病例對照研究-課件

第五章

病例對照研究Case

Control

Study中南大學湘雅公共衛(wèi)生學院譚紅專 教授2023/10/26case

control

study1第一節(jié)基本原理

第二節(jié)研究類型第三節(jié)實施步驟第四節(jié)資料的整理與分析第五節(jié)常見偏倚及其控制第六節(jié)研究實例第七節(jié)優(yōu)缺點與注意事項可編輯第一節(jié) 基本原理基本原理研究示意圖發(fā)展史可編輯以確診患某種特定疾病的病人作為病例以不患該病但具有可比性的個體作為對照通過詢問、實驗室檢查或復查病史，搜集既往危險因素暴露史測量并比較兩組各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計學檢驗該因素與疾病之間是否存在統(tǒng)計學關聯(lián)可編輯一、基本原理病例對照研究特點回顧性由果 因研究觀察法不能驗證病因可編輯時間病例組對照組研究開始暴露非暴露暴露非暴露調(diào)查方向圖5-1 病例對照研究示意圖（Greenberg

2002）注：陰影區(qū)域代表暴露于所研究的危險因素的研究對象二、研究示意圖可編輯1843年Guy(英國)向統(tǒng)計學會報告-最早病例對照研究分析職業(yè)暴露與肺結核發(fā)生的關系1844年Louis的著作最早出現(xiàn)病例對照研究的概念1926年Lane

Claypon報告（接近現(xiàn)代概念）生殖因素與乳腺癌關系的研究三、研究簡史可編輯1947年Schreck和Lenowitz包皮環(huán)切和性衛(wèi)生與陰莖癌的關系1947年Hartwell輸血與肝炎關系的研究

1950年Doll和Hill吸煙與肺癌的研究可編輯20世紀60年代以來孕婦服用反應停（thalidomide）與嬰兒短肢畸形母親吸煙與先天性畸形早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合征小劑量電離輻射與白血病母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌等之間的關系（1971年,只用了8個病例32個對照）可編輯第二節(jié) 研究類型病例與對照不匹配病例與對照匹配衍生類型可編輯一、病例與對照不匹配從設計所規(guī)定病例和對照人群中，分別抽取一定量的研究對象對照組人數(shù)≥病例組人數(shù)選擇對照沒有特殊規(guī)定可編輯匹配/配比(matching)要求對照在某些因素或特征上與病例保持一致目的對兩組進行比較時排除匹配因素的干擾分類頻數(shù)匹配個體匹配可編輯二、病例與對照匹配頻數(shù)匹配（又稱成組匹配）匹配因素所占的比例在對照組與病例組一致個體匹配以病例和對照個體為單位進行匹配可編輯14匹配法注意事項慎重選擇匹配因素可疑病因不作為匹配因素比例一般為1:1，最多不超過1:4避免“匹配過度（

overmatching

）”匹注配意的匹目配的的范圍提高研究效率控制混雜因素2023/10/26

可編輯三、衍生的研究類型巢式病例對照研究單純病例研究病例-隊列研究病例交叉研究病例時間對照設計可編輯1、巢式病例對照研究（nested

case

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study）基本原理按隊列研究方式進行：選擇一隊列，收集基線資料，采集所研究的生物學標志的組織或體液標本儲存?zhèn)溆秒S訪：隨訪到出現(xiàn)能滿足病例對照研究樣本量的病例數(shù)為止可編輯匹配：按病例進入隊列的時間、疾病出現(xiàn)時間與性別、年齡等匹配條件，從同一隊列選擇1個或數(shù)個非病例作對照，抽取病例與對照的基線資料并檢測收集的標本資料處理：按匹配病例對照研究方法處理資料可編輯1992年Ross用巢式病例對照研究:①上海地區(qū)肝癌與尿中黃曲霉素生物學標志關系②18244名中年男性隊列中發(fā)現(xiàn)22例肝癌③每例配5或10個對照檢測研究開始時的尿樣：發(fā)現(xiàn)黃曲霉素B1及其代謝產(chǎn)物和DNA加成物的OR值經(jīng)調(diào)整混雜因素后，為3.8(1.2～12.2)。黃曲霉素作為肝癌致病因素最直接的證據(jù)可編輯實例2、病例-隊列研究（case-cohort

study）基本原理研究開始時，在隊列中隨機選取一組樣本作為對照組

觀察結束時，隊列中出現(xiàn)被研究疾病所有病例作病例組與隨機對照組進行比較這種研究模式，可同時研究幾種疾病，不同疾病有不同病例組，但對照組都是同一組隨機樣本可編輯病例-隊列與巢式病例對照研究的區(qū)別對照是隨機選取，不與病例進行匹配隨機對照組中成員如發(fā)生被研究疾病，既為對照，又同時為病例1個隨機對照組可以同時和幾個病例組比較分析可編輯病例-隊列與巢式病例對照研究的優(yōu)點因果關系清楚資料可靠論證強度高

