第八章人類主要組織相容性復(fù)合體

8第八章人類主要組織相容性復(fù)合體2023/12/27第八章人類主要組織相容性復(fù)合體諾貝爾獎(jiǎng)獲得者JeanDausset—HLA的發(fā)現(xiàn)者

法國免疫學(xué)家讓·多塞（JeanDausset）于1958年在擔(dān)任臨床醫(yī)生時(shí)首先發(fā)現(xiàn)，腎移植后出現(xiàn)排斥反應(yīng)的患者，以及多次接受輸血的患者血清中含有能與供者白細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)的循環(huán)抗體。這些抗體針對的靶分子即為人主要組織相容性抗原，它們分布于人體所有有核細(xì)胞表面。讓·多塞最著名的成就是于1958年發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞表面標(biāo)記，即后稱為HLA。因在免疫學(xué)方面的突出貢獻(xiàn)，1980年他與另兩位美國科學(xué)家分享了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。第八章人類主要組織相容性復(fù)合體第八章主要組織相容性復(fù)合體

及其編碼分子主要組織相容性復(fù)合體(majorhistocompatibilitycomplex)MHC位于同一染色體片段上的、緊密連鎖的、編碼主要組織相容性抗原的基因群第八章人類主要組織相容性復(fù)合體基本概念1、抗原：組織相容性抗原/移植抗原：

代表個(gè)體特異性的同種抗原主要組織相容性抗原/MHC分子：

機(jī)體參與排斥反應(yīng)的抗原很多，其中能引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)的抗原次要組織相容性抗原：HLA（人類白細(xì)胞抗原）：

人類MHC即HLA基因或HLA基因復(fù)合體編碼的產(chǎn)物，首先在白細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)，又稱人類白細(xì)胞抗原第八章人類主要組織相容性復(fù)合體2、基因：

MHC：脊椎動(dòng)物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制免疫細(xì)胞間相互識別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的基因群

