吡啶化學(xué)總結(jié)

史上最全毗咤化學(xué)總結(jié)SS

史上最全毗咤化學(xué)總結(jié)

以機(jī)理學(xué)雜環(huán)（一）3

SummarizedbyCD

PYRIDINE

毗咤化學(xué)：性質(zhì)、反應(yīng)與合成

參考書目

>Pyridines:fromlabtoproduction,ed.EricEVS

vL\

criven,

2013,pp.19-411.

>ModernHeterocyclicChemistry(4volumeset),ed.J

ulio

Alvarez-Builla,2011,pp.1443-1537.

>ComprehensiveHeterocyclicChemistry,2008,pp.1-306.

PYRIDINE

2-CDS

3毗咤的反應(yīng)

4毗嚏的合成

PYRIDINE

3-CDS

毗喔藥物

★1840sAnderson首次發(fā)現(xiàn)毗噫；

★1877年WilliamRamsey首次用化學(xué)的方法合成了批嚏；

★1882年Hantzsch批嚏合成法出現(xiàn)；

★1906年Chichibabin毗噫合成法出現(xiàn)；

★具獨(dú)立毗咤結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物不多見，但口比咤衍生物如喳琳、異喳琳

以及氫化毗噫等在天然產(chǎn)物中卻大量存在；

★具獨(dú)立毗咤結(jié)構(gòu)的藥物廣泛存在。

PYRIDINE

4-CDS

毗喔藥物

★2014年全球銷售額T0P25的藥物中，具毗嚏結(jié)構(gòu)的藥物有兩個(gè)，分別為

諾華公司的甲磺酸伊馬替尼和阿斯利康公司的埃索美拉喳。

/

O

ImatinibMesylateEsomeprazole

(Gleevec)(Nexium)

PYRIDINE

5-CDS

毗喧藥物

★08年斗新艾）

F

PirfenidoneBlonanaserin

(Pirespa)(Lonasen)

n-CgH^O

c

H2N

DabigatranEtcxilatc

(Pradaxa)

PYRIDINE

6-CDS

毗喔藥物

Dexlansoprazole

(Dexilant)(Fimiagon)

-Il

10年上市新藥

PYRIDINE

7-CDS

毗喔藥物

Edoxabantosilatc

(Lixiana)

PYRIDINE

8-CDS

毗喔藥物

RegorafcnibhydratePerampanelhydrate

(Stivarga)(Fyconipa)

VismodegibAxitinib

(Erivedge)(Inlyta)

PYRIDINE

9-CDS

毗喔藥物

13年上市新藥

Topiroxostat

(Uriadec;Topiloric)

Tedizolidphosphate

(Sivextro)

(Zontivity)

FPirfenidoneNetupitant

(Esbrict)(Akynzeo)

PYRIDINE

10-CDS

毗喔藥物

edoxaban

(Savaysa)

(Cresemba)

PYRIDINE

11-CDS

毗咤的性質(zhì)

毗噫N原子與環(huán)上的C原子均以sp2雜化，其軌道相互重疊形成

。鍵，構(gòu)成一個(gè)平面六元環(huán)。

N原子和C原子均有一個(gè)未參與雜化,p軌道，該軌道垂直于環(huán)

回林電手,它帆聊1成一個(gè)封

4n+2琬則，罵苯環(huán)類似:因此-班咤具有一定品

.、L人

LewisAcid

毗噫N原子sp2雜化軌道上有一對

未成鍵的孤對電子，故具有一定

的親核性和堿性，可與酸、烷化劑、?；瘎┮约敖饘匐x子等相互作用。

PYRIDINE

12-CDS

毗咤的性質(zhì)

由于N原子電負(fù)性較大，環(huán)上的電子云向N上偏移，其結(jié)果是毗噫環(huán)相比于苯環(huán)缺電子,

難以發(fā)生

若反應(yīng)發(fā)生在2,4位，其共振式形成N+,但該物種極不穩(wěn)定；由于毗喏HOMO軌道能量

低于苯環(huán)，反應(yīng)發(fā)生在3住時(shí)很慢，而當(dāng)2,4位有供電子基時(shí)可促進(jìn)該反應(yīng)。

PYRIDINE

13-CDS

毗咤的性質(zhì)

