中國急性缺血性腦卒中診治指南2014(完整word版本)

#/201.溶栓：溶栓治療是目前最重要的恢復血流措施，重組組織型纖溶酶原激活劑（rtPA）和尿激酶是我國目前使用的主要溶栓藥，現(xiàn)認為有效搶救半暗帶組織的時間窗為4.5h內(nèi)或6h內(nèi)。⑴靜脈溶栓：包括應用rtPA和尿激酶。1）rtPA：已有多個臨床試驗對急性腦梗死患者rtPA靜脈溶栓療效和安全性進行了評價。研究的治療時間窗包括發(fā)病后3h內(nèi)、34.5h及6h內(nèi)。NINDS試驗結果顯示，3h內(nèi)rtPA靜脈溶栓組3個月完全或接近完全神經(jīng)功能恢復者顯著高于安慰劑對照組，兩組病死率相似。癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率治療組高于對照組。ECASSm試驗結果顯示在發(fā)病后34.5h靜脈使用rtPA仍然有效。IST-3試驗（包括3035例患者）提示發(fā)病6h內(nèi)進行rtPA靜脈溶栓仍可獲益。隨后的系統(tǒng)評價分析了12項rtPA靜脈溶栓試驗，包括7012例患者，提示發(fā)病6h內(nèi)rtPA靜脈溶栓能增加患者的良好臨床結局，在發(fā)病3h內(nèi)，80歲以上與80歲以下患者效果相似。對于卒中癥狀輕微或迅速改善、近3個月內(nèi)接受過大手術以及近期發(fā)生過心肌梗死的患者，靜脈溶栓的風險與獲益比尚需權衡和進一步研究。對于正在服用直接凝血酶抑制劑或直接xa因子抑制劑的患者，rtPA靜脈或動脈溶栓可能不利，因此不予推薦，除非敏感的實驗室檢查，如APTY、INR、血小板計數(shù)以及蛇靜脈酶凝結時間（ECT）、凝血酶時間（丁?。┗蚯‘?shù)闹苯觴a因子活性測定正常，或超過2d未服用這些藥物（假定腎功能正常）。用多模式MRI或CT幫助選擇超5h但存在半暗帶可以溶栓的患者仍為研究熱點。rtPA除出血風險外，有出現(xiàn)血管源性水腫引起呼吸道部分梗阻的報道。2）尿激酶：我國九五攻關課題“急性缺血性腦卒中6h內(nèi)的尿激酶靜脈溶栓治療”試驗分為2階段。第1階段開放試驗初步證實國產(chǎn)尿激酶天普洛欣的安全性，確定了尿激酶使用劑量為100萬?150萬IU。第2階段為多中心隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，將465例發(fā)病6h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者隨機分為3組，靜脈給予尿激酶（150萬IU組155例，100萬IU組162例）組和安慰劑組（148例）。結果顯示6h內(nèi)采用尿激酶溶栓相對安全、有效。3）靜脈溶栓的適應證、禁忌證及監(jiān)護：3h內(nèi)靜脈溶栓的適應證、禁忌證、相對禁忌證見。.5h內(nèi)靜脈溶栓的適應證、禁忌證、相對禁忌證及補充內(nèi)容見6h內(nèi)尿激酶靜脈溶栓的適應證、禁忌證見靜脈溶栓的監(jiān)護及處理見注：rtPA：重組組織型纖溶酶原激活劑，表3同；INR：國際標準化比值；Am：活化部分凝血活酶時間；ECT：蛇靜脈酶凝結時間；TT：凝血酶時間推薦意見：（1）對缺血性腦卒中發(fā)病3h內(nèi)（1級推薦，A級證據(jù)）和34.5h（I級推薦，B級證據(jù)）的患者，應按照適應證和禁忌證（見表2,3）嚴格篩選患者，盡快靜脈給予rtPA溶栓治療。