藥品安全性回顧與典型案例的分析

藥品平安性回憶與典型案例的分析REVIEWTHESAFETYOFDRUG-USEANDANALSISOFTYPICALCASE中國(guó)合理用藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)2021年11月1日-?？?內(nèi)容

一.有關(guān)藥品不良反響和藥品不良事件的假設(shè)干界定二.溫故知新，國(guó)內(nèi)外典型藥品平安性范例剖析三.近期藥品不良反響的信息通報(bào)2藥品的概述●凡事均具有兩面性，即“福為禍所系〞，藥品更是如此。藥品是把雙刃劍，療效與不良反響并存，藥品除治療作用外，也存在危害性，它能損傷患者，造成殘疾，甚至死亡。其盤(pán)根錯(cuò)節(jié)、利弊相依，潛伏隱蔽，出沒(méi)無(wú)常。藥品和食品的平安性已成為全球性的嚴(yán)重問(wèn)題！●對(duì)藥品要一分為二，既要看到有利的一面，又要看到不利的一面，大多數(shù)藥品均有或多或少的不良反響。由于基因、性別、年齡、體質(zhì)、疾病的不同，個(gè)體對(duì)藥物的療效、不良反響的表現(xiàn)都不相同。因此，人們須從本質(zhì)上認(rèn)識(shí)藥品,既不恐懼,也不麻痹，要熟悉藥品有效性和平安性，時(shí)刻保持高度警惕,細(xì)微觀察，躲避和減少藥品對(duì)人類的危害。3藥品的概述藥物性損害現(xiàn)已成為主要致死疾病之一，排序于心血管病、腫瘤、慢阻肺、腦卒中之后，位居第5。據(jù)報(bào)道，美國(guó)醫(yī)院患者發(fā)生藥物性損害而死亡的病例每年約為10萬(wàn)例；據(jù)我國(guó)ADR監(jiān)測(cè)中心2005年報(bào)告：我國(guó)每年發(fā)生ADR者約250萬(wàn)人次，由此而住院者100萬(wàn)多人次，其中死亡50萬(wàn)人，從而增加醫(yī)藥費(fèi)40億元。藥物性損害現(xiàn)已對(duì)人類健康構(gòu)成威脅，成為一個(gè)全球性的問(wèn)題，引起人們的廣泛關(guān)注。依據(jù)聯(lián)合國(guó)的公報(bào)，除正常和疾病致死外，2005年全球人類主要的非正常死因排序?yàn)?4全球人口主要死因分析表１．全球人口非正常死因排序和人數(shù)——————————————————————————————排序非正常死因死亡總數(shù)(萬(wàn)人次)——————————————————————————————1藥品不良反響和不良事件201.02工傷110.03自殺101.04道路交通事故99.95暴力沖突與事件56.36戰(zhàn)爭(zhēng)50.27艾滋病31.28職業(yè)事故21.0——————————————————————————————5另?yè)?jù)中國(guó)新華社2005年數(shù)據(jù)顯示：全國(guó)因交通事故死亡10.7萬(wàn)人，工傷事故死亡2.97萬(wàn)人,包括礦井事故(瓦斯、透井、冒水)6027人。由藥品不良反響和事件所致死近50萬(wàn)人,是上述諸多因素的4倍誰(shuí)是最大的殺手？？？藥品平安性問(wèn)題成為首慮！6藥品不良反響引起法律糾紛依據(jù)權(quán)威數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)：2005年我國(guó)各級(jí)法院受理的醫(yī)療訴訟案件為170萬(wàn)例，其中涉及藥物糾紛的63萬(wàn)例，占糾紛總數(shù)的37%。7一、藥品不良反響和事件定義2004年3月4日由國(guó)家衛(wèi)生部與國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局共同頒部的?藥品不良反響報(bào)告和監(jiān)督管理方法?明確界定：★藥品不良反響(AdversDrugReactions，ADR)是指合格藥品,在正常用法用量(適應(yīng)證、劑量、給藥途徑、療程、相互作用)下,出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反響，即為藥品不良反響。8藥品不良反響定義根據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(CIOMS)推薦：

分為十分常見(jiàn)、常見(jiàn)、少見(jiàn)、偶見(jiàn)等6級(jí)：發(fā)生率大于10％者為十分常見(jiàn)發(fā)生率在2％～10%％之間者為常見(jiàn)發(fā)生率在1％～2％間者為少見(jiàn)發(fā)生率在0.1％～1％間者為偶見(jiàn)發(fā)生率在0.01％～0.1％之間者為罕見(jiàn)發(fā)生率小于0.01％者為十分罕見(jiàn)9何為藥品不良事件？

