血栓前狀態(tài)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)

血栓前狀態(tài)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)內(nèi)容背景12血栓前狀態(tài)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)3血栓前狀態(tài)診斷定義凝血：血液凝固簡(jiǎn)稱凝血；指血液從流動(dòng)的溶膠狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴涣鲃?dòng)的凝膠狀態(tài)的過(guò)程。血栓：血栓是流動(dòng)血液的血液成分在血管或心臟內(nèi)膜形成的病理性非勻質(zhì)性的凝塊或沉積物。分為靜脈血栓和動(dòng)脈血栓。凝血基礎(chǔ)理論血管收縮黏附聚集凝固反應(yīng)凝血系統(tǒng)纖維蛋白凝塊血管內(nèi)皮系統(tǒng)出血纖溶系統(tǒng)降解反應(yīng)血小板系統(tǒng)抗凝系統(tǒng)抗纖溶系統(tǒng)止血流行病學(xué)流行病學(xué)國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)提供的資料顯示：在美國(guó)，每年有10-30萬(wàn)人死于靜脈血栓，相關(guān)住院人數(shù)超過(guò)50萬(wàn)。在歐洲，每年有50萬(wàn)人死于靜脈血栓，超過(guò)艾滋病、乳腺和前列腺，高速公路交通事故死亡人數(shù)之和。尸解資料顯示，靜脈血栓占40~60%，但只有11%~15%被臨床診斷。診斷困難：

可發(fā)生于任何時(shí)間，任何年齡。

臨床癥狀隱匿，大多數(shù)學(xué)科的疾病都有可能引發(fā)出血與血栓性疾病病血栓動(dòng)脈及靜脈外科和內(nèi)科血管外科普通外科神經(jīng)外科泌尿外科心胸外科ICU兒科老年科腫瘤科血液科腎病科婦產(chǎn)科骨科創(chuàng)傷外科介入科呼吸科神經(jīng)科心臟科內(nèi)分泌產(chǎn)科凝血功能異常病理性高凝血栓：VTE血栓前狀態(tài)：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，F(xiàn)GR,子?jì)骨捌诘菵IC：羊水栓塞，胎盤早剝，死胎稽留，妊高癥等低凝狀態(tài)產(chǎn)后出血圍產(chǎn)期血栓妊娠血栓發(fā)病率1/1000風(fēng)險(xiǎn)增加2-4倍2/3血栓發(fā)生在產(chǎn)前43-60%肺栓塞發(fā)生在產(chǎn)后4-6周有VTE史的婦女，VTE復(fù)發(fā)率可高達(dá)12%VTE是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因！圍產(chǎn)期VTE高危因素既往VTE病史先天性-蛋白C和S缺乏D-Dimer高于參考值對(duì)活化蛋白C抵抗年齡＞35歲抗凝血酶缺乏肥胖血小板減少癥感染凝血酶原基因變異長(zhǎng)期臥床或制動(dòng)纖溶酶原基因變異剖宮產(chǎn)獲得性-抗磷脂綜合征產(chǎn)次＞4次腎病綜合征（抗凝血酶活性降低）圍產(chǎn)期盆腔手術(shù)血栓形成傾向不良孕產(chǎn)史（流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)）妊娠合并癥：妊高征、SLE等有關(guān)血栓形成傾向的其他高危因素有待進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)容背景12血栓前狀態(tài)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)3血栓前狀態(tài)診斷血栓前狀態(tài)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）定義：國(guó)內(nèi)：3次或3次以上、28周前胎兒丟失國(guó)外：美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（2013）：2次或2次以上20周前胎兒丟失英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（2011）：同一性伴侶連續(xù)3次或3次以上、妊娠24周前胎兒丟失近年來(lái)的熱點(diǎn)提示約66%的反復(fù)自然流產(chǎn)婦女至少有一種遺傳性或獲得性止血功功能異常。這種功能異常又被稱為血栓前狀態(tài)。2016年復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí)流產(chǎn)、FGR、死胎?早產(chǎn)?胎盤早剝等多種因素（遺傳、獲得）凝血、抗凝、纖溶功能失調(diào)或障礙絨毛、蛻膜、胎盤血管內(nèi)微血栓形成血栓性疾?。ㄉ铎o脈、肺、腦等）妊娠期血栓前狀態(tài)（病理性高凝狀態(tài)）妊娠并發(fā)癥增加（prethromboticstate，PTS）又稱易栓癥（Thrombophilia）