使用方法：rtPA0.9mg/kg（最大劑量為90mg）靜脈滴注，其中10%在最初1min內(nèi)靜脈推注，其余持續(xù)滴注1h,用藥期間及用藥24h內(nèi)應嚴密監(jiān)護患者（見表5）（I級推薦，A級證據(jù)）。（2）如沒有條件使用七「人，且發(fā)病在6h內(nèi)，可參照表4適應證和禁忌證嚴格選擇患者考慮靜脈給予尿激酶。使用方法：尿激酶100萬?150萬IU,溶于生理鹽水100?200mL持續(xù)靜脈滴注30min,用藥期間應如表5嚴密監(jiān)護患者（H級推薦，B級證據(jù)）。⑶不推薦在臨床試驗以外使用其他溶栓藥物（I級推薦，C級證據(jù)）。⑷溶栓患者的抗血小板或特殊情況下溶栓后還需抗凝治療者，應推遲到溶栓24h后開始（I級推薦，B級證據(jù)）。（2）血管內(nèi)介入治療：包括動脈溶栓、橋接、機械取栓、血管成形和支架術。1）動脈溶栓：動脈溶栓使溶栓藥物直接到達血栓局部，理論上血管再通率應高于靜脈溶栓，且出血風險降低。然而其益處可能被溶栓啟動時間的延遲所抵消。一項隨機雙盲對照試驗顯示，對發(fā)病后6h內(nèi)重癥大腦中動脈閉塞患者動脈使用重組尿激酶原，治療組90d時改良Rankin量表（mRS）評分和血管再通率均優(yōu)于對照組，癥狀性顱內(nèi)出血和總病死率在兩組間差異無統(tǒng)計學意義。20xx年發(fā)表的動脈溶栓系統(tǒng)評價共納入5個隨機對照試驗（395例患者），結果提示動脈溶栓可提高再通率和改善結局，但增加顱內(nèi)出血，病死率在2組間差異無統(tǒng)計學意義。目前有關椎基底動脈腦梗死溶栓治療的時間窗、安全性與有效性只有少量小樣本研究。尚無經(jīng)頸動脈注射溶栓藥物治療缺血性腦卒中有效性及安全性的可靠研究證據(jù)。2）橋接、機械取栓、血管成形和支架術研究進展可參見急性期腦梗死介入指南推薦意見：（1）靜脈溶栓是血管再通的首選方法（I級推薦，A級證據(jù)）。靜脈溶栓或血管內(nèi)治療都應盡可能減少時間延誤（I級推薦；B級證據(jù)）。（2）發(fā)病6h內(nèi)由大腦中動脈閉塞導致的嚴重卒中且不適合靜脈溶栓的患者，經(jīng)過嚴格選擇后可在有條件的醫(yī)院進行動脈溶栓（I級推薦，B級證據(jù)）。⑶由后循環(huán)大動脈閉塞導致的嚴重卒中且不適合靜脈溶栓的患者，經(jīng)過嚴格選擇后可在有條件的單位進行動脈溶栓，雖目前有在發(fā)病24h內(nèi)使用的經(jīng)驗，但也應盡早進行避免時間延誤（m級推薦，C級證據(jù)）。⑷機械取栓在嚴格選擇患者的情況下單用或與藥物溶栓合用可能對血管再通有效（H級推薦，B級證據(jù)），但臨床效果還需更多隨機對照試驗驗證。對靜脈溶栓禁忌的部分患者使用機械取栓可能是合理的（11級推薦，C級證據(jù)）。⑸對于靜脈溶栓無效的大動脈閉塞患者，進行補救性動脈溶栓或機械取栓（發(fā)病8h內(nèi)）可能是合理的（H級推薦，B級證據(jù)）。⑹緊急動脈支架和血管成型術的獲益尚未證實，應限于臨床試驗的環(huán)境下使用.抗血小板：大型試驗（CAST和區(qū)丁）研究了卒中后48h內(nèi)口服阿司匹林的療效，結果阿司匹林能顯著降低隨訪期末死亡或殘疾率，減少復發(fā)，僅輕度增加癥狀性顱內(nèi)出血的風險。早期雙重抗血小板治療研究進展見中國二級預防指南。推薦意見：（1）不符合溶栓適應證且無禁忌證的缺血性腦卒中患者應在發(fā)病后盡早給予口服阿司匹林150?300mg/d（I級推薦，A級證據(jù)）。