新一代口服避孕藥臨床應(yīng)用

新一代口服避孕藥的臨床應(yīng)用

1編輯ppt摘 要OC的開(kāi)展及評(píng)價(jià)OC除避孕以外的臨床應(yīng)用2編輯ppt OC的評(píng)價(jià)20世紀(jì)最重要的創(chuàng)造之一控制生育方法的突破〔成功率最高〕保護(hù)女性生殖健康的一大奉獻(xiàn)對(duì)H-P-O-U的再認(rèn)識(shí)3編輯ppt雌激素：炔雌醇

孕激素：

第一代：炔諾酮甲地孕酮第二代：左炔諾孕酮(LNG)新一代：去氧孕烯〔地索高諾酮〕〔媽富隆)孕二烯酮等COC的成分4編輯ppt抑制垂體促性腺激素合成和分泌，抑制排卵改變宮頸粘液性狀，阻止精子和微生物進(jìn)入生殖道抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，促進(jìn)其萎縮。COC的作用5編輯ppt第一周期第二周期20151050停藥后FSHU/ILHU/I對(duì)照組200150100500=FSH—=LH

媽富隆對(duì)血清LH，F(xiàn)H，孕酮和雌二醇的影響停藥后2.01.51.00.50=孕酮200150100500對(duì)照組孕酮nmol/I第一周期第二周期

=E2EEnmol/I6編輯ppt避孕藥40年的開(kāi)展趨勢(shì)以兩個(gè)趨勢(shì)為特征：雌激素劑量的減少：1.Enovid，50年代末GregoryPincus臨床試驗(yàn)的COC中所含炔雌醇高達(dá)150g，比現(xiàn)在最低劑量炔雌醇避孕藥〔如Mercilon美欣樂(lè)20g〕高7.5倍。2.1968年:30%的COC中炔雌醇含量〔EE〕超過(guò)50g。當(dāng)前的COC中炔雌醇含量〔EE〕都不超過(guò)35g。

孕激素劑量的減少(活性增加)7編輯ppt乙炔雌二醇微克時(shí)間〔年〕雌激素劑量的減少___

過(guò)去30多年來(lái)口服避孕藥中雌激素含量的趨勢(shì)8編輯ppt

EE：低劑量

P類：低劑量，選擇性指數(shù)高

作用：避孕

治療婦科病

新一代口服避孕藥特點(diǎn)9編輯ppt孕激素分類黃體酮甲羥孕酮Medroxyprogesteroneacetate(MPA)甲地孕酮megestrolacetate醋酸氯地孕酮chlormadinoneacetate醋酸環(huán)丙孕酮cyproteroneacetate炔諾酮〔雌烷〕Norethindrone(estranes)醋酸炔諾酮Norethindroneacetate(NETA)異炔諾酮norethynodrel去氧炔諾酮lynestrenol雙醋炔諾酮ethynodioldiacetate左炔諾孕酮Levonorgestrel(gonanes)去氧孕烯desogestrel炔諾肟脂norgestimate孕二烯酮gestodene19去甲睪酮19-nortestosterone17羥孕酮17-hydroxyprogesterone天然合成10編輯ppt媽富隆

〔MARVELON〕

炔雌醇EE30微克去氧孕烯〔地索高諾酮〕150微克11編輯ppt去氧孕烯的高選擇性liverCH2OH

CCHOH

CCHCH2O孕激素受體雌激素受體雄激素受體去氧孕烯依托孕烯〔3-酮-去氧孕烯〕極高的親和力極低的親和力幾乎無(wú)親和力參考文獻(xiàn): Berginketal.JSteriodBiochem1981,1983Hoppenetal.ActaEndocrinol1987 Juchemetal.AmJObstetGynecol1990Kloosterboeretal.Contraception198812編輯ppt選擇性指數(shù)(SelectivityIndex)孕激素活性：與孕酮受體(PR)的結(jié)合親和力雄激素活性：與雄激素受體(AR)的結(jié)合親和力選擇性指數(shù)(SI)： 與PR結(jié)合親和力 與AR結(jié)合親和力

選擇性指數(shù)越大，孕激素活性越大SI=13編輯ppt去氧孕烯(地索高諾酮)

—SI最高的孕激素

各種孕激素選擇性指數(shù)比較參考文獻(xiàn):P.Lammers,etal.Contraception1998;57:1s-27s*依托孕烯:3-酮-去氧孕烯,去氧孕烯在體內(nèi)的活性代謝物14編輯ppt媽富隆與脂代謝

→降低低密度脂蛋白

→升高高密度脂蛋白。 從而說(shuō)明媽富隆對(duì)脂代謝總的有益影響。參考文獻(xiàn):Gosland,etal,thenewEngland,1990;1375-138115編輯ppt

媽富隆—避孕可靠性圖: 媽富隆的避孕可靠性參考文獻(xiàn) SkoubySO.Contraception1976;14:529-39.

