新生兒黃疸的診治進展

新生兒黃疸診治進展1編輯ppt一、概述定義膽紅素代謝異常血膽紅素異常升高皮膚、粘膜、鞏膜黃染特殊性普遍現(xiàn)象原因復雜中樞毒性2編輯ppt二、新生兒膽紅素代謝特點產(chǎn)生過多聯(lián)結(jié)缺乏攝取低下結(jié)合受限排泄缺陷吸收過多3編輯ppt75~80%20~25%

1gHb34mgUDPGTUDPGD腸道菌群RBC多胎糞100mg4編輯ppt紅細胞數(shù)量代償性升高過多的紅細胞破壞新生兒紅細胞壽命短〔早產(chǎn)兒＜70天，足月兒約80天〕血紅蛋白的分解速度是成人的2倍肝臟和其他組織中的血紅素及骨髓紅細胞前體較多出生后血氧分壓升高胎兒期血氧分壓低1、膽紅素生成過多2、血漿白蛋白聯(lián)結(jié)膽紅素的能力缺乏3、肝細胞處理膽紅素能力差膽紅素+白蛋白膽紅素與白蛋白連結(jié)減少早產(chǎn)兒胎齡越小，白蛋白含量越低酸中毒未結(jié)合膽紅素UDPGT+Y、Z蛋白結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素生成少Y蛋白少UDPGT含量低、活性差肝細胞排泄結(jié)合膽紅素到腸道的能力暫時低下5編輯ppt4.腸肝循環(huán)特點尿膽原及其氧化產(chǎn)物隨糞便排出結(jié)腸腎臟排泄肝臟：變成結(jié)合膽紅素細菌未結(jié)合膽紅素增加腸肝循環(huán)增加排泄延遲腸道：結(jié)合膽紅素葡萄糖醛酸苷酶細菌缺乏6編輯ppt傳統(tǒng)診斷標準：〔足月兒12.9mg/dl，早產(chǎn)兒15mg/dl〕我國足月新生兒血清總膽紅素峰值：10~12.1mg/dl國內(nèi):>25%(34.4%)健康足月兒總膽紅素水平大于13mg/dl美國:TSB>427umol/L(>25mg/dl):1/650-1,000活產(chǎn)嬰兒TSB>510umol/L(>30mg/dl):1/10,000三、新生兒高膽紅素血癥的診斷標準7編輯ppt8編輯ppt9編輯ppt10編輯ppt病理性黃疸膽紅素生成過多紅細胞增多癥：見于母-胎或胎-胎間輸血等血管外溶血：較大的頭顱血腫、皮下血腫等同族免疫性溶血：見于血型不合如ABO或Rh血型不合感染：細菌、病毒、螺旋體、衣原體等感染腸肝循環(huán)增加：先天性腸道閉鎖、先天性幽門肥厚紅細胞酶缺陷：G-6-PD、丙酮酸激酶缺陷等紅細胞形態(tài)異常：遺傳性球形紅細胞增多癥等血紅蛋白?。害恋刂泻Ｘ氀?，血紅蛋白F-Poole等其他：維生素E缺乏和低鋅血癥等缺氧和感染：見于窒息和心力衰竭等Crigler-Najjar綜合征：即先天性UDPGT缺乏Gilbert綜合征：先天性非溶血性未結(jié)合膽紅素增高癥Lucey-Driscoll綜合征：家族性暫時性新生兒黃疸藥物：如磺胺、水楊酸鹽、VitK3、消炎痛、西地蘭新生兒肝炎：見于乙型肝炎病毒、巨細胞病毒等先天性代謝缺陷?。阂娪讦?-抗胰蛋白酶缺乏癥等Dubin-Johnson綜合征：先天性非溶血性結(jié)合膽紅素增高癥膽管阻塞：先天性膽道閉鎖和先天性膽總管囊腫肝臟膽紅素代謝障礙膽汁排泄障礙其他：先天性甲狀腺功能低下、腦垂體功能低下11編輯ppt正常直接膽紅素升高黃疸總膽紅素足月兒＜12.9mg/dl早產(chǎn)兒＜15mg/dl或每日升高＜5mg/dl（生理性黃疸）足月兒＞12.9mg/dl早產(chǎn)兒＞15mg/dl或每日升高＞5mg/dl（病理性黃疸）改良Coombs試驗陽性陰性Rh、ABO及其他血型不合直接膽紅素RBC壓積正?