25.34%上海交大仁濟(jì)醫(yī)院資料先天性血栓前狀態(tài)由于抗凝，凝血和纖溶相關(guān)的基因突變抗凝蛋白缺陷：蛋白S,蛋白C，抗凝血酶-III缺陷癥凝血因子異常凝血因子VLeiden基因突變，凝血酶原基因G20210A突變，異常纖維蛋白原血癥等。代謝缺陷高同型半胱氨酸（MTFHR）基因突變等其他還有纖溶蛋白缺陷等。深靜脈血栓相關(guān)基因項(xiàng)目涉及測(cè)序深靜脈血栓相關(guān)基因凝血因子V（FactorVLeiden）F5凝血因子IIF2遺傳性AT缺陷癥SERPNC1蛋白C缺陷PROC蛋白S缺陷PROS1同型半胱氨酸（HCY）相關(guān)基因MTHFR其他基因突變也會(huì)增加深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)CYP4V2、AKT1、CYP4F2、KLKB1、JAK2遺傳性易栓癥，先天性血栓前狀態(tài)，遺傳性深靜脈血栓高危誘導(dǎo)，易復(fù)發(fā)獲得性血栓前狀態(tài)抗磷脂綜合征（antiphospholipidsyndrome，APS）獲得性高半胱氨酸血癥結(jié)締組織病其他各種導(dǎo)致血液高凝的疾病或狀態(tài)

(甲狀腺功能減低、糖尿病、惡性腫瘤、腎病綜合征、手術(shù)或創(chuàng)傷、長(zhǎng)期制動(dòng)、激素替代治療、感染等)

APS的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷APS必須具備下列至少1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)臨床標(biāo)準(zhǔn)1血管栓塞2病理妊娠①發(fā)生1次以上的在10周或以上不能解釋的形態(tài)學(xué)正常的死胎，正常形態(tài)學(xué)的依據(jù)必須被超聲或被直接檢查所證實(shí)；或②在妊娠34周之前因嚴(yán)重的子癇或先兆子癇或嚴(yán)重的胎盤功能不全所致1次以上的形態(tài)學(xué)正常的早產(chǎn)，或③在妊娠10周以前發(fā)生3次以上的不能解釋的自發(fā)性流產(chǎn)。必須排除母親解剖、激素異常及雙親染色體異常實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)1.血漿中出現(xiàn)LA，至少發(fā)現(xiàn)2次，每次間隔至少12周2.用標(biāo)準(zhǔn)ELISA在血清中檢測(cè)到中-高滴度的lgG/IgM類aCL抗體(IgG型aCL>40GPL；lgM型aCL>40MPL；或滴度>99的百分位數(shù))；至少2次。間隔至少12周。3用標(biāo)準(zhǔn)ELISA在血清中檢測(cè)到IgG/lgM型抗β2-GPI抗體(滴度>99的百分位數(shù))，至少2次。間隔至少12周內(nèi)容背景12血栓前狀態(tài)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)3血栓前狀態(tài)診斷血栓前狀態(tài)實(shí)驗(yàn)室診斷存在血栓前狀態(tài)的婦女并沒(méi)有明顯的臨床表現(xiàn)，其血液學(xué)檢查也沒(méi)有明確的的診斷標(biāo)準(zhǔn)。常用于檢測(cè)血栓前狀態(tài)的相對(duì)特異性指標(biāo)1.凝血纖溶相關(guān)檢查：PT,INR,TT,APTT,Fbg，D-二聚體，F(xiàn)DP敏感性（%）特異性（%）診斷效率（%）單用FDPs1006787單用D-D916180聯(lián)用FDPs+DD919495鑒別原發(fā)性纖溶和繼發(fā)性纖溶（DIC）：前者FDPs↑，DD↑/N；后者FDPs和D-D都↑。D-二聚體全孕期參考值