藥品不良事件(AdverseDrugEvent，ADE)

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國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH)的定義為：患者在用藥時(shí)出現(xiàn)的不利臨床事件，不一定與該藥有因果關(guān)系?！?/p>

FDA的定義為：患者在應(yīng)用任何劑量的藥物、醫(yī)療器械、特殊營(yíng)養(yǎng)品時(shí)出現(xiàn)的可疑不良后果?！?/p>

WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心的定義是：患者在用藥時(shí)所出現(xiàn)的不利臨床事件。10藥品不良反響與事件的關(guān)系表２．藥品不良反響和不良事件的主要區(qū)別——————————————————————————藥品不良事件藥品不良反響ADEADR——————————————————————————因果關(guān)系：未必一定有肯定有原因：不限定于藥品僅限定于藥品樣本量：近期、突發(fā)、群體遷延、散發(fā)、個(gè)體性質(zhì)：假劣藥、超適應(yīng)征、超劑量、療程潛在的、正常的影響：極大較小責(zé)任：有無(wú)可預(yù)知性可預(yù)警可防范——————————————————————————11藥品不良反響報(bào)告醫(yī)療機(jī)構(gòu)是藥品使用單位，是發(fā)現(xiàn)和監(jiān)測(cè)ADR主要場(chǎng)所和ADR報(bào)告主要來(lái)源，醫(yī)藥護(hù)都有責(zé)任報(bào)告。衛(wèi)生部2004年公布?藥品不良反響報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理方法?中重申：對(duì)ADR實(shí)行逐級(jí)、定期報(bào)告制度，必要時(shí)可越級(jí)報(bào)告。醫(yī)、護(hù)、藥等醫(yī)務(wù)人員一旦發(fā)現(xiàn)可疑的ADR或相互作用應(yīng)立即報(bào)告。填寫(xiě)?醫(yī)院藥品不良反響速報(bào)表?并送醫(yī)院臨床藥學(xué)室，藥師在收到ADR速報(bào)表或后，在24小時(shí)內(nèi)前往相關(guān)病房或患者處調(diào)查、詳細(xì)記錄、分析因果關(guān)系、填寫(xiě)“藥品不良反響報(bào)告表〞。12建立藥品不良反響賠償體系藥品不良反響造成的身心傷害和經(jīng)濟(jì)損失，該由誰(shuí)來(lái)承擔(dān)責(zé)任？在目前這是一個(gè)被忽略的問(wèn)題！每一個(gè)人在生病用藥的時(shí)候,一旦遭遇ADR，他們所遭受的身心傷害和經(jīng)濟(jì)損失,該由誰(shuí)來(lái)埋單？又該向誰(shuí)提出索賠？這是人們普遍關(guān)心的問(wèn)題。目前，尚在法規(guī)上屬于空白。請(qǐng)看案例：

13范例1氨基糖苷類抗生素致耳毒性1例兒童旅行者腹瀉,在由煙臺(tái)返京的路途中，中途下車(chē)應(yīng)用慶大霉素8萬(wàn)IU肌內(nèi)注射，第4日出現(xiàn)蛋白尿、血清尿素氮和尿肌酐升高、急性腎小管內(nèi)膜損傷、并出現(xiàn)耳聾。我國(guó)7歲以下兒童因?yàn)椴缓侠硎褂每股囟斐啥@者多達(dá)30萬(wàn)例，占總體聾啞兒童比例高達(dá)30%～40%，而一些興旺國(guó)家僅有0.9%。2004年春晚，在轟動(dòng)全球的著名舞蹈?千手觀音?中，21位演員中有18位是由注射慶大霉素等氨基糖苷類抗生素而致聾的。14范例2唑類抗真菌藥引起肝損傷北京某醫(yī)院為一女性甲癬患者，服用酮康唑而致急性肝萎縮、黃疸、肝壞死而死亡，引起糾紛。2005年報(bào)道全國(guó)有46例肝損傷患者死亡，初始表現(xiàn)胃納不佳、惡心、類傳染性肝炎病癥。咪唑類抗真菌藥(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑)有致肝功能異常、中毒性肝炎、肝衰竭等病癥的報(bào)告；灰黃霉素也有肝衰竭的報(bào)道。15范例3氟喹諾酮類抗菌藥誘發(fā)精神病●

