阿爾茨海默病的精準(zhǔn)診斷與治療

阿爾茨海默病的精準(zhǔn)診斷與治療AloisAlzheimerAugusteD1960sPreseniledementia=seniledementia=ADStructureoftanglesandplaquesdeterminedNeuriticplaquescontainamyloidprotein1980sTacrinetrials

-AmyloidsequencedRoleofNFTsandtau1990s/2000sAgeofgeneticsAPP,presenilin1and2mutationsAPOE-ε4susceptibilityAmyloidcascadehypothesisofADChEIsapprovedRoleofglutamaterecognisedMemantineapproved1950sPreseniledementiaRareYoungonsetSeparationofseniledementiafromVaDanddepression1970sCholinergichypothesisofADADrecognised

asmajorhealthissue100yearsofAlzheimer’sdisease

–majormilestonesAPP代謝改變21三體綜合征

(唐氏綜合征)APP基因突變?chǔ)?淀粉樣蛋白沉積其他突變(PS1,PS2)未知病因神經(jīng)炎性斑塊神經(jīng)元損傷/死亡神經(jīng)原纖維纏結(jié)Tau突變癡呆tau異常磷酸化危險(xiǎn)因素：年齡和性別(女性>男性)重度顱腦損傷腦灌注改變ApoE4基因型環(huán)境毒素?AD的病理機(jī)制APP代謝改變21三體綜合征

(唐氏綜合征)APP基因突變?chǔ)?淀粉樣蛋白沉積其他突變(PS1,PS2)未知病因神經(jīng)炎性斑塊神經(jīng)元損傷/死亡神經(jīng)原纖維纏結(jié)Tau突變癡呆tau異常磷酸化危險(xiǎn)因素：年齡和性別(女性>男性)重度顱腦損傷腦灌注改變ApoE4基因型環(huán)境毒素?AD的病理機(jī)制Structuralchanges->ADprogression1.Ab

plaque2.Tau

tangles3.Axonal/

synapticdisruptionOxidative

stress,

inflammatory

responseAD的神經(jīng)病理APP代謝?TND2004Tangleformation:hyperphosphorylationoftaupppppppppppPP2AGSK-3(active)GSK-3(inactive)PP2A=proteinphosphatase2A;GSK-3=glycogensynthasekinase-3ppppppppppppADNewBrainImaging

PIB-PET[18F]flutemetamolPhaseIIimages0123normalabnormal

-淀粉樣蛋白11CPiB和結(jié)構(gòu)性MRI的AD和MCI成像Jacketal.Brain2008;131:665–680FDAApprovesAmyvidforClinicalUseApril9,2012,TheFoodandDrugAdministration(FDA)hasapprovedAmyvid(florbetapirF18injection),AvidPharmaceuticals/EliLillyOctober25,2013，TheUSFoodandDrugAdministration(FDA)todayannouncedapprovedofflutemetamolF18injection(Vizamyl,GEHealthcare),aradioactivediagnostictracerforusewithpositronemissiontomography(PET)ofthebraininadultsbeingevaluatedforAlzheimer'sdisease(AD)anddementiaAD的CSF中A

減少、tau和p-tau增加Sunderlandetal.JAMA2003;289:2094–2103CSF

-淀粉樣蛋白1-42CSFtau阿爾茨海默病

(n=131)阿爾茨海默病

(n=131)對(duì)照組

(n=72)對(duì)照組

(n=72)pg/mlpg/ml阿爾茨海默病的生物標(biāo)志物生物標(biāo)志物阿爾茨海默病患者的異常表現(xiàn)MRI普遍性萎縮或顳葉內(nèi)側(cè)萎縮FDGPET雙側(cè)頂葉代謝減低淀粉樣蛋白成像腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積腦脊液淀粉樣蛋白減少；總tau和磷酸化tau水平上升CSFandbloodbiomarkersforthediagnosisofAlzheimer’sdisease:asystematicreviewandmeta-analysis

BobOlsson,etal.

LancetNeurol.April8,2016BobOlsson,etal.CSFandbloodbiomarkersforthediagnosisofAlzheimer’sdisease:asystematicreviewandmeta-analysis.