；蚪档蜕逺BC形態(tài)網(wǎng)織RBC感染、胎胎輸血母胎輸血、SGALGA、臍帶延遲結(jié)扎異常紅細胞形態(tài)異常、紅細胞酶缺乏、血紅蛋白病、藥物性溶血、感染、DIC窒息、感染、頭顱血腫、IDM幽門狹窄、小腸閉鎖、Lucey-Driscoll綜合征Grigler-Najiar綜合征Gilbert綜合征、甲低母乳性黃疸細菌或TORCH感染、肝炎、半乳糖血癥、酪氨酸血癥、囊性纖維化、膽總管囊腫、膽道閉鎖α1抗胰蛋白酶缺乏間接膽紅素升高12編輯ppt四.美國對新生兒高膽紅素血癥處理的變化臨床實際1994AAP指南2004AAP指南方法臨床醫(yī)師推動系統(tǒng)方法母乳喂養(yǎng)因黃疸可中斷母乳強力鼓勵和促進母乳喂養(yǎng)胎齡只針對足月兒>35周新生兒黃疸基于對黃疸的識別定義黃疸的限度總膽紅素每天的值時段,列線圖上13編輯ppt四.美國對新生兒高膽紅素血癥處理的變化臨床實際1994AAP指南2004AAP指南經(jīng)皮膽紅素膚色的影響新技術(shù)的應用膽紅素:白蛋白明確生物學作用推薦：作為臨床換血的指導干預定義光療和換血界限按照胎齡和危險因素調(diào)整TSB的界限推薦使用IVIG出院前風險評估——————推薦針對所有出院前的嬰兒（循證醫(yī)學依據(jù)）出院后隨訪依據(jù)臨床鑒別來推薦對所有嬰兒強制性隨訪（年齡3-5天時）14編輯ppt黃疸管理流程圖15編輯ppt1.出生后每8-12小時評估黃疸2.根據(jù)小時-膽紅素曲線(Bhutani曲線)評估危險性3.假設(shè)TSB>95th%：評估原因；根據(jù)光療/換血曲線處理；4-24h復測TSB4.假設(shè)存在危險因素，年齡<72h者應觀察48-120h四.美國對新生兒高膽紅素血癥的管理16編輯ppt“Bhutani曲線〞17編輯ppt五、新生兒高膽紅素血癥的干預中華兒科雜志2021,48(9):685-68618編輯ppt中華兒科雜志2021,48(9)五、新生兒高膽紅素血癥的干預19編輯ppt存在危險因素盡早干預五、新生兒高膽紅素血癥的干預20編輯ppt中華兒科雜志2021,48(9):685-686五、新生兒高膽紅素血癥的干預21編輯pptAAP新生兒黃疸光療干預曲線該曲線水平開始光療22編輯pptAAP新生兒黃疸換血干預曲線23編輯ppt新生兒換血療法24編輯ppt高中危區(qū)低中危區(qū)高危區(qū)低危區(qū)血清總膽紅素〔mg/dL)25編輯ppt上升速度26編輯ppt27編輯ppt臨床表現(xiàn)血清膽紅素經(jīng)皮膽紅素測定--BiliCheckETCOHPLC:游離膽紅素的測定基因與高膽六、新生兒高膽紅素血癥的研究進展28編輯ppt新型經(jīng)皮膽紅素儀〔BiliCheck)具有微分光光度計、光纖探頭、微處理器；多頻譜測定膽紅素OD值；分別比較皮下膽紅素、血紅蛋白、黑色素的OD值；測定值較少受皮膚色素的干擾。29編輯ppt呼氣末一氧化碳〔ETCO〕非創(chuàng)性診斷溶血:carboxyhemoglobin或CO的增加提示溶血通過膽紅素的產(chǎn)生，提供溶血的證據(jù)臨床應用價值：快速診斷溶血〔在出現(xiàn)黃疸前〕；非創(chuàng)性、防止不必要的光療、換血、取血檢查、住院費用等。母乳性黃疸的鑒別診斷,動態(tài)觀察30編輯ppt31編輯ppt32編輯pptGilbert’s綜合征Gilbert‘ssyndrome,是遺傳性,慢性,輕度,未結(jié)合膽紅素增高,肝功能正常，常在某些藥物應用后出現(xiàn)黃疸近來認為與UGT-1A1基因啟動子TATA盒多態(tài)有關(guān),亞洲人占3%,

