2023阿爾茨海默病早期預(yù)防、診斷、治療

2023阿爾茨海默病早期預(yù)防、診斷、治療

阿爾茨海默?。ˋD）俗稱"老年癡呆"，是最常見的老年神經(jīng)變性病。

我國(guó)AD患病率和死亡率較高，"早預(yù)防、早診斷、早治療"對(duì)于減輕AD

的疾病負(fù)擔(dān)至關(guān)重要。

然而，AD起病隱匿，患者在臨床前期通常不會(huì)出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，因

此早期診斷困難。且由于病程長(zhǎng)、異質(zhì)性大、各階段表型復(fù)雜、演化規(guī)律

及發(fā)病機(jī)制不清，難以精準(zhǔn)預(yù)測(cè)和有效防治?；诖?，需要高質(zhì)量的社區(qū)

隊(duì)列來(lái)支持關(guān)于AD早期"防、診、治"的研究。

那么，AD的社區(qū)隊(duì)列該如何建設(shè)？現(xiàn)有的隊(duì)列研究在探究早期預(yù)防、診

斷、治療AD等方面又有哪些進(jìn)展？今天這份來(lái)自中德阿爾茨海默病臨床

前期早期診斷標(biāo)記物研討會(huì)上的復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科郁金泰

教授的精彩講座，我們一起看看！

一、我國(guó)AD隊(duì)列建設(shè)的現(xiàn)狀

郁金泰教授指出，我國(guó)目前已建立的AD隊(duì)列包括泰州隊(duì)列、上海老年隊(duì)

列、BABRI隊(duì)列、福清隊(duì)列、CABLE隊(duì)列等，這些隊(duì)列覆蓋多個(gè)地域、

不同人群，收集了完備的基線臨床信息資源、認(rèn)知評(píng)估數(shù)據(jù)及多種類型的

生物樣本。但是，這些隊(duì)列仍存在缺乏統(tǒng)一頂層設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)維度低、無(wú)共

享機(jī)制、缺乏優(yōu)質(zhì)長(zhǎng)期隨訪體系等不足。因此，我國(guó)AD防控亟須建立國(guó)

際水平、統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的AD早期隊(duì)列。

郁金泰教授介紹，CABLE隊(duì)列是其團(tuán)隊(duì)基于醫(yī)院的隊(duì)列，通過(guò)對(duì)AD的人

口特征、臨床、影像、數(shù)字化特征等信息以及生物標(biāo)本進(jìn)行采集，來(lái)構(gòu)建

不同認(rèn)知水平老年人群的縱向臨床大數(shù)據(jù)庫(kù)、影像數(shù)據(jù)庫(kù)、數(shù)字化數(shù)據(jù)庫(kù)、

生物樣本數(shù)據(jù)庫(kù)。然后，將這些數(shù)據(jù)庫(kù)中生物與數(shù)據(jù)特征提取與綜合，采

用多組學(xué)綜合分析方法和機(jī)器學(xué)習(xí)，為AD早期診斷和干預(yù)等提供相關(guān)的

數(shù)據(jù)支持。目前,CABLE隊(duì)列已經(jīng)有基于橫斷面數(shù)據(jù)的相關(guān)文章發(fā)表，后

續(xù)的縱向數(shù)據(jù)可能會(huì)對(duì)AD的認(rèn)知提供更高質(zhì)量的臨床證據(jù)。

此外，結(jié)合了東部、南部、北部、中西部、家族性隊(duì)列等五大區(qū)域社區(qū)隊(duì)

列建立的中國(guó)健康衰老與癡呆社區(qū)隊(duì)列（HEAD隊(duì)列），能夠采集更多維

度的相關(guān)數(shù)據(jù)，基于這些數(shù)據(jù)、神經(jīng)心理評(píng)估、多模態(tài)影像應(yīng)用、生物樣

本及檢測(cè)、遺傳樣本及檢測(cè)來(lái)更好地認(rèn)識(shí)

AD0

二、隊(duì)列研究與AD的預(yù)防

遺傳因素

AD是多基因復(fù)雜性疾病，尋找新風(fēng)險(xiǎn)基因有助于揭示AD易感新機(jī)制。

郁金泰教授表示："我們團(tuán)隊(duì)基于AD的臨床表型進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究

（GWAS）,發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新的AD風(fēng)險(xiǎn)基因——FAM171A2,它可以促

進(jìn)淀粉樣蛋白（A0）斑塊形成，上調(diào)tau及磷酸化水平，增加AD患病

風(fēng)險(xiǎn)。為了探究FAM171A2為何會(huì)增加AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分