北京郵電大學(xué)校醫(yī)院為一大三男性感冒患者，在診斷有繼發(fā)感染下開(kāi)具環(huán)丙沙星0.25g，bid，服用3日而致急性精神失常、休學(xué)而被索賠。近年已有數(shù)百例導(dǎo)致精神異常的報(bào)道?！?/p>

西安交大第一醫(yī)院對(duì)老年糖尿病合并足部感染者靜滴左氧氟沙星0.2g(100ml)，當(dāng)?shù)稳?0ml時(shí)，突然出現(xiàn)煩躁、抽搐、呼吸急促、心率130次/min，立即停藥、糾正心衰、對(duì)抗過(guò)敏，2小時(shí)后出現(xiàn)房顫、血壓降低、呼吸停止而死。

◆

氟喹諾酮類如環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依諾沙星等可引起過(guò)敏、過(guò)敏性休克、精神錯(cuò)亂、抑郁等，培氟沙星可引起神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)、頭痛、失眠。1617范例4靜滴萬(wàn)古霉素出現(xiàn)“紅人綜合征〞和

嚴(yán)重白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少18范例5靜滴頭孢哌酮出現(xiàn)“失血性休克〞和低凝血酶原血癥19藥品不良反響損害賠償現(xiàn)行法律中無(wú)依據(jù)藥品不良反響發(fā)生的前提條件是:(1)藥品必須是合格的；(2)藥品的使用(適應(yīng)證、用法、用量、療程、聯(lián)合用藥、無(wú)禁忌證)必須正確。(3)對(duì)潛在的、重要的ADR有所提示,簽署知情同意書(shū)?！艏词钦f(shuō)在ADR發(fā)生時(shí)，藥品生產(chǎn)企業(yè)、流通企業(yè)、醫(yī)院、藥店、醫(yī)師、藥師和藥品使用者各方都應(yīng)是無(wú)過(guò)錯(cuò)的，不應(yīng)予賠償。但我國(guó)有關(guān)法規(guī)尚不健全，現(xiàn)行糾紛處理中依據(jù)公平、公正的原那么有些是給予賠償?shù)模?0藥品不良反響損害賠償現(xiàn)行法律中無(wú)依據(jù)1.根據(jù)侵權(quán)法理論，對(duì)侵權(quán)行為的歸責(zé)往往存在兩種：過(guò)錯(cuò)責(zé)任和無(wú)過(guò)錯(cuò)責(zé)任原那么。無(wú)過(guò)錯(cuò)責(zé)任原那么的法律適用必須以全國(guó)人大的立法為前提，而ADR案件的歸責(zé)原那么在民法通那么中找不到依據(jù)。2.我國(guó)現(xiàn)有的行政規(guī)章也是不支持單純以ADR提起醫(yī)療訴訟的。?藥品不良反響報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理方法?中規(guī)定，ADR報(bào)告的內(nèi)容和統(tǒng)計(jì)是加強(qiáng)藥品監(jiān)督管理、指導(dǎo)合理用藥的依據(jù)，不作為醫(yī)療事故、醫(yī)療訴訟和處理藥品質(zhì)量事故的依據(jù)。21藥品不良反響損害賠償現(xiàn)行法律中無(wú)依據(jù)22藥品不良反響損害賠償現(xiàn)行法律中無(wú)依據(jù)需要強(qiáng)調(diào)的是在實(shí)踐中，并非所有嚴(yán)重ADR和ADE的發(fā)生都與醫(yī)療機(jī)構(gòu)或醫(yī)務(wù)人員無(wú)關(guān)!我國(guó)臨床不合理用藥狀況不容樂(lè)觀！如在用藥中，醫(yī)務(wù)人員出現(xiàn)過(guò)錯(cuò)或低級(jí)錯(cuò)誤，包括不對(duì)癥(坦洛新用于降壓)、超適應(yīng)證(二甲雙胍用于減肥)、錯(cuò)用藥(腸球菌感染應(yīng)用克林霉素)、使用過(guò)期藥、超劑量和療程用藥、用法錯(cuò)誤(大觀霉素靜注)、有禁忌證(司來(lái)吉蘭用于尿潴留、前列腺增生者)等，或患者發(fā)生ADR后，醫(yī)務(wù)人員救治