更多見為exon1oftheUGT-1A1gene(G71R)多態(tài).環(huán)境因素,如酒精,母乳,藥物等影響33編輯pptGilbert'sSyndromeandG-6-PD在一些G-6-PD，碳氧血紅蛋白(CO)顯著增加，提示溶血，但有些病人溶血并不伴有黃疸因為高膽紅素血癥取決于膽紅素產(chǎn)生與去除的平衡這種情況與成人的Gilbert‘sSyndrome,(UGT基因多態(tài)〕相似G-6-PD或UGT單獨存在并不易引起高膽34編輯pptGilbert’s與ABO溶血

(Kaplan.TheLancet,652-653,2000)臨床問題:有ABO血型不符者,并不是都發(fā)生高膽紅素血癥,臨床有多種解釋.如抗原性等UGT基因多態(tài)性是否與ABO不符(Coombs陽性)的黃疸有關(guān)(Gilbert'ssyndrome):在40例ABO-不符和344ABO-相符的UGT基因研究中發(fā)現(xiàn):同時有ABO不符和UGT啟動子多態(tài)才發(fā)生高膽Gilbert‘s是ABO發(fā)生高膽的決定因素35編輯ppt母乳性黃疸Gartner等于1960年提出于生后3-5天膽紅素增高，1-2周到達頂峰，持續(xù)3-4周不退國外標準:生后1周出現(xiàn),達六周?可能機理：孕-3(),20-二醇非酯化脂肪酸-葡萄糖醛酸苷酶其他:UGT基因多態(tài)性36編輯ppt七、膽紅素的CNS毒性作用膽紅素腦病概念及機理聚集(可逆〕結(jié)合〔治療后可逆〕沉積〔不可逆,核黃疸)游離膽紅素學說;血腦屏障開窗學說37編輯ppt膽紅素腦病的高危因素溶血窒息、缺氧酸中毒〔尤其呼酸〕敗血癥高熱低體溫低蛋白血癥低血糖38編輯ppt膽紅素腦病的認識急性膽紅素腦?。褐饕干?周內(nèi)膽紅素神經(jīng)毒性引起的病癥核黃疸(慢性膽紅素腦病)：最初是一個病理學名詞，用來形容腦干神經(jīng)核和小腦被膽紅素浸染的情況，指膽紅素毒性引起的慢性和永久性損害39編輯ppt核黃疸定義臨床：神經(jīng)綜合征病理：腦組織的特點區(qū)域〔如海馬、蒼白球、基底神經(jīng)節(jié)〕被未結(jié)合膽紅素黃染，引起毒性作用臨床表現(xiàn)40編輯ppt核黃疸臨床表現(xiàn)警告期〔～1天〕嗜睡、吸吮減弱、肌張力減低痙攣期凝視、高熱、哭聲高尖、抽搐、角弓反張、呼吸衰竭、肺出血，甚至死亡恢復期〔2天以后〕痙攣減輕，吸吮、反響、肌張力等逐漸恢復后遺癥期〔2個月后〕智力低下、腦癱、核黃疸四聯(lián)癥41編輯ppt42編輯ppt膽紅素腦病的診斷高間接膽紅素血癥+臨床病癥----早期診斷腦干聽覺誘發(fā)電位(AABR)顱腦磁共振(MRI)43編輯ppt44編輯ppt核黃疸的MRI：基底節(jié)異常信號45編輯ppt核黃疸的MRI：a,d：基底節(jié)區(qū)；b,e：內(nèi)囊后肢c,f：白質(zhì)〔伴腦癱和聽力損害〕46編輯ppt膽紅素水平與核黃疸Pediatrics2006;117:474-48547編輯ppt膽紅素水平與核黃疸48編輯ppt與美國核黃疸報告（KernicterusRegistry）資料的比較

中國(n=348)美國(n=125)P值研究時段2009年1992-2004年足月兒72.4%56.8%0.437男性比例71.8%70.0%0.686母乳喂養(yǎng)比例67.5%98%0.000產(chǎn)傷15.2%14.8%0.900血型不合溶血癥35.9%20.5%0.002G6PD缺陷9.5%21.3%0.001失訪率35.9%0.8%0.000我國核黃疸與美國的比較49編輯ppt一般治療：喂養(yǎng)、液體、糾酸、白蛋白等光療換血酶誘導劑八、新生兒高膽紅素血癥的治療50編輯ppt血清白蛋白/膽紅素比值與換血指征51編輯pptIVIG與血型不合溶血性黃疸IVIG(500mg/kg)與單純光療比較：膽紅素上升>0.5mg/h的嚴重者，減少換血率(4/56vs16/56)，但對后期貧血無差異單劑(1g/kg)IVIG兩次(1g/kg)IVIG單純光療比較(IntJHematol2021.5.25)52編輯pptIVIG-AAP(2004指南)53編輯ppt新生兒黃疸的光療問題1958年Cremer等證實膽紅素的光氧化結(jié)構(gòu)異構(gòu)體structureisomer〔光紅素〕：lumiribin構(gòu)象異構(gòu)體:configurationisomer,4Z,15Z 4Z,15E4E,15Z,4E,15E光氧化膽紅素：photo-oxidation54編輯ppt55編輯ppt光穿透率和有效波長56編輯ppt影響光療效率的因素光源距離：距離與光照

強度有關(guān)光照強度：強光療：30μW/cm2/nm (430–490nm)標準光療：10μW/cm2/nm皮膚暴露面積單面vs雙面光療57編輯ppt光療方法藍光(波長425-475nm)綠光(波長510nm)白熾燈光導纖維光療毯(波長500nm)發(fā)光二極管光療裝置(波長430nm)58編輯ppt藍色熒光燈的波長200400

600800Wavelength(nm)59編輯ppt藍色LED波長200400

600800Wavelength(nm)60編輯ppt61編輯pptLED光療儀62編輯ppt光療的不良反響常見不良反響：體溫不穩(wěn)定、皮疹、大便稀、不顯性失水增加等持續(xù)光療與間歇光療光療的效率問題光療對生物節(jié)律的影響其他…..63編輯ppt新生兒光療與皮膚黑素細胞痣的爭議藍光光療與黑素細胞痣無關(guān)：828例，22%新生兒光療，9歲時評估，平均黑素細胞痣16.7，與非光療組無差異EmmanuelMahé，Pediatrics,2021藍光光療與黑素細胞痣有關(guān)：747例新生兒，2-7歲隨訪發(fā)生黑素細胞痣：19.1vs25.2,RR1.32Csoma,Pediatrics2007爭議：對新生兒藍光光療者進行皮膚篩查的做法為時過早(Maisels，Pediatrics,2007)64編輯ppt光療與皮膚和眼色素層的黑色素細胞65編輯ppt新生兒光療與外周細胞DNA損傷

AliAycicek,JPediatr(RioJ).202165例足月兒，光療>48hDNA損傷與兩組光療間的膽紅素水平、抗氧化水平無關(guān)組別例數(shù)DNA損傷積分氧化狀態(tài)雙面強光療2332±918.1±4.2單面一般光療2328±916.9±4.4對照組1921±713.5±4.2P<0.0010.00566編輯ppt光療與青銅癥

Bronzebabysyndrome1972Kopelman首次報道(JPediatr1972)光療后皮膚、血清、尿液呈棕灰色大多數(shù)有溶血或直接膽紅素增加(>3mg/dl