杭州市中醫(yī)院上海-婦嬰未孕0-0.55mg≤0.2mg孕＜13周0-0.7mg≤0.64mg孕14-20周0-1.7mg≤1.54mg孕21-27周0-2.8mg≤2.6mg孕28-34周0-3.25mg≤3.01mg孕＞35周0-3.5mg≤3.19mg相對(duì)特異性診斷指標(biāo)2.先天性血栓前狀態(tài)指標(biāo)蛋白C，蛋白S，抗凝血酶-III，XII因子，HCY深靜脈血栓相關(guān)基因（FVL,MTHFR,蛋白S、蛋白C、AT缺陷癥等等）（約占血漿抗凝物質(zhì)70-80%）（PC,PS）（約占20%-30%）當(dāng)AT低于70%，肝素效果減低；當(dāng)AT低于50%，肝素幾乎失去抗凝效果；當(dāng)AT小于30%，則需要及時(shí)補(bǔ)充血漿或抗凝血酶制劑。停用華法林1-2周后檢測(cè)PC，4-6周后檢測(cè)PS蛋白C，蛋白S，抗凝血酶-III香港學(xué)者報(bào)道靜脈血栓患者中53.2%有PS,PC和AT-III缺陷，并且在這3種缺陷中PS缺陷發(fā)生率最高。上海交大仁濟(jì)醫(yī)院的研究：1101例RSA患者病因構(gòu)成比中，PS活性降低為23.66%，PC活性降低為1.10%，AT-Ⅲ活性降低為2.16%。國(guó)外學(xué)者研究報(bào)道PS缺陷使復(fù)發(fā)性流產(chǎn)總的風(fēng)險(xiǎn)增加了15倍，使22周以后晚期流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加了7倍。相對(duì)特異性診斷指標(biāo)3.相關(guān)自身抗體ACA,β2糖蛋白1抗體，LA——覆蓋80%APS在RAS患者中，APA陽(yáng)性者約占8%~42%APS患者自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)較正常人增加10倍APS如不治療，再次妊娠的活產(chǎn)率約為10%不能憑一次檢測(cè)結(jié)果診斷或排除APS應(yīng)至少兩次檢測(cè)陽(yáng)性，間隔至少12周LA的檢測(cè)應(yīng)在抗凝治療前或停用肝素24小時(shí)后和停用口服抗凝藥至少1周后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)4.血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷標(biāo)記物

VWF:Ag，VWF活性5.其他：血液流變學(xué)，血小板功能。。。運(yùn)用較多的相關(guān)項(xiàng)目：血小板同種異體抗體

輔助診斷特發(fā)性血小板減少性紫癜ITP，血小板輸入無(wú)效的患者查因。

小結(jié)血栓前狀態(tài)診斷依賴于復(fù)雜的檢測(cè)實(shí)驗(yàn)，其篩查仍存在爭(zhēng)議。以下孕婦應(yīng)篩查血栓前狀態(tài)3次或3次以上10周前不明原因流產(chǎn)1次或1次以上不明原因的死胎早發(fā)型子癇前期不明原因FGR、或羊水過(guò)少不明原因34周前胎盤功能不全非創(chuàng)傷性動(dòng)脈或靜脈血栓形成（淺表血栓除外）卒中或一過(guò)性腦缺血發(fā)作一級(jí)親屬具有遺傳易栓癥且伴有早發(fā)性嚴(yán)重血栓栓塞史一級(jí)親屬患有ATⅢ關(guān)聯(lián)妊娠期急性脂肪肝無(wú)法解釋的自身免疫性血小板減少專家共識(shí)血栓前狀態(tài)檢測(cè)項(xiàng)目

當(dāng)人們不知道有風(fēng)險(xiǎn)的時(shí)候，風(fēng)險(xiǎn)其實(shí)是最大的。而當(dāng)我們知道害怕、知道有潛在風(fēng)險(xiǎn)的時(shí)候，往往就會(huì)采取一些辦法，幫助我們?nèi)コL(fēng)險(xiǎn)或者防控風(fēng)險(xiǎn)

——血栓，就是這樣。