CullbergG,etal.ActaObstetGynecolScandSuppl1982;111:21-8. 服藥婦女?dāng)?shù)服藥周期數(shù)妊娠例數(shù)藥物失敗服用失敗1,61323,2580113,29074,96703共計(jì)1490398,22504Pearl指數(shù)*00.05*Pearl指數(shù)表示避孕方法每經(jīng)過(guò)100婦女年使用后的避孕失敗率16編輯ppt不同口服避孕藥的可靠性比較參考文獻(xiàn):Rekersetal.ActaObstet.GynecolScand,1988.Brilletal.AdvContraception,1991.LNG-左炔諾孕酮17編輯ppt媽富隆—對(duì)體重的影響

圖:媽富隆對(duì)平均體重的影響(Kg)

N=1,613上表的體重增加只出現(xiàn)在年齡小于20歲的婦女,反映了那個(gè)年齡組婦女體重的自然增加。參考文獻(xiàn): BilottaP,etal.Arzneimittelforsch/DrugRes1988;38:932-4.周期<20歲20-29歲136120.30.50.71.2000018編輯ppt媽富隆—副反響圖:首次服用媽富隆，主觀副反響的發(fā)生率 (%婦女n=808)參考文獻(xiàn): RekersH.ActaObstetGynecolScand1988;67:171-4.19編輯pptCOC使用與人流之間的關(guān)系15－44歲婦女使用復(fù)合型OC(%)15－44歲婦女人流率(‰)荷蘭法國(guó)澳大利亞英國(guó)瑞典美國(guó)日本365.1302828239113.316.614.219.828.084.020編輯ppt 英國(guó) 德國(guó) 意大利 瑞典 1992 1993 1992 1994口服避孕藥 39 53 30 38針劑避孕藥 0.4 0.2 0 2宮內(nèi)節(jié)育器 7 12 8 21障礙法 21 13 30 23絕育 26 10 1 5平安期法 1.5 7 6 6性交中斷法 1 1 18 3不采取任何方法4 3 5 2口服避孕藥，被全世界婦女所接受90年代歐洲15－45歲婦女使用各種避孕方法的比例(％)參考文獻(xiàn): InternationalHealthFoundation,1996 TheReproductiveRevolution,1994,38-55

21編輯ppt媽富隆對(duì)子代的影響停藥后即允許妊娠對(duì)子代不致畸參考文獻(xiàn):MedindaWallach,etal.ModernOralContraception22編輯pptCOC在婦科病的臨床應(yīng)用原發(fā)性痛經(jīng)經(jīng)前綜合征盆腔炎痤瘡圍絕經(jīng)期的應(yīng)用〔控制周期及避孕〕功血PCOS卵巢性月經(jīng)失調(diào)〔POF或?qū)剐月殉病硟?nèi)異癥23編輯pptOC臨床應(yīng)用機(jī)理原發(fā)性痛經(jīng) 抑制排卵經(jīng)前期綜合征 子宮內(nèi)膜異位癥 抑制子宮內(nèi)膜異位病灶 〔子宮腺肌癥除外〕盆腔炎 低雌激素內(nèi)環(huán)境減少盆腔 充血，宮頸粘液變稠阻止 微生物進(jìn)入生殖道24編輯pptOC治療功血

H-P-O失調(diào)

長(zhǎng)期無(wú)排卵

持續(xù)E2作用，缺少P

內(nèi)膜增生——增生過(guò)長(zhǎng)