省時省力省錢適合于分子流行病學研究可編輯3、病例病例研究（casecasestudy）可編輯背景1994年由Piegorseh、Begs等提出遺傳與環(huán)境的關系交互作用（主要用途）應用前提條件在正常人群中基因型與環(huán)境暴露各自獨立發(fā)生，所研究疾病為罕見病(此時可用OR來估計RR值)基本原理可編輯研究示意圖單純病例研究病人基因型+-環(huán)境暴露+-+-242023/10/26可編輯OR=ad/bc當ORge>1時,有正相乘模型交互作用當ORge=1時,無相乘模型交互作用

當ORge<1時,有負相乘模型交互作用E+E-G-G+bdac環(huán)境暴露與基因型252023/10/26可編輯4、病例交叉研究可編輯(case-crossover

design)解決問題1991年美國Maclure提出病例交叉設計日常生活中一些突發(fā)事件之后,常會伴隨某些結果的發(fā)生。究竟是這些突發(fā)事件導致了結果的發(fā)生,還是僅僅由于機會所致?暴露與某急性事件有關比較相同研究對象暴露情況：在急性事件發(fā)生前一段時間與未發(fā)生事件的某段時間如果暴露與少見的事件(或疾病)有關,那么剛好在事件發(fā)生前一段時間內(nèi)的暴露頻率應該高于更早時間內(nèi)的暴露頻率?？删庉嫽驹硌芯繉ο蟛±蛯φ?兩部分的信息均來自于同一個體"病例部分“ 危險期,疾病或事件發(fā)生前的一段時間“對照部分” 對照期,危險期外特定的一段時間研究是對個體危險期和對照期內(nèi)的暴露信息進行比較可編輯例如可編輯據(jù)報道某種藥物可以引發(fā)猝死，如果該報道正確，則應該可以觀察到服用此藥物后一段時間內(nèi)猝死增多，或者說在猝死前幾天或幾周內(nèi)應有服藥增多的報道。5、病例時間對照設計可編輯Case-time-controldesign是在病例交叉研究的基礎上發(fā)展而來。病例交叉研究能解決兩組本身的可比性問題。本設計另設一組對照（沒有發(fā)生某事件），同樣調(diào)查兩個時段的暴露情況，目的是要消除時間的可能影響第三節(jié) 實施步驟提出假設明確適宜的研究類型病例與對照的選擇

樣本含量的估計研究因素的選定與測量資料的來源與收集方法可編輯一、提出假設可編輯根據(jù)以往疾病分布的記錄或現(xiàn)況調(diào)查得到的結果，結合文獻資料，提出病因假設。二、明確適宜的研究類型匹配或成組，如用匹配法，需確定病例與對照的比例及匹配條件廣泛探索還是重點檢驗經(jīng)典設計還是衍生類型可編輯三、病例與對照的來源與選擇選擇方法對照的選擇是整個研究的關鍵之一。研究得出的結論是否可靠，首先要看對照的選擇是否合理。病例與對照選擇的基本原則：代表性和可比性隨機抽樣可編輯匹配（一）病例的選擇1、選擇病例的要求診斷可靠 使用金標準，對病例其他特征的規(guī)定選擇確診的新病例可編輯回憶偏倚小代表性好容易合作被調(diào)查因素改變少2、來源醫(yī)院住院或門診的病例

(hospital-based)總體人群中全部病例或總體隨機樣本人群中全部（population-based)代表性好工作開展比較困難耗費人力物力可編輯病例比較合作資料易得到且比較可靠與對照的可比性好代表性差（二）對照的選擇可編輯1、原則候選對象必須來自于產(chǎn)生病例的總體

意味著對照一旦發(fā)生所研究的疾病，就能成為病例組的研究對象。2、對照選擇的方法成組法（group

comparison）匹配法（matching）頻數(shù)匹配個體匹配可編輯3、來源研究的總體人群或抽樣人群醫(yī)院中患有其它疾病的病人親屬、鄰居、同事、同學等可編輯三、樣本含量的估計1、影響因素（有關參數(shù)）人群中（對照組）被研究因素的暴露率（exposure

rate）RR的近似值OR值（查閱文獻或預調(diào)查獲得）α值把握度可編輯2、計算方

法查表法（表5-3）公式法：求病例對照研究樣本含量的公式

(病例組與對照組人數(shù)相等）病例組暴露率對照組暴露率2023/10/26case

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study41例：為研究某市肺癌與吸煙的關系，欲進行一次病例對照研究。某市普通人群中吸煙率P0=20%OR=2.0