LancetNeurol.April8,2016/10.1016/S1474-4422(16)00070-3

No

Mild

Markedimpairment*MCI=mildcognitiveimpairment%ofend-stageAD1006020080404050706080Asymptomatic

phasePreclinical

phaseClinical

phaseOnset

ofMCI*Clinicaldiagnosis

ofADEstimatedstartofamyloiddepositionAge(years)Degreeofcognitive

impairment阿爾茨海默病的病程進(jìn)展β–淀粉樣蛋白(Aβ)由CSFAβ42或PET淀粉樣蛋白成像來識(shí)別

Tau介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷和功能異常由CSFtau或氟脫氯葡萄糖-PET來識(shí)別

大腦結(jié)構(gòu)采用結(jié)構(gòu)性MRI來測(cè)定阿爾茨海默病病理性變化的生物標(biāo)志物Jacketal.LancetNeurol2010;9(1):119–128異常AβTau介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷和功能異常大腦結(jié)構(gòu)記憶力臨床功能正常認(rèn)知功能正常癡呆

臨床疾病階段生物標(biāo)志物水平AD診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展—2014IWG發(fā)布2014198420072013美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)、語言障礙、卒中研究所和阿爾茨海默病及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)建立NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)1美國(guó)神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和卒中老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會(huì)研究診斷標(biāo)準(zhǔn)（NINCDS–ADRDA-R，即NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)的修訂版）3精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版修訂（DSM-V）2國(guó)際工作組（IWG）和美國(guó)國(guó)家老齡問題研究所—阿爾茨海默病協(xié)會(huì)，推出了阿爾茨海默病(AD)診斷標(biāo)準(zhǔn)6—IWG-251994美國(guó)精神病學(xué)會(huì)1987年開始制作，精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版修訂（DSM-IV），1994年出版220112011年美國(guó)國(guó)立老化研究所和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)在總結(jié)既往研究的基礎(chǔ)上聯(lián)合更新了AD診斷標(biāo)準(zhǔn)(NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn))4McKhannG,etal.Neurology.1984Jul;34(7):939-44RegierDA,etal.WorldPsychiatry.2013Jun;12(2):92-8)KnopmanDS,etal.Neurology.2001May8;56(9):1143-53McKhannGM,etal.AlzheimersDement.2011May;7(3):263-9.5.DuboisB,etal.LancetNeurol.2014Jun;13(6):614-29.

NIA-Alzheimer’sAssociationcriteria-RedefiningADC.R.JackJr.etal.Alzheimer’s&Dementia.(2011)1–6BiomarkermodelofthepreclinicalstageofADC.R.JackJr.etal.Alzheimer’s&Dementia.(2011)1–6DuboisB,etal.LancetNeurol.2014Jun;13(6):614-29.DuboisB,etal.LancetNeurol.2014Jun;13(6):614-29.不典型AD的IWG診斷標(biāo)準(zhǔn)(任何階段A+B)A特異臨床表型(下述之一)①AD的后部變異型(包括)a.枕顳葉變異亞型定義為出現(xiàn)早期、突出及進(jìn)展的對(duì)物體、符號(hào)、單詞或面容的視覺感知或視覺辨認(rèn)能力異常;b.雙側(cè)頂葉變異亞型定義為早期、突出及進(jìn)展的視空間能力障礙，表現(xiàn)為Gerstmann綜合征、Balint綜合征、肢體失用或忽視。②AD的少詞性進(jìn)行性失語變異型定義為在保留語義性、語法性和運(yùn)動(dòng)性語言能力的情況下，出現(xiàn)早期、突出及進(jìn)展的單詞檢索或句子重復(fù)能力受損。③AD的額葉變異型定義為出現(xiàn)早期、突出及進(jìn)展的行為改變，包括相關(guān)的淡漠或行為脫抑制或認(rèn)知測(cè)試發(fā)現(xiàn)突出的執(zhí)行功能受損。④AD的唐氏綜合征變異型定義為唐氏綜合征患者發(fā)生的早期行為改變和執(zhí)行功能損害為特征的癡呆。B阿爾茨海默病理的在體證據(jù)(下述之一)①CSF中Aβ1-42水平下降及T-tau或P-tau水平上升;②淀粉樣蛋白PET成像中示蹤劑滯留增加;③存在AD常染色體顯性遺傳突變(PSEN1、PSEN2或APP突變)。AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂:不典型AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的提出Alzheimer’sdiseasetherapiesPreventionstrategiesSymptomatictreatmentsDisease-modifyingtherapiesAnti-amyloidtherapiesTau-relatedtherapiesNeuroprotectionNeurorestoration治療阿爾茨海默病藥物分類1.對(duì)癥治療藥物膽堿酯酶抑制劑谷氨酸受體（NMDA）拮抗劑2.改變病程進(jìn)展藥物減少Aβ生成：ɑ-分泌酶激活劑、β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑減少Aβ聚集（Aβaggregation）