急性期后可改為預防劑量（50?325mg/d）,詳見《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指14。⑵溶栓治療者，阿司匹林等抗血小板藥物應在溶栓24h后開始使用（I級推薦，B級證據(jù)）。⑶對不能耐受阿司匹林者，可考慮選用氯吡格雷等抗血小板治療（m級推薦，c級證據(jù)）.抗凝：急性期抗凝治療雖已應用50多年，但一直存在爭議。Cochrane系統(tǒng)評價納入24個隨機對照試驗共23748例患者，所用藥物包括普通肝素、低分子肝素、類肝素、口服抗凝劑和凝血酶抑制劑等。其薈萃分析結果顯示：抗凝藥治療不能降低隨訪期末病死率；隨訪期末的死亡或殘疾率亦無顯著下降；抗凝治療能降低缺血性腦卒中的復發(fā)率、降低肺栓塞和深靜脈血栓形成發(fā)生率，但被癥狀性顱內(nèi)出血增加所抵消。心臟或動脈內(nèi)血栓、動脈夾層和椎基底動脈梗死等特殊亞組尚無證據(jù)顯示抗凝的凈療效。3h內(nèi)進行肝素抗凝的臨床試驗顯示治療組90d時結局優(yōu)于對照組，但癥狀性出血顯著增加，認為超早期抗凝不應替代溶栓療法。凝血酶抑制劑，如阿加曲班（argatroban）,與肝素相比具有直接抑制血塊中的凝血酶、起效較快、作用時間短、出血傾向小、無免疫原性等潛在優(yōu)點。一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示癥狀性顱內(nèi)出血無顯著增高，提示安全。推薦意見：（1）對大多數(shù)急性缺血性腦卒中患者，不推薦無選擇地早期進行抗凝治療（I級推薦，A級證據(jù)）。⑵關于少數(shù)特殊患者的抗凝治療，可在謹慎評估風險/效益比后慎重選擇（IV級推薦，D級證據(jù)）。⑶特殊情況下溶栓后還需抗凝治療的患者，應在24h后使用抗凝劑（I級推薦，B級證據(jù)）。⑷對缺血性卒中同側頸內(nèi)動脈有嚴重狹窄者，使用急性抗凝的療效尚待進一步研究證實（m級推薦，B級證據(jù)）。（5）凝血酶抑制劑治療急性缺血性卒中的有效性尚待更多研究進一步證實。目前這些藥物只在臨床研究環(huán)境中或根據(jù)具體情況個體化使用（m級推薦，B級證據(jù)）。.降纖：很多研究顯示腦梗死急性期血漿纖維蛋白原和血液黏滯度增高，蛇毒酶制劑可顯著降低血漿纖維蛋白原，并有輕度溶栓和抑制血栓形成作用。（1）降纖酶（defibrase）：20xx年國內(nèi)發(fā)表的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗舊引（n=2244例）顯示，國產(chǎn)降纖酶可改善神經(jīng)功能，降低卒中復發(fā)率，發(fā)病6h內(nèi)效果更佳，但纖維蛋白原降至130mg/dl以下時增加了出血傾向。20xx年發(fā)表的中國多中心降纖酶治療急性腦梗死隨機雙盲對照試驗納入1053例發(fā)病12h內(nèi)的患者。結果顯示治療組3個月結局優(yōu)于對照組，3個月病死率較對照組輕度增高；治療組顱外出血顯著高于對照組，顱內(nèi)出血無顯著增加。（2）巴曲酶：國內(nèi)已應用多年，積累了一定臨床經(jīng)驗。一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照研究。提示巴曲酶治療急性腦梗死有效，不良反應輕，但應注意出血傾向。另一隨機、雙盲、安慰劑對照研究比較了6h內(nèi)使用巴曲酶或尿激酶的療效，顯示兩組殘疾率差異無統(tǒng)計學意義。