內(nèi)膜增生過(guò)長(zhǎng)腺癌

月經(jīng)紊亂

多量出血25編輯pptOC用于治療功血①用于止血方案1.媽富隆1-2粒q12h-q8h血止后遞減至1粒q.d.血止的第20-22天停藥方案2.先用雌激素止血,后用媽富隆26編輯pptOC用于治療功血②用于控制周期(適合于雌激素水平偏高,止血周期撤藥流血偏多者)撤藥月經(jīng)的第5天用藥,用2—3個(gè)周期.27編輯pptOC治療功血③簡(jiǎn)單型增生過(guò)長(zhǎng)周期抑制法：1片/天×3個(gè)周期隨訪：吸引法內(nèi)膜活檢或診刮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化后:轉(zhuǎn)入單孕激素調(diào)整周期法28編輯ppt29編輯ppt圖:同服藥前相比，服媽富隆后，月經(jīng)持續(xù)時(shí)間的變化(%婦女,n=11,605)參考文獻(xiàn): BilottaP,etal.Arzneimittelforsch/DrugRes1988;38:932-4周期媽富隆—控制月經(jīng)天數(shù)30編輯ppt媽富隆

—減少經(jīng)量參考文獻(xiàn): BilottaP,etal.Arzneimittelforsch/DrugRes1988;38:932-4周期圖：同服藥前相比，服媽富隆后，月經(jīng)量的變化

(%婦女，n=11,605)周期31編輯ppt卵巢性月經(jīng)失調(diào)〔促性腺激素FSH↑〕抑制垂體分泌FSH，使循環(huán)FSH下降消除FSH對(duì)卵巢的降調(diào)節(jié)OC中雌激素增加卵泡對(duì)FSH敏感性〔ER↑)停藥反跳排卵受孕32編輯ppt雌激素作用活性比較雌激素制劑 血漿FSH 血漿SHBG硫酸雌酮 1.1 1.0微囊型E2 1.3 1.0結(jié)合型雌激素 1.4 3.2己烯雌酚 3.8 28乙炔基雌二醇EE 80-200

61433編輯ppt治療PCOS的作用抑制LH→泡膜細(xì)胞合成T,A↓→使增大卵巢縮小〔囊性濾泡消退〕阻止子宮內(nèi)膜增生過(guò)長(zhǎng)OC中雌激素→SHBG↑→FT↓改善高雄激素體征肝臟34編輯pptCOC治療PCOS的臨床應(yīng)用COC治療PCOS作用點(diǎn)＋LH

FSH卵巢分泌雄激素

雄烯二酮睪酮雌酮

SHBG

子宮內(nèi)膜癌游離E2

游離睪酮多毛癥卵巢IGF-1

＋PCO

無(wú)排卵35編輯ppt治療前第三周期20015010050N=100*p<0.001**p<0.05***游離睪酮治療前第三周期20015010050N=10*p<0.0010SHBGnmol/l*150mg

去氧孕烯+30mgEE(媽富隆)30mgEE分別與150mg去氧孕烯和150mg

左旋18—甲基炔諾酮復(fù)合的效果150mgLNG+30mgEESHBG，F(xiàn)T的生物效應(yīng)〔一〕36編輯pptSHBG，F(xiàn)T的生物效應(yīng)〔二〕SHBG(nmol/l)EE/CPA游離睪酮(pmol/l)媽富隆媽富隆EE/CPA中心A中心B基值基值第六周期第六周期95.014.8155.015.8?51.17.5142.212.5?83.28.165.57.1175.316.1?188.233.9?10.511.838.720.956.481.08*7.521.114.070.703.050.332.410.48?2.400.24*p<0.05,?p<0.01,?p<0.001比基值參考文獻(xiàn)：Int.J.Fentil1996;41(4):423媽富隆對(duì)高雄激素血癥有有益作用。它同抗痤瘡制劑醋酸環(huán)丙孕酮/炔雌醇一樣有效37編輯ppt內(nèi)異癥1、抑制排卵→內(nèi)膜分泌PG下降2、降低E2水平→早卵泡期水平3、病灶萎縮〔E＋P對(duì)內(nèi)膜的直接作用〕38編輯ppt口服避孕藥的平安性39編輯ppt口服避孕藥的平安性-乳腺癌1.0(0.8~1.3)172200當(dāng)前使用例數(shù)1.0(0.8~1.3)202234≧15年0.8(0.7~1.0)*46642610年~<15年0.9(0.8~1.0)8828485年~<10年0.9(0.8~1.0)128012001年~<5年0.9(0.8~1.1)822782<1年持續(xù)使用時(shí)間0.9(0.8~1.0)34813289從前使用0.9(0.8~1.0)36583497任何使用1.09801032不使用RR（95%CI）對(duì)照者(N=4682)研究病例（N=4575)變量根據(jù)使用COC與乳腺癌危險(xiǎn)(一)參考文獻(xiàn):Pollyetal.TheNewEnglandJournalofMedicine200240編輯ppt口服避孕藥的平安性-乳腺癌0.9(0.7~1.0)71765015年~<20年0.9(0.8~1.1)41842610年~<15年1.0(0.8~1.3)2392445年~<10年自最后一次使用以來(lái)時(shí)間例數(shù)0.9(0.8~1.0)13981267