增加Aβ清除作用（Aβclearance）：即免疫治療減少tau聚集或磷酸化3.其他藥物名稱上市時(shí)間作用靶點(diǎn)適應(yīng)癥HuperzineA1995乙酰膽堿酯酶輕、中度Tacrine1993(05年撤市)乙酰膽堿酯酶輕、中度Donepezil1997乙酰膽堿酯酶輕、中、重度Rivastigimine1998乙酰膽堿酯酶輕、中度Galantamine2001乙酰膽堿酯酶輕、中度Memantine2004NMDA受體中、重度全球批準(zhǔn)上市的抗AD藥物僅6個(gè)對(duì)癥治療、不良反應(yīng)多、不能阻止/延緩病程進(jìn)展近10年，無抗AD新藥上市！治療阿爾茨海默病新藥研發(fā)Mangialascheetal.LancetNeurol2010;9(7):702–716突觸功能維持抗炎神經(jīng)保護(hù)抗淀粉樣蛋白改變病程進(jìn)展的藥物研究病人選擇的變化（MCI、無癥狀）主要療效指標(biāo)的變化（轉(zhuǎn)化率）臨床觀察時(shí)間的變化（延長(zhǎng)）生物標(biāo)志的應(yīng)用（影像、腦脊液）改變病程進(jìn)展的藥物研究研究設(shè)計(jì)3年雙盲RCT、平行組設(shè)計(jì)769例遺忘型MCI10mg多奈哌齊vs安慰劑主要觀察指標(biāo):轉(zhuǎn)化為AD的時(shí)間Secondaryoutcomemeasures:MMSE,ADAS-Cog,CDR-(SB),ADCS,GDS,neuropsychologicalbatteryPetersenetal(2005).NEngJMed.352(23):2379-2388多奈哌齊治療MCI—Petersen2005Pertersenetal.NEnglJMed.2006;352:2379-88P=0.03多奈哌齊治療MCI—Petersen2005研究設(shè)計(jì)銀杏葉治療MCI的GEM研究-JAMA2008StevenTet.al.JAMA2008,300(19):2253-2262All:N=3069，其中MCI：482(銀杏葉120mgBid1545例，安慰劑1524例)銀杏葉治療MCI研究-JAMA2008StevenTet.al.JAMA2008,300(19):2253-2262進(jìn)展為癡呆時(shí)間年累計(jì)進(jìn)展為癡呆的比例LeadingAnti-AlzheimerTherapiesAnti-amyloidapproachesBapineuzumab(AAB-001)GantenerumabSolanezumabcrenezumabGamma-secretaseinhibitors(LY139405)AN-1792(β1-42)CAD106Anti-tautherapiesMethyleneblue(Rember)MitochondrialapproachesDimebonA

淀粉樣蛋白

-淀粉樣沉積物

-分泌酶

-分泌酶

-淀粉樣肽A

抗Aβ治療

-淀粉樣纖維A

被動(dòng)免疫主動(dòng)免疫分泌酶抑制劑防止淀粉樣聚集分泌酶抑制劑研發(fā)

17/300subjectsdevelopedsymptomsofCNSneuroinflammationFebruary2002ElanannouncedcessationofAN1792injectionsDevelopmentofthisimmunogenwillnotproceedThefirsthumanimmunisation:AN-1792(β1-42)Safety,tolerability,andantibodyresponseofactiveAβimmunotherapywithCAD106inpatientswithAlzheimer'sdiseaseBengtWinbladetal.TheLancetNeurology,July2012被動(dòng)免疫治療藥物研發(fā)Bapineuzumab:BaselineDemographics(mITT)Placebo(N=493)Bapineuzumab0.5mg/kg(N=314)Bapineuzumab1.0mg/kg(N=307)Age,y(SD)71.9(10.1)73.1(9.3)73.5(9.1)Gender(%female)248(50.3)165(52.5)175(57.0)Race(%Caucasian)469(95.1)298(94.9)292(95.1)AChEIormemantineuse,(%)442(89.7)281(89.5)278(90.6)MMSEtotalscore(SD)21.2(3.2)21.2(3.4)21.2(3.3)ADAS-Cog11totalscore(SD)22.2(10.1)22.4(9.7)22.2(10.0)DADtotalscore(SD)80.5(19.2)80.0(18.1)80.4(18.8)Placebo(N=432)Bapineuzumab0.5mg/kg(N=658)Age,y(SD)72.3(8.4)73.1(9.3)Gender(%female)242(56.0)165(52.5)Race(%Caucasian)420(97.2)298(94.9)APOE4(%heterozygotes)325(75.2)495(75.2)AChEIormemantineuse,(%)400(92.6)606(92.1)MMSEtotalscore(SD)20.7(3.2)20.8(3.1)ADAS-Cog11totalscore(SD)23.9(9.5)23.5(9.4)DADtotalscore(SD)79.4(18.9)80.9(17.3)Study301:Non-Carriers(TotalRandomizedN=1331)Study302:APOE4Carriers(TotalRandomizedN=1121)NEnglJMed2014;370:322-33Bapineuzumab:Pooled301/302