⑶安克洛酶（ancrod）：安克洛酶是國外研究最多的降纖制劑，目前已有6個隨機對照試驗納入2404例患者，但結果尚不一致。⑷其他降纖制劑：如蚓激酶、蘄蛇酶等臨床也有應用，有待研究。推薦意見：對不適合溶栓并經(jīng)過嚴格篩選的腦梗死患者，特別是高纖維蛋白血癥者可選用降纖治療（H級推薦，B級證據(jù)）。.擴容：對一般缺血性腦卒中患者，目前尚無充分隨機對照試驗支持擴容升壓可改善預后。Cochrane系統(tǒng)評價（納入18個隨機對照試驗）顯示，卒中后早期血液稀釋療法有降低肺栓塞和下肢深靜脈血栓形成的趨勢，但對近期或遠期死亡率及功能結局均無顯著影響。推薦意見：（1）對一般缺血性腦卒中患者，不推薦擴容（H級推薦，B級證據(jù)）。（2）對于低血壓或腦血流低灌注所致的急性腦梗死如分水嶺梗死可考慮擴容治療，但應注意可能加重腦水腫、心功能衰竭等并發(fā)癥，此類患者不推薦使用擴血管治療（m級推薦，C級證據(jù)）。.擴張血管：目前缺乏血管擴張劑能改善缺血性腦卒中臨床預后的大樣本高質(zhì)量隨機對照試驗證據(jù)，需要開展更多臨床試驗。推薦意見：對一般缺血性腦卒中患者，不推薦擴血管治療（H級推薦，B級證據(jù)）。.其他改善腦血循環(huán)藥物：⑴丁基苯酞：丁基苯酞是近年國內(nèi)開發(fā)的I類新藥，主要作用機制為改善腦缺血區(qū)的微循環(huán)，促進缺血區(qū)血管新生，增加缺血區(qū)腦血流。幾項評價急性腦梗死患者口服丁基苯酞的多中心隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示：丁基苯酞治療組神經(jīng)功能缺損和生活能力評分均較對照組顯著改善，安全性好。一項雙盲雙模擬隨機對照試驗對丁基苯酞注射液和其膠囊序貫治療組與奧扎格雷和阿司匹林先后治療組進行比較，結果提示丁基苯酞組功能結局優(yōu)于對照組，無嚴重不良反應。（2）人尿激肽原酶：人尿激肽原酶是近年國內(nèi)開發(fā)的另一個I類新藥，具有改善腦動脈循環(huán)的作用。一項評價急性腦梗死患者靜脈使用人尿激肽原酶的多中心隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示：人尿激肽原酶治療組的功能結局較安慰劑組明顯改善并安全。推薦意見：在臨床工作中，依據(jù)隨機對照試驗結果，個體化應用丁基苯酞、人尿激肽原酶（H級推薦，B級證據(jù)）。（二）神經(jīng)保護理論上，針對急性缺血或再灌注后細胞損傷的藥物（神經(jīng)保護劑）可保護腦細胞，提高對缺血缺氧的耐受性。近20多年來國際上進行了多種神經(jīng)保護劑研究，基礎研究和動物實驗結果十分令人鼓舞，但臨床試驗尚未取得滿意結果，仍任重而道遠。國內(nèi)常用藥物的臨床研究情況如下：依達拉奉是一種抗氧化劑和自由基清除劑，國內(nèi)外多個隨機雙盲安慰劑對照試驗提示依達拉奉能改善急性腦梗死的功能結局并安全。胞二磷膽堿是一種細胞膜穩(wěn)定劑，幾項隨機雙盲安慰劑對照試驗對其在腦卒中急性期的療效進行了評價，單個試驗未顯示差異有統(tǒng)計學意義。一項薈萃分析（4個試驗共1372例患者）提示：卒中后24h內(nèi)口服胞二磷膽堿的患者3個月全面功能恢復的可能性顯著高于安慰劑組，安全性與安慰劑組相似。另一項評價M21胞二磷膽堿對中重度急性缺血性卒中療效的隨機、安慰劑對照試驗未顯示2組間差異。Cerebrolysin（舊稱腦活素）是一種有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護作用的藥物，一項隨機雙盲安慰劑對照試驗提示其安全并改善預后。近期一個隨機對照試驗提示，cerebrolysin組與安慰劑對照組主要結局未顯示差異有統(tǒng)計學意義，但在重癥卒中患者cerebrolysin治療組顯示獲益趨勢，需要更多臨床試驗進一步證實。吡拉西坦的臨床試驗結果不一致，目前尚無定論。近期研究認為，他汀類藥物除具有降低低密度脂蛋白膽固醇的作用外，還具有神經(jīng)保護等作用。一項小樣本試驗拍釗比較腦梗死后停用他汀3d或繼續(xù)使用他汀治療的效果，提示急性期短期停用他汀與3個月時死亡或殘疾增加相關。推薦意見：（1）神經(jīng)保護劑的療效與安全性尚需開展更多高質(zhì)量臨床試驗進一步證實（I級推薦，B級證據(jù)）。⑵缺血性腦卒中起病前已服用他汀的患者，可繼續(xù)使用他汀治療（H級推薦，B級證據(jù)）。⑶上述一些有隨機對照試驗的藥物在臨床實踐中應根據(jù)具體情況個體化使用（H級推薦，B級證據(jù)）。（三）其他療法高壓氧和亞低溫的療效和安全性還需開展高質(zhì)量的隨機對照試驗證實。（四）中醫(yī)中藥1.中成藥：中成藥在我國廣泛用于治療缺血性腦卒中已有多年。一項系統(tǒng)評價共納入191個臨床試驗，涉及到21種中成藥共189個臨床試驗（19180例患者）的薈萃分析顯示其能改善神經(jīng)功能缺損，但研究質(zhì)量有限，值得進一步開展高質(zhì)量研究予以證實。一項研究中成藥（MLC601/NeuroAiD）的國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（CHIMES）1681共納入1100例急性缺血性腦卒中患者，結果顯示遠期結局指標mRS評分2組差異無統(tǒng)計學意義（OR1.09，95%C10.86.32）。亞組分析提示在卒中48h后接受治療的患者有獲益趨勢，有待進一步研究。.針刺：目前已發(fā)表較多關于針刺治療腦卒中療效的臨床試驗，但研究質(zhì)量參差不齊，結果不一致。Cochrane系統(tǒng)評價M引共納入14個隨機對照試驗（共1208例患者），薈萃分析顯示，與對照組相比，針刺組遠期死亡或殘疾人數(shù)降低，差異達統(tǒng)計學意義的臨界值（P0.05）,神經(jīng)功能缺損評分顯著改善。但對針刺與假針刺進行比較的試驗未能重復以上結果。推薦意見：中成藥和針刺治療急性腦梗死的療效尚需更多高質(zhì)量隨機對照試驗進一步證實。建議根據(jù)具體情況結合患者意愿決定是否選用針刺（n級推薦，B級證據(jù)）或中成藥治療（m級推薦，c級證據(jù)）四、急性期并發(fā)癥的處理（一）腦水腫與顱內(nèi)壓增高嚴重腦水腫和顱內(nèi)壓增高是急性重癥腦梗死的常見并發(fā)癥，是死亡的主要原因推薦意見：（1）臥床，床頭可抬高至205。。避免和處理引起顱內(nèi)壓增高的因素，如頭頸部過度扭曲、激動、用力、發(fā)熱、癲癇、呼吸道不通暢、咳嗽、便秘等（I級推薦，D級證據(jù)）。⑵可使用甘露醇靜脈滴注（i級推薦，c級證據(jù)）；必要時也可用甘油果糖或速尿等（n級推薦，B級證據(jù)）。⑶對于發(fā)病48h內(nèi)、60歲以下的惡性大腦中動脈梗死伴嚴重顱內(nèi)壓增高患者，可請腦外科會診考慮是否行減壓術I級推薦，B級證據(jù)）。60歲以上患者手術減壓可降低死亡和嚴重殘疾，但獨立生活能力并未顯著改善。因此應更加慎重，可根據(jù)患者年齡及患者/家屬對這種可能結局的價值觀來選擇是否手術（m級推薦，c級證據(jù)）。⑷對壓迫腦干的大面積小腦梗死患者可請腦外科會診協(xié)助處理（I級推薦，B級證據(jù)）。（二）梗死后出血（出血轉化）腦梗死出血轉化發(fā)生率約為8.5%?30%,其中有癥狀的約為1.5%?5%。心源性腦栓塞、大面積腦梗死、影像學顯示占位效應、早期低密度征、年齡大于70歲、應用抗栓藥物（尤其是抗凝藥物）或溶栓藥物等會增加出血轉化的風險。研究顯示無癥狀性出血轉化的預后與無出血轉化相比并無差異，目前尚缺乏對其處理的研究證據(jù)；也缺乏癥狀性出血轉化后怎樣處理和何時重新使用抗栓藥物（抗凝和抗血小板）的高質(zhì)量研究證據(jù)。目前對無癥狀性出血轉化者尚無特殊治療建議。推薦意見：（1）癥狀性出血轉化：停用抗栓（抗血小板、抗凝）治療等致出血藥物（I級推薦，C級證據(jù)）；與抗凝和溶栓相關的出血處理可參見腦出血指南；（2）何時開始抗凝和抗血小板治療：對需要抗栓治療的患者，可于癥狀性出血轉化病情穩(wěn)定后10d?數(shù)周后開始抗栓治療，應權衡利弊；對于再發(fā)血栓風險相對較低或全身情況較差者，可用抗血小板藥物代替華法林。（三）癲癇缺血性腦卒中后癲癇的早期發(fā)生率為2%一33%,晚期發(fā)生率為3%?67%。目前缺乏卒中后是否需預防性使用抗癲癇藥或治療卒中后癲癇的證據(jù)。推薦意見：（1）不推薦預防性應用抗癲癇藥物（IV級推薦，D級證據(jù)）。⑵孤立發(fā)作一次或急性期癇性發(fā)作控制后，不建議長期使用抗癲癇藥物（V級推薦，D級證據(jù)）。⑶卒中后2—3個月再發(fā)的癲癇，建議按癲癇常規(guī)治療進行長期藥物治療（I級推薦，D級證據(jù)）。⑷卒中后癲癇持續(xù)狀態(tài)，建議按癲癇持續(xù)狀態(tài)治療原則處理（I級推薦，D級證據(jù)）。（四）吞咽困難約50%的卒中患者人院時存在吞咽困難，3個月時降為15%左右。為防治卒中后肺炎與營養(yǎng)不良，應重視吞咽困難的評估與處理。推薦意見：（1）建議于患者進食前采用飲水試驗進行吞咽功能評估（H級推薦，B級證據(jù)）。（2）吞咽困難短期內(nèi)不能恢復者可早期安鼻胃管進食（1I級推薦，B級證據(jù)），吞咽困難長期不能恢復者可行胃造口進食（m級推薦，C級證據(jù)）。（五）肺炎5.6%的卒中患者合并肺炎，誤吸是主要原因。意識障礙、吞咽困難是導致誤吸的主要危險因素，其他包括嘔吐、不活動等。肺炎是卒中患者死亡的主要原因之一，15%?25%卒中患者死于細菌性肺炎。推薦意見：（1）早期評估和處理吞咽困難和誤吸問題，對意識障礙患者應特別注意預防肺炎（I級推薦，c級證據(jù)）。⑵疑有肺炎的發(fā)熱患者應給予抗生素治療，但不推薦預防性使用抗生素（H級推薦，B級證據(jù)）。（六）排尿障礙與尿路感染排尿障礙在卒中早期很常見，主要包括尿失禁與尿潴留。住院期間40%?60%中重度卒中患者發(fā)生尿失禁，29%發(fā)生尿潴留。尿路感染主要繼發(fā)于因尿失禁或尿潴留留置導尿管的患者，約5%出現(xiàn)敗血癥，與卒中預后不良有關。推薦意見：（1）建議對排尿障礙進行早期評估和康復治療，記錄排尿日記（^級推薦，B級證據(jù)）。（2）尿失禁者應盡量避免留置尿管，可定時使用便盆或便壺，白天每2h1次，晚上每4h1次（I級推薦，c級證據(jù)）。⑶尿潴留者應測定膀胱殘余尿，排尿時可在恥骨上施壓加強排尿。必要時可間歇性導尿或留置導尿（IV級推薦，D級證據(jù)）。⑷有尿路感染者應給予抗生素治療，但不推薦預防性使用抗生素（I級推薦，D級證據(jù)）