當(dāng)前使用1.0(0.8~1.3)160183

當(dāng)前使用0.9(0.8~1.0)15601460

任何使用低劑量雌激素0.9(0.8~1.0)18991803≧20年0.9(0.8~1.0)2071657個(gè)月~<5年1.0(0.8~1.3)172200

當(dāng)前使用RR（95%CI）對(duì)照者(N=4682)研究病例（N=4575)變量根據(jù)使用COC與乳腺癌危險(xiǎn)(二)參考文獻(xiàn):Pollyetal.TheNewEnglandJournalofMedicine200241編輯ppt口服避孕藥的平安性-乳腺癌參考文獻(xiàn): AmericanCancerSociety,1997:8-9 Contraception1996;54:1S-106S

服口服避孕藥對(duì)乳腺癌的發(fā)生率沒(méi)有影響服避孕藥者和未服避孕藥者之間乳腺癌發(fā)生的可能性無(wú)差異乳腺癌發(fā)生的可能性也與服避孕藥的時(shí)間長(zhǎng)短無(wú)關(guān)；有乳腺癌家族史用口服避孕藥并不與乳腺癌危險(xiǎn)增加相關(guān),年輕時(shí)開(kāi)始口服避孕藥與乳腺癌增加不相關(guān)參考文獻(xiàn): CollaborativeGrouponHormonalFactorsinBreastCancerContacept54:1S,1996

Pollyetal.TheNewEnglandJournalofMedicine200242編輯pptCOC降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率Horwitzetal,1979Weissetal,1980Kaufmanetal,1980Kelseyetal,1980Hulkaetal,1982Hendersonetal,1983LaVecchiaetal,1986Petterssonetal,1986CASH,1987Koumantakietal,1989WHO,1991Brintonetal,1983Jicketal,1993Ramcharanetal,1981Trapido,1983Beraletal,1988CohortCaseControlGrimesDAetal.AmJObsterGynecol.1995;172:227-235RelativeRisk0.01.02.03.03.50.51.52.543編輯pptOC對(duì)子宮內(nèi)膜有保護(hù)作用OC服用時(shí)間越長(zhǎng)，對(duì)子宮內(nèi)膜越有益。其有益影響可能與OC減少了子宮內(nèi)膜的刺激有關(guān)。

降低子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)44編輯pptCOC與卵巢癌的發(fā)生率

Community-BasedHospital-BasedCohortCase-ControlCase-ControlHildrethetal,1981Rosenbergeral,1982LaVecchiaetal,1984Tzonouetal,1984Boothetal,1989Hartgeetal,1989WHO,1989Wuetal,1988Prazzinietal,1991Newhouseetal,1977Casagrandeetal,1979Crameretal,1982Willetetal,1981Weiss,1981Rischetal,1983CASH,1987Harlowetal,1989Shuetal,1989WalnutCreek,1981Vesseyetal,1987Beraletal,1988HankinsonSEetal.ObstetGynecol.1992;80:708-7141.02.03.03.5SummaryofRRwithever-useofOC:0.64(95%CI0.57-0.73)RelativeRisk45編輯ppt1977年開(kāi)始注意到對(duì)卵巢有保護(hù)作用有10個(gè)研究確認(rèn)可以減少50%英國(guó)的研究對(duì)4600婦女25年隨訪，用OC者卵巢癌危險(xiǎn)減少5倍

降低卵巢癌的危險(xiǎn)參考文獻(xiàn)：StanfordJL.Oralcontraceptivesandneoplasiaoftheovaries.Contraception1991;43:543-5646編輯ppt1970年及1991年英國(guó)流行病學(xué)調(diào)