小鼠的MHC：H-2復(fù)合體人的MHC：HLA復(fù)合體3、概念的區(qū)分：MHC、H-2復(fù)合體、HLA復(fù)合體------基因MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原第八章人類主要組織相容性復(fù)合體一、HLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)HLAⅠ類基因HLAⅢ類基因HLAⅡ類基因HLA復(fù)合體：是人的MHC，位于第6號染色體短臂上的一群緊密連鎖的基因群，其編碼產(chǎn)物參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)控HLAⅠ類HLAⅢHLAⅡ類A、B、CDP、DQ、DRTAP、LMP、DM、DOABCDPDQDR第八章人類主要組織相容性復(fù)合體二、免疫功能相關(guān)基因（一）血清補(bǔ)體成分編碼基因（二）抗原加工提呈相關(guān)基因蛋白酶體β亞單位基因（PSMB基因）：舊稱LMP基因（低分子量多肽基因），與內(nèi)源性抗原的加工有關(guān)抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（TAP基因）：與內(nèi)源性抗原的運(yùn)送有關(guān)HLA-DM：參與對外源性抗原的加工HLA-DO：負(fù)向調(diào)節(jié)DM功能TAP相關(guān)蛋白基因：參與Ⅰ類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配和內(nèi)源性抗原的加工第八章人類主要組織相容性復(fù)合體（三）非經(jīng)典Ⅰ類基因1、HLA-E可表達(dá)于各種組織細(xì)胞，在羊膜和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面高表達(dá)，是NK細(xì)胞C型凝集素受體家族（CD94/NKG2）的專一性配體。通常和信號肽構(gòu)成復(fù)合物。結(jié)合后抑制NK細(xì)胞的活性，與病毒逃避免疫監(jiān)視和母胎耐受形成有關(guān)2、HLA-G：分布于母胎界面絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞，在母胎耐受中發(fā)揮功能第八章人類主要組織相容性復(fù)合體（四）炎癥相關(guān)基因1、腫瘤壞死因子基因家族2、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或轉(zhuǎn)錄因子基因家族3、MHCⅠ類相關(guān)基因家族4、熱休克蛋白家族第八章人類主要組織相容性復(fù)合體三、人類MHC的遺傳特點(diǎn)1、多態(tài)性2、連鎖不平衡3、單元型遺傳（HLA復(fù)合體的遺傳特征）第八章人類主要組織相容性復(fù)合體1、多態(tài)性多態(tài)性：是指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼兩種以上的產(chǎn)物。（群體中各座位等位基因數(shù)量的變化）多基因性：復(fù)合體由多個(gè)緊密相鄰的基因座位所組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能（一個(gè)個(gè)體中MHC基因座位的變化）共顯性：一對等位基因同為顯性，稱為共顯性第八章人類主要組織相容性復(fù)合體HLA基因分型：采用PCR技術(shù)針對性地?cái)U(kuò)增相應(yīng)的基因片段之后，可通過測序或采用顯示等位基因特異性的探針與之雜交，確定不同個(gè)體的等位基因特異性，即從兩千多種HLA等位基因中找出屬于該個(gè)體的12種Ⅰ、Ⅱ類分子編碼基因，稱為HLA基因分型。對于尋找合適的器官移植供者和受者、分析疾病易感基因和在法醫(yī)學(xué)上進(jìn)行親子鑒定都是十分重要的。第八章人類主要組織相容性復(fù)合體2、連鎖不平衡由于HLA復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，若各座位的等位基因隨機(jī)組合構(gòu)成單元型，則某一單元型別的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于組成該單元各基因頻率的乘積。某些基因比其他基因能更多或更少地連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡連鎖不平衡：分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率第八章人類主要組織相容性復(fù)合體3、單體型遺傳單體型：緊密連鎖在一條染色體上的HLA各位點(diǎn)的基因組合基因型：HLA基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組合表型：某一個(gè)體HLA抗原特異性型別單體型遺傳：第八章人類主要組織相容性復(fù)合體第八章人類主要組織相容性復(fù)合體第二節(jié)HLA分子的結(jié)構(gòu)與分布第八章人類主要組織相容性復(fù)合體一、HLA的分布HLAⅠ類分子：廣泛分布于所有有核細(xì)胞及血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞的表面，但在神經(jīng)細(xì)胞、成熟的紅細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面沒有表達(dá)HLAⅡ類分子：僅表達(dá)于淋巴組織中的某些細(xì)胞表面，如APC細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和活化的T細(xì)胞表面第八章人類主要組織相容性復(fù)合體HLAⅠ類分子HLAⅡ類分子HLA-I類分子由α鏈和β2m非共價(jià)結(jié)合組成HLA-II類分子由α鏈和β鏈組成的異源二聚體（糖蛋白）分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)α鏈的胞外區(qū)有α1、α2、α3三個(gè)結(jié)構(gòu)域胞外區(qū)各有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域（α1/α2、β1/β2）α1和α2組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）α1和β1組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）α3和β2m組成免疫球蛋白樣區(qū)α2和β2組成免疫球蛋白樣區(qū)α3和T細(xì)胞表面的CD8分子結(jié)合β2和T細(xì)胞表面的CD4分子結(jié)合α1α2α3β2mHLAⅠ類分子α1α2β1β2HLAⅡ類分子二、結(jié)構(gòu)組成分區(qū)結(jié)構(gòu)域第八章人類主要組織相容性復(fù)合體HLAⅠ類基因A、B、CHLAⅡ類基因15號染色體HLAⅠ類分子HLAⅡ類分子HLAⅡ類基因（DP、DQ、DR）第八章人類主要組織相容性復(fù)合體HLAⅠ類HLAⅢHLAⅡ類α鏈α鏈β鏈6號染色體ABCDPDQDR第八章人類主要組織相容性復(fù)合體結(jié)合CD8分子抗原結(jié)合槽HLAⅠ類分子第八章人類主要組織相容性復(fù)合體三、MHC分子和抗原肽的相互作用第八章人類主要組織相容性復(fù)合體結(jié)合CD8分子抗原結(jié)合槽HLAⅠ類分子第八章人類主要組織相容性復(fù)合體抗原結(jié)合槽（HLAⅠ類分子）由α1和α2結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈內(nèi)源性抗原肽給CD8+T細(xì)胞（TCR）由2個(gè)α螺旋和8個(gè)β片層組成兩端呈封閉狀態(tài)容納8～10個(gè)氨基酸殘基組成的抗原肽多態(tài)性區(qū)：決定HLAⅠ類分子多態(tài)性的主要部位第八章人類主要組織相容性復(fù)合體α1和β1結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈外源性抗原肽給CD4+T細(xì)胞（TCR）由2個(gè)α螺旋和8個(gè)β片層組成兩端呈開放結(jié)構(gòu)容納13～17個(gè)氨基酸殘基組成的多肽多態(tài)性區(qū)：決定HLAⅡ類分子多態(tài)性的主要部位（β1）抗原結(jié)合槽（HLAⅡ類分子）第八章人類主要組織相容性復(fù)合體抗原肽與HLAⅠ類分子的結(jié)合抗原肽與HLAⅡ類分子的結(jié)合第八章人類主要組織相容性復(fù)合體四、MHC的生物學(xué)功能（一）作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答參與抗原提呈HLA-I類分子：內(nèi)源性抗原的遞呈分子（CD8+T細(xì)胞）HLA-II類分子：外源性抗原的遞呈分子（CD4+T細(xì)胞）約束限制免疫細(xì)胞間的相互作用

MHC限制性：免疫細(xì)胞間相互作用時(shí)，除細(xì)胞受體識別相應(yīng)抗原決定簇外，細(xì)胞間還必須識別相應(yīng)的MHC分子參與T細(xì)胞發(fā)育是疾病易感性個(gè)體差異的主要決定者參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性第八章人類主要組織相容性復(fù)合體第八章人類主要組織相容性復(fù)合體病毒抗原/腫瘤抗原蛋白酶體抗原肽(8~10氨基酸)TAPMHCⅠ類分子內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高爾基體APC細(xì)胞膜表面抗原肽：MHCⅠ類復(fù)合物內(nèi)源性抗原的加工與提呈第八章人類主要組織相容性復(fù)合體APC細(xì)胞膜表面高爾基體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)抗原肽：MHCⅡ類復(fù)合物抗原肽(13~17氨基酸)吞噬小體外來蛋白質(zhì)/微生物外源性抗原的加工與提呈第八章人類主要組織相容性復(fù)合體第八章人類主要組織相容性復(fù)合體MHCⅠCD8第八章人類主要組織相容性復(fù)合體MHCⅡCD4第八章人類主要組織相容性復(fù)合體（二）作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答1、經(jīng)典的Ⅲ類基因?yàn)檠a(bǔ)體成分編碼，參與炎癥反應(yīng)、對病原體的殺傷和免疫性疾病的發(fā)生2、非經(jīng)典的Ⅰ類基因和MICA基因產(chǎn)物可調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和部分殺傷細(xì)胞的活性3、炎癥相關(guān)基因參與啟動(dòng)和調(diào)控炎癥反應(yīng)，并在應(yīng)急反應(yīng)中發(fā)揮作用第八章人類主要組織相容性復(fù)合體第三節(jié)HLA與疾病HLA與器官移植HLA分子的異常表達(dá)和臨床疾病HLA與疾病的關(guān)聯(lián)1、人體對疾病易感的主要免疫遺傳學(xué)成分2、與疾病關(guān)聯(lián)的原發(fā)成分3、HLA和疾病關(guān)聯(lián)的機(jī)制HLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué)引起輸血反應(yīng)第八章人類主要組織相容性復(fù)合體第八章人類主要組織相容性復(fù)合體親子鑒定——DNA檢測發(fā)現(xiàn)串子案所謂親子關(guān)系鑒定是通過人類遺傳基因分析及現(xiàn)代化的DNA檢驗(yàn)技術(shù)來判斷父母與子女是否親生關(guān)系。近年來，親子鑒定逐步成為了重要的公證證明。37歲的張先生，有個(gè)12歲的兒子小慶。一個(gè)周末，小慶將好朋友小文邀回家一起做作業(yè)。張先生一見到小文，就暗暗吃了一驚：這小孩子長得怎么這么像我啊，臉圓中帶方，鼻子大耳朵小，甚至寫字握筆的姿勢以及身上那種斯文的氣質(zhì)，也和自己很接近。而再看看自己的兒子小慶，反而越來越覺得哪里都和自己不像。小文家住在隔壁的村莊里，父親姓李，和自己兒子都是同一天中午在鎮(zhèn)上的醫(yī)院里出生的！知道這些，最終有一天，兩對夫妻一起帶著兩個(gè)孩子來到了江蘇省人民醫(yī)院親子鑒定中心。兩個(gè)鑒定小組，分