由批唉:共振尊理

因此，毗哽的親核取代反應(yīng)易發(fā)生在2,4位。

PYRIDINE

14-CDS

毗嚏側(cè)鏈

上的反應(yīng)

氧代物的生成

烷基側(cè)鏈

硼代物的生成

氨基側(cè)鏈

氮代物的生成

多A

\厘^!鏈

鹵代物的生成B

睛代物的生成

硫代物的生成

我代物的生成

烷代物的生成

?硝基側(cè)鏈

?烯代物的生成

?；鶄?cè)鏈

??羥基側(cè)鏈

?烘代物的生成

?芳基側(cè)鏈

?芳代物的生成

毗嚏N-0化物

PYRIDINE

15-CDS

&

毗哽環(huán)上的反應(yīng)

?鹵代物的生成

⑴金督南素交換Base

X4

/7,7、,7,

生要有兩類：松鹵素1-金高-鹵素2交換，”)H-金屬-鹵海交換。

常用的金屬強(qiáng)堿有：LDA,LiTMP,TMPMgLi,/rBuLi,s-BuLi,t-BuLi,/-PrMgCI,

MesityILi等。-Il

BuLi,/-PrMgCI常用于類型①進(jìn)行鹵素■金屬交換,LDA,LiTMP,TMPMgLi以

及

MesitylLi多用于類型②進(jìn)行H-金屬交換。

其中H-金屬-鹵素交換一般需要導(dǎo)向基團(tuán)，金屬化作用發(fā)生在導(dǎo)向基鄰位，分為

配位導(dǎo)向型和誘導(dǎo)導(dǎo)向型，配位型可形成較穩(wěn)定的五元或六元環(huán)中間態(tài)；誘導(dǎo)型

主要是增強(qiáng)鄰位H的酸性。

PYRIDINE

16-CDS

鹵代物的生成

F,CF3,CI,CN

為誘導(dǎo)型基團(tuán)

700

—72

—1

毗咬環(huán)上H原子

酸性相對強(qiáng)弱

TetrahedronLett.,1999,40,5483.

誘導(dǎo)作用

酸性:H4>H2TetrahedronLett.,1980,21,4137.

Heterocycles.^1993,35,151.

PYRIDINE

17-CDS

鹵代物的生成

Org.Lett.,2005,7,5457.

II

內(nèi)部螯合起主要作用

堿的類型及空阻大小也能影響金屬化位置。

EunJ.Org.Chem.92009,1781.

PYRIDINE

18-CDS

鹵代物的生成

?R鹵伐物的生成

/Pr~MgCHJgl

Cl

>Mg1啊Y"iO'2ArBr

----------?Ar—Mg，Li

-2滬r?MgBr'c/

，舌性高于/Pr*MgCI

該法較為溫和，7-PrMgCI

常用作格氏試劑的制備。

Int.Ed.,2010,49,2215.

(2)親電

此類反應(yīng)較少，口比碇環(huán)上通常要有活化基團(tuán)。

Synth.Commun^2009,3*215.

PYRIDINE

19-CDS

鹵代物的生成

鹵代物的生成

⑶親核取代

此類反應(yīng)通常是將2,4位CI/Br/N02直接轉(zhuǎn)化為F;或者將毗咤N-0化物及2,4位羥基

活化為離去基團(tuán)再進(jìn)行親核轉(zhuǎn)化；或者將2,4位氨基轉(zhuǎn)化a為重:氮鹽再進(jìn)行鹵代。

KF

Angew.Chem.Int.Ed.,2006,45,2720.

Org.Lett.,2005,7,577.Org.Lett；2005,7,577.J.Am.Chem.Soc.,1959,81,

NO2和Cl均處于活性位點(diǎn)，但

Cl處于活性2位，同時(shí)又被3位N02

N02是比Cl更好的離去基團(tuán)CN不是個(gè)好的離去基團(tuán)，但為吸

活化，活性更高，NO2雖是好的離

電基，可活化非活性位點(diǎn)的N02

去基團(tuán)，但其處于非活化位點(diǎn)

PYRIDINE

20-CDS

鹵代物的生成

Cl

Org.Lett.,2005,7,Org.Lett.,2005J7,577.Org.Lett.,2005,7,577.

(COCI)2,(DMF

HOOCCOOH

N02處于活化的且為好的離去基團(tuán)CI0CCOCI

②

Synthesis.,2009,713.

PYRIDINE

21-CDS

鹵代物的生成

鹵代物的生成

該類反應(yīng)中N-0及2,4-0H需預(yù)先活化,

形成好的離去基團(tuán)，較常見的有一OTf,

-OCOCF3,-OCOCOCI及-OPOC12,-OCOCI,

季鐵鹽等等。

其電解活他眥底藝,整擊的'緊核位點(diǎn),

當(dāng)3位具限電基時(shí)該類反應(yīng)黃逐行。

h

Org.Chem.,2009,74,5111.

Tetrahedron；2009,65,757.Tetrahedron.92009,65,8950.

PYRIDINE

22-CDS

代物的生成

?鹵代物的生成

TFAA,R3N

硫代物的生成

?硫代物的生成

-常見的反應(yīng)有硫醇化，(亞)磺?；坊酋；?。涉及反應(yīng)類型主要有親核取代,

親電取代,偶聯(lián)反應(yīng)等。

(1)親核取代

-通常是活化的鹵代毗咤在堿性條件下與硫醇相互作用。

PYRIDINE

23-CDS

硫代物的生成

?硫代物的生成

SH

CO2H

n-PrSH

/-Pr2NEt

PyBroP,DCM

TolSONa

-----------2----?

TBACI,DMA

Org.Lett,2011,13,1840.

Org.Lett.,2011,73,102.Org.Lett.,2011,73,102.

PYRIDINE

24-CDS

硫代物的生成

⑵親電取代

廣/OE1.LDA,THF「70℃廣丫LLDA,THF-70℃

?4%咤金禧㈱W集電性暴荊的發(fā)鹿

1.n-BuMgLi,THF,-70℃Et2NH

2.SO2CI2

CH3(CH2)7SH

Pd(OAc)2,CuCO3,CU(OH)2

aN^S(CH2)7CH3

KF,NMP,160℃

Synlett.,2011,1117.

⑶偶聯(lián)反應(yīng)

-含硫化合物的偶聯(lián)以銅催化最多。

Org.Lett.,2004,6,4587.

Chem.Eur.J.,2009,15,3666.

PYRIDINE

25-CDS

丸代物的生成

氧代物的生成

涉及反應(yīng)類型主要有親核取代,偶聯(lián)反應(yīng)等。

⑴親核取代

-5N、舞成硫化崩陷M髏似Q）咄庭旗4位有CI,Br,N02,OTf,SO2R,SOR時(shí)可發(fā)生該

Heterocycles.,1986,24,3019.

Heterocycles.,1989,28,249.

PYRIDINE

26-CDS

在代物的生成

[Cu]or[Pd]

Pyr—HO—AraPyr—OAr

Pyr—+HO—ArPyr——OAr

硼代物的生成

(2)偶聯(lián)反應(yīng)

多用銅及把催化。II

?硼代物的生成

■涉及反應(yīng)類型主要有親電取代，偶聯(lián)反應(yīng)等。

(1)親電取代

■毗咤金屬化物與硼酸酯的反應(yīng)，是目前合成硼代物較為常用的方法。

PYRIDINE

27-CDS

硼代物的生成

硼代物的生成

ry1?一山.

CI人2.B(0/-Pr)3

金屬化作用位點(diǎn)與鹵素活性有關(guān)，而與其

2002,58,2885.

化物的生成

⑵m偶聯(lián)反應(yīng)

鈿催化的鹵代口比咤與連硼酸酯的反應(yīng)。

?氮代物的生成Tetrahedron.957,9813.

■主要有硝基化合物和氨基化合物。

(1)硝基化合物

PYRIDINE

27-CDS

缸代物的生成

?氮代物的生成

-由于毗噫環(huán)缺電子，故其硝化速率相對于苯環(huán)非常緩慢，傳統(tǒng)硝化方法效率低下,

需要強(qiáng)烈的條件累耨強(qiáng)胞朔潮。般髀毗碇如毗嚏氮氧化物、氨基毗嚏、

以及毗噂酮等則制順?biāo)傧蓿?/HSO：,H2O[J

TSOCFCOH

R232

f-BuNH2NHf-Bu

6e

(2)氨基化合物

生成方式主要有親核取代以及偶聯(lián)反應(yīng)。其中親核取代機(jī)理與鹵代物、硫化物、

氧化物的生成機(jī)理類似；偶聯(lián)反應(yīng)主要是Buchwald-Hartwig偶聯(lián)。

TetrahedronLett”2007,48,4361.

PYRIDINE

||29-CDS

羨代物的生成

Org.Chern.,2010,75,2722.

PYRIDINE

30-CDS

小代物的生成

?氮代物的生成

■偶聯(lián)反應(yīng)生成枇噫胺常用的催化劑有：Pd,Cu,Ni,C。等，其中后三種對氨基毗嚏的

解較為有福R2聞0

NHR1B2可以為NH3、脂肪胺、芳胺。

HnNH

jPhcat.八N"yC：/逾Ph、-Ph

0、JHJ要基毗院也可由盛方法得到，

PYRIDINE

31-CDS

二代物的生成

聘代物的生成

裝代物的

I*J//t.1

r夕勿fffi今cY

CO（或其前體）在金屬Pd催化作用下與批噫鹵代物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，可轉(zhuǎn)化為酰胺、

酯、酮、醛等。

[Pd]and[Cu]

H-R

?烘代物的生成

■端塊在金屬Pd及Cu（有些情況下不需要銅）催化作用下與毗噫鹵代物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng),

又稱Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)。

PYRIDINE

32-CDS

?烯代物的生成

烯（烯燒、烯醇酸、烯硅酸、烯胺、亞胺、烯硼鹽、烯基金屬化物等等）在金屬Pd

催化作用下與毗哽鹵代物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，又稱Heck偶聯(lián)反應(yīng)。

?徵代物的案盤e）2Me。殳？2Me

廿'"詬晨嬴SO白人COM

⑴親聯(lián)取代‘

OO

Ni(COD)2,(R)-Difluorphos

N

NaOf-Bu,toluene,70℃

n93%,97ee%

Tetrahedron；2007,63,11893.Org.Lett.,2011,13,6102.

⑵偶聯(lián)反應(yīng)

■Negishi,Suzuki,Kumada,Hiyama等反應(yīng)較為常見，此外還有a-Arylation以及

Cu介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)。

J.Am.Chem.Soc.,2011,133,16330.

PYRIDINE

33-CDS

烷代物的生成

Cui

t-BuCI

THFCl

TetrahedronLett.,2002,43,9271.Angew.Chem.hit.Ed.,2008,47,8246.

AlMe,Pd(PRh)AIMe,Pd(PPh)

------3-----------?34------3-----------?34

THF,refluxTHF,reflux

甲基化反應(yīng)：AIMe3（機(jī)理同Still偶聯(lián)）,Cp2Ti(CI)AIMe2(又名Tebbereagent)

等甲基化試劑較常見。

Ph

Cp2Ti(CI)AlMe2

Cp2Ti=CH3

II

J.Chem.Sue”PerkinTrims”1989,2513.

Angew.Chem.Int.Ed；2000,39,2529.

PYRIDINE

||

34-CDS

方代物的生成

芳代物的生成

Heterocycles.91986,24,3337.

(2)偶聯(lián)反應(yīng)

合成毗唆芳代物最重要且最有效的方法，Suzuki,Kumada,,Hiyama,Still,

Ullmann等反應(yīng)較為常見，其中以Suzuki偶聯(lián)應(yīng)用最廣，StiII偶聯(lián)偽于錫試劑的

-------------------------------------------------------------------------11

毒性，逐漸被其他偶聯(lián)反應(yīng)所替代。此外，脫段偶聯(lián)反應(yīng)及C-H活化類型的Direct

-AryIation也有較多報(bào)道。

?N-0化物相關(guān)化學(xué)

■毗咤N-0化物偶極矩較批噫更大，堿性則更弱，同時(shí)也更

具親核性和親電性，氧負(fù)離子被質(zhì)子化后其活性顯著降低。

PYRIDINE

I35-CDS

N-0化物相關(guān)化學(xué)

N-0化物相關(guān)化學(xué)

(1)毗嚏NT)化物生成的最常用方法:

AcOH,H202,heat;③AcOH,UHP,heat

⑵毗嚏N-0化物去除的常用方法：

①親核反應(yīng)過程中去

除；②PCI3orPBr3;③PPh3;@Raney-Ni,H2

PC13在去除N-0過程中會伴隨有2,4位的親核

取代反應(yīng)，機(jī)理類似于PCI3對醇的氯代反應(yīng)。

PYRIDINE

36-CDS

N-0化物相關(guān)化學(xué)

?N-0化物相關(guān)化學(xué)

Me2NCOCI.TMSCN

DCM

(1)毗嚏N-0化物所涉及的反應(yīng):

Scand^1998,52,77.

Il

J.Org.Chern.,2006,71,9540.

Org.Chem.,1971,36,1705.

PYRIDINE

37-CDS

N-0化物相關(guān)化學(xué)

該類產(chǎn)物有較多用途，可還原為

六氫毗噫，或進(jìn)行D-A反應(yīng)以及

1,3偶極環(huán)化。

Angew.Chern.Int.Ed.,2009,48,3288.

PYRIDINE

1./-PrMgCI

2.Benzaldehyde

38-CDS

N-0化物相關(guān)化學(xué)

N-0化物相關(guān)化學(xué)

②親電取代：N負(fù)離子使毗咤環(huán)電子云密度增大，因此可進(jìn)行硝化、磺化等反應(yīng),

，咤N-0化物對粵屬化來講是個(gè)很解留鄰位定

TetrahedronLett.,2008,49,6901.

③偶聯(lián)反應(yīng)：毗噫N-0化物2-H可被金屬活化而發(fā)生偶聯(lián)。

J.Am.Chem.Soc.2008,730,9254.J.Am.Chem.Soc”2005,727,18020.

J.Am.Chem.Soc”2009,131,3291.

PYRIDINE

39-CDS

N-0化物相關(guān)化學(xué)

N-0化物相關(guān)化學(xué)

④1,3偶極環(huán)化:

h

J.Org.Chem.,71,4689.

PYRIDINE

40-CDS

N-0化物相關(guān)化學(xué)

N-0化物相關(guān)化學(xué)

OAcBoekeIheide

II

BoekeIheide反應(yīng)

PYRIDINE

41-CDS

C^D

毗咤側(cè)鏈上的反應(yīng)

Y-picoline

0-picoline

批唬側(cè)鏈上的（亞）甲基有一定酸性,酸性

強(qiáng)弱為4H>2H?3H,因此在合適的堿

性條件下可發(fā)生各種親核反應(yīng)。

PYRIDINE

42-CDS

芳烷（炸）基側(cè)鏈

芳烷（烯）基側(cè)鏈

h

Am.Chem.Soc.,1951,73,3308.

J.Am.Chem.Soc”2002,124,15225.Heterocycles.,1998,48,2103.

PYRIDINE

43-CDS

?烷(烯)基側(cè)鏈

/rf^|\TBDMS(r^=^二。TBDMSO^^O^O

^y-S^ilett.,1997,839.

4人2.CUCNW人/CuLLLiCN

(4)MichaeIaddition,反應(yīng)

(CF3so2)2”

Na2co3,DCM

N

人I脂2華人lF3cRaXF3%L，

)/b(O亮亮

Heterocycles.^2003,60,1843.

(5)鹵代反應(yīng)

■可用NBS/NCS以自由基

的形式來引入Br/CI。Tetrahedron.^52,15.

■F原子則可通過親電性

氟化試劑來引入。

PYRIDINE

44-CDS

烷（烯）基側(cè)鏈

烷（烯）基側(cè)鏈

以上涉及的主要是甲基毗噫參與的反應(yīng)，另外，乙烯基毗噫也有一定的合成用途,

可進(jìn)行Michaeladdit（彷n星應(yīng)或者DielgAdMer反應(yīng)等。

US20060041145A1