α=0.05把握度＝0.90問需要多少病例與對照?case

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studyα、β值查表，Zα為1.96，Zβ為1.282代入公式得：病例組與對照組，各需232人。2023/10/26case

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study43病例組與對照組例數(shù)不等時的公式：病例數(shù):對照數(shù)=1:c對照組例數(shù)為c*ncase

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study2023/10/26451:1匹配設計總對子數(shù)p0和p1分別代表目標人群中對照組與病例組的估計暴露率m為暴露狀況不一致的對子數(shù)case

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study四、研究因素的選定與測量可編輯變量的選定：根據(jù)研究的目的或具體的目標，確定調(diào)查變量的數(shù)目和每一個變量

的具體項目。變量的定義：每項變量都要有明確的定義。變量的測量：研究中應盡可能地采用定量或半定量的量度。五、資料來源與收集方法1、資料來源醫(yī)院病案記錄疾病登記報告等摘錄致病因素數(shù)據(jù)需檢測病人的標本或環(huán)境獲得詢問調(diào)查獲得可編輯2、調(diào)查及其質量控制詢問調(diào)查是個十分復雜而又細致的工作調(diào)查是信息傳達、接受和反映的過程，是屬于行為科學的范疇。被調(diào)查者要通過感受、回憶、思維、聯(lián)想和反映等過程來回答問題從擬訂調(diào)查表開始到調(diào)查完成，不論哪一步不恰當，都會產(chǎn)生偏倚可編輯第四節(jié) 資料的整理與分析整理與描述成組比較法資料的分析(分層與不分層）分級暴露資料的分析1:1配對資料的分析功效可編輯一、整理與描述可編輯1、資料整理：包括檢查、修正、補齊、驗收2、錄入：編碼、錄入3、描述：包括樣本數(shù)、應答率、構成及主要人口學特征描述4、均衡性檢驗檢驗兩組除研究因素外的其它主要特征有否可比性兩組間非研究因素均衡可比，才能認為兩組暴露率差異與發(fā)病有關均衡性檢驗，應把兩組的這些特征逐一加以比較，必要時作顯著性檢驗可編輯二、成組設計資料的分析（不分層）532023/10/26可編輯1、χ2檢驗是檢驗研究因素與疾病之間有否統(tǒng)計學聯(lián)系？可用傳統(tǒng)的四格表公式也可用Ｍantel-Haenszel

(M-H)方法結果表明吸煙與食管癌有聯(lián)系，但聯(lián)系強度如何，要計算OR542023/10/26可編輯2、效應估計：OR及其可信限的計算與意義病例組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值除以對照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值，叫比值比（Odds

ratio,OR)，可信區(qū)間的計算有基于方差的方法和基于檢驗（卡方）的方法。552023/10/26可編輯與RR一樣，比值比反映暴露者患某種疾病的危險性較無暴露者高的程度。前提條件所研究疾病的發(fā)病率（死亡率）很低病例對照研究中所選擇的研究對象代表性好，則OR值就很接近甚至等于RR值可編輯可編輯57結果表明吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者的2.87倍，95%的可信范圍是在2.18～3.78之間2023/10/26三、1:1配對資料的分析可編輯匹配資料是由病例與對照結合成對子，分析結果時不應把對子拆開分析先將資料列成表5-14的格式注意表內(nèi)的數(shù)字a、b、c、d是病例與對照配成對的對子數(shù)可編輯93對男性食管癌與對照的吸煙史可編輯60χ2=11.28,

OR=4.33表明男性吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者的

4.3倍OR95%可信限2023/10/26四、成組分層資料的分析可編輯1、按飲酒與否分層 計算OR值飲酒者中吸煙的OR(2.98)，不飲酒者中吸煙的OR(1.67)，均不同于不分層OR(2.87)飲酒可能是混雜因素？按飲酒分層分析吸煙與食管癌的關系可編輯2、齊性檢驗可編輯如果層間OR值無明顯差別，則提示飲酒可能是混雜因素，資料分析可進一步計算合并χ２與OR值如果層間OR值有顯著差異，則提示飲酒可能不是混雜因子，而可能是效應修飾因子（交互作用），此時，資料分析轉入效應修飾的描述本例齊性檢驗無顯著差異，計算合并OR與χ2計算合并OR與χ2值公式（M-H法）：合并可編輯可編輯65=37.74=2.422M-H表5-9分層計算結果整理表2023/10/26結果判斷可編輯經(jīng)飲酒分層調(diào)整后，吸煙的OR（2.42)較未調(diào)整的OR(2.87)為低吸煙與食飲酒之間有顯著的關聯(lián)

按飲酒與食管癌的關系列表計算

χ2=31.9,RR=2.29，可見飲酒與食管癌有聯(lián)系飲酒不是吸煙與食管癌關系的中間變量因此，飲酒是一個值得調(diào)整的混雜因素。五、暴露分級資料的分析可編輯將資料歸納成列聯(lián)表對列聯(lián)表數(shù)據(jù)作卡方檢驗計算出各暴露水平的比值比計算趨勢性卡方組別每日吸煙數(shù)0-1-5-15-男性病例2

(

c

)33(a1)250

(a2)364

(a3)X2=43.15df=3P<0.001對照27

(

d

)55(b1)293

(b2)274

(b3)合計2988543638OR1.008.1011.5217.93女性病例1971915X2=11.28df=3P<0.001對照3212106合計51192921OR1.000.983.204.21可編輯實例：吸煙與肺癌關系按性別與吸煙量歸納表六、歸因分值與功效1、歸因分值（attributablefraction，AF），也叫病因分值（etiologic

fraction，EF）1）暴露人群的歸因分值記為AFe，AFe指暴露人群內(nèi)某種疾病的發(fā)病中，由該暴露引起的發(fā)病占全部發(fā)病的比例。可編輯式中Ip為總人群發(fā)病率，I0為非暴露組發(fā)病率，Pe為人群的暴露率（或以對照組的暴露代替）。AFp反映暴露對人群發(fā)病的影響，表示總人群中某種疾病的發(fā)病，由該暴露引起的發(fā)病占全部發(fā)病的比例?？删庉?、功效研究功效（power）也叫做把握度，可以解釋為拒絕無效假設的能力，即當無效假設不成立時，該假設被拒絕的概率。結果：

＝-0.30時，β=0.62，功效＝P＝1-β＝38%可編輯一、選擇偏倚（selection

bias）產(chǎn)生原因 選擇的研究對象不能代表總體人群發(fā)生階段：主要在設計階段控制方法：盡量合理地選擇病例與對照盡可能地從多家(類)醫(yī)院選擇病例與對照可編輯第五節(jié) 常見偏倚及其控制常見的選擇偏倚類型入院率偏倚（

Berkson’s

bias

) ：由于醫(yī)院和病人的相選擇，導致對象缺乏代表性?，F(xiàn)患病例與新發(fā)病例偏倚（

Neyman病與存活的因素。bias)

：難以區(qū)分發(fā)檢出癥候偏倚：病人常因與疾病無關的癥狀而就醫(yī)，從而提高了早期病例的檢出率。如使用雌激素導致陰道出血就診發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌，從而發(fā)現(xiàn)兩者的關系。時間效應偏倚：即早期（或啟動期）的病例可能進入對照?？删庉嫸?、信息偏倚（information

bias）回憶偏倚和調(diào)查偏倚，以回憶偏倚為主。病例對照研究的主要弱點，很難完全避免?；貞浧校翰±龑φ昭芯渴腔仡櫺哉{(diào)查，難避免回憶偏倚傾向性：被調(diào)查者與調(diào)查員均可能有傾向性，盲法可以克服可編輯三、混雜偏倚（confoundingbias）混雜：在研究某疾病與某因子的關系時，由于一個或多個既與疾病有制約關系，又與暴露因子密切相關的第三變量的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因子與疾病的聯(lián)系。這種作用就稱為混雜，這些第三變量就稱為混雜因子?？删庉嫴±龑φ昭芯恐袝龅胶芏嗷祀s因素，不易識別,不易確定控制混雜因素作為匹配因素分層分析進行多因素分析(限制）可編輯第六節(jié) 研究實例研究背景研究方法研究結果可編輯一、研究背景美國波士頓Vincent紀念醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)生Herbst發(fā)現(xiàn)

1966～1969年收治7例陰道腺癌患者年齡15～22歲過去年齡均大于25歲7例在15～22歲之間7例全是腺癌陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌的2%陰道腺癌僅占陰道癌的5%～10%，非常罕見可編輯可編輯79Herbst對陰道腺癌危險因素進行探索7例患者加上另一個醫(yī)院１例患者作為病例組每個病人配4個對照，共32個對照調(diào)查員用調(diào)查表對病例、對照與她