ChangeinADAS-Cog11byTreatmentGroupOver78Weeks(mITT)NEnglJMed2014;370:322-33Solanezumab:AnalysisPopulationNEnglJMed2014;370:322-33SolanezumabPh3DataValidatestheAmyloidHypothesis

EffectsinmildADonly,amyloidPETreductionassociatedwithclinicaloutcomePlaceboSolanezumabADAS-Cog14ADAS-ADLAmyloid-PETPooledExpedition2StudyCognitiveimpairmentCognitiveimpairmentCognitiveimpairmentFunctionalimpairmentFunctionalimpairmentFunctionalimpairmentExpedition1StudyNEnglJMed2014;370:322-33AD防治觀念的轉(zhuǎn)變2011年1月，簽署阿爾茨海默病國(guó)家防治計(jì)劃2012年2月，簽署阿爾茨海默病治療研究基金2013年3月，奧巴馬總統(tǒng)宣布BAMP計(jì)劃2012年4月16日，美國(guó)NIH主任宣布實(shí)施全球首個(gè)AD預(yù)防研究（Alzheimer'sPreventionInitiative），總投入1.5億美元2013年9月18日，美國(guó)NIH追加3340萬美元，總投入超2億美元2013年12月，G8癡呆峰會(huì)

3項(xiàng)預(yù)防性研究（2012年啟動(dòng)）A4癥狀前阿爾茨海默病抗淀粉樣蛋白治療研究DIAN顯性遺傳性阿爾茨海默病網(wǎng)絡(luò)研究API阿爾茨海默病防治計(jì)劃DIAN顯性遺傳性阿爾茨海默病網(wǎng)絡(luò)研究API阿爾茨海默病防治計(jì)劃A4癥狀前阿爾茨海默病抗淀粉樣蛋白治療研究DIAN顯性遺傳性阿爾茨海默病網(wǎng)絡(luò)研究API阿爾茨海默病防治計(jì)劃國(guó)內(nèi)治療阿爾茨海默病藥物臨床試驗(yàn)左黃皮酰胺，對(duì)AD的神經(jīng)細(xì)胞凋亡、β淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白過磷酸化等病理特點(diǎn)均具有抑制作用。準(zhǔn)備進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)芬克羅酮，吡咯烷酮類化合物，中科院昆明植物所研發(fā),II期試驗(yàn)琥珀八氫氨吖啶，可逆性雙重膽堿酯酶抑制劑，II期臨床試驗(yàn)甘露寡糖二酸，中科院藥物所研發(fā)，抑制Aβ的神經(jīng)細(xì)胞毒性，II、III期試驗(yàn)Randomisedpatients:255170treatmentgroupN=85PlaceboN=84600

mgN=86900

mg78completedstudy

7discontinued

4withdrawICF

1lost-follow-up

1severedeterioration

1otherreason70completedstudy

14discontinued

4withdrawICF

2lost-follow-up

2adverseevents

1severecomplication

3protocolviolations

2otherreason75completedstudy

11discontinued

5withdrawICF

1lost-follow-up

1allergyto971

1poorcompliance

1severecomplication

2otherreasonStudyFlowchart56EffectonCerebralGlucoseMetabolism57600mgvsplacebo(P<0.05)lowerpartoftheleftorbitofrontalgyrus

(P=0.002)900mgvsplacebo(P<0.05)leftprecuneus(P=0.0026)rightposteriorcingulategyrus(P=0.002)righthippocampus(P=0.004)lowerpartoftheleftorbitofrontalgyrus

(P=0.002)58CSFBiomarkersTestResultsTrendofbiomarkerschangeposttreatment: