的緩釋特性。Trieu等用交聯(lián)聚合法制備了白蛋白納米微粒,而后用沉淀法以白蛋白納米粒為載體材料,硝苯地平作為藥物制備硝苯地平納米粒;此方法大大提高了難溶性藥物硝苯地平的生物利用度,同時表現(xiàn)出良好的緩釋效果。近年來用兩親性聚合物材料在溶液中自動聚合形成“核-殼”結(jié)構(gòu)的納米固體膠束正引起人們的關(guān)注,膠束的親水端向外而親脂端向內(nèi),核內(nèi)可裝載各種藥物、酶和基因等。Chan等用聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、大豆卵磷脂和PEG為材料制備“核-殼”型納米粒,通過研究發(fā)現(xiàn)用以此納米粒作為藥物載體,能實現(xiàn)藥物的緩慢釋放。因此這種載體有希望應用于硝苯地平緩控釋制劑的研究。另外,Plumley等研制了硝苯地平納米顆粒聚集體作為干粉氣霧劑用于肺部給藥,此制劑能在肺部沉積,并持續(xù)長時間降壓效果。氣霧劑顆粒大小在1~5μm的藥物能很好的實現(xiàn)肺部沉積,但納米級的藥物容易隨呼氣帶出;PlumLey等用硝苯地平的納米粒與硬脂酸共沉淀得到表面帶負電性的膠體溶液,以氯化鈉作為絮凝劑中和膠體表面電荷,使其凝聚析出,調(diào)節(jié)氯化鈉的用量以求得到1~5μm的納米聚集體。制備的硝苯地平干粉氣霧劑能良好的實現(xiàn)肺部給藥,并在體內(nèi)維持長時間的治療效果,此技術(shù)對于開發(fā)新的降壓藥給藥途徑具有很好的指導意義。7硝苯地平緩控釋制劑的展望近年來,對于硝苯地平緩控釋制劑的開發(fā)研究已取得了豐碩的成