析了隊(duì)列臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)FAM171A2基因與腦結(jié)構(gòu)變化及AD病理沉積

相關(guān)，攜帶FAM171A2基因?qū)е翧D腦萎縮代償能力下降，體外動(dòng)物實(shí)

驗(yàn)也佐證了這一機(jī)制。"

此外，基于縱向數(shù)據(jù)的GWAS發(fā)現(xiàn)，AD風(fēng)險(xiǎn)基因PARL與AD臨床進(jìn)展

顯著相關(guān)，機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)PARL通過(guò)促進(jìn)AD特異性腦區(qū)萎縮和腦脊液

(CSF)tau病理水平升高來(lái)影響AD的病程發(fā)展。

環(huán)境因素

目前關(guān)于AD已知的可調(diào)控危險(xiǎn)因素有12個(gè)，尋找新的可調(diào)控危險(xiǎn)因素

可以更好地早期預(yù)防AD。郁金泰教授團(tuán)隊(duì)基于隊(duì)列研究提取了62個(gè)AD

有關(guān)的可調(diào)控危險(xiǎn)因素，然后通過(guò)繪制危險(xiǎn)因素圖譜，發(fā)現(xiàn)積極干預(yù)、消

除這些危險(xiǎn)因素可以預(yù)防46%-72%的癡呆。進(jìn)一步探討這些可調(diào)控風(fēng)險(xiǎn)

因素和基因的相互作用，發(fā)現(xiàn)大部分可調(diào)控危險(xiǎn)因素和基因存在密切的相

互作用，因此，攜帶AD風(fēng)險(xiǎn)基因的人群積極干預(yù)可調(diào)控風(fēng)險(xiǎn)因素，可降

低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。止匕外，基于CABLE隊(duì)列研究揭示了睡眠時(shí)長(zhǎng)、抑郁狀態(tài)等

AD可調(diào)控危險(xiǎn)因素的最佳干預(yù)參數(shù)(表1)。

表1:部分AD環(huán)境因素的最佳干預(yù)參數(shù)

10點(diǎn)入■.時(shí)長(zhǎng)6-7h

枳極藥物及非藥物治療

白內(nèi)0手術(shù)漸T

制的長(zhǎng)■季2h冬季1h

郁金泰教授表示，新可調(diào)控因素的發(fā)現(xiàn)和最佳干預(yù)參數(shù)的提供，有助于

AD預(yù)防。此外，對(duì)于臨床前AD的環(huán)境危險(xiǎn)因素進(jìn)行積極干預(yù)，也會(huì)降

低AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

三、隊(duì)列研究與AD的診斷

郁金泰教授表示，其團(tuán)隊(duì)基于復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院臨床隊(duì)列、上海衰老

隊(duì)列以及CABLE隊(duì)列確立了新的AD早期生物標(biāo)志物——血漿GFAP。

進(jìn)一步探討發(fā)現(xiàn)，血漿GFAP可以準(zhǔn)確識(shí)別臨床前AD、AD源性輕度認(rèn)

知功能障礙、AD癡呆等階段，有效鑒別AD癡呆與血管性癡呆、額顆葉

癡呆、多系統(tǒng)萎縮等其他神經(jīng)退行性疾病。

通過(guò)分析縱向隨訪數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，較高水平的血漿GFAP與老年人的認(rèn)知能力

下降密切相關(guān)，可以顯著增加AD臨床轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，血漿

GFAP比A0、tau等生物標(biāo)志物更為穩(wěn)定，且準(zhǔn)確性更高。

除此之外，由于Tau病理是AD關(guān)鍵病理學(xué)特征之一，因此Tau示蹤劑

可能作為AD診斷及疾病嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物。目前，郁金泰教授團(tuán)隊(duì)

牽頭的Tau示蹤劑18F-Florzolotau的全國(guó)III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

四、隊(duì)列研究與AD的治療

談及AD的治療，郁金泰教授介紹到，團(tuán)隊(duì)在通過(guò)多組學(xué)整合研究尋找新

的防治靶點(diǎn)的同時(shí)，也在積極尋找治療AD的新藥物。

表2:目前找到與AD相關(guān)新靶點(diǎn)

風(fēng)貶住圮點(diǎn)(0加ADg)

?TOM1L2^

?SNX32^因?EPHX得因

?/onzA因?因

?&TFDC*因

表3:目前獲批臨床使用和部分在研的A0單抗藥物

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阿杜卡單抗(Aducanumab)2021/6".集3!食我為外監(jiān)督管理局(FDA)獲批上市

侖卡親單抗(Lecanemab)2023/1/26,FDASatLtm

多奈單抗(Donanemab)2023/5,皿明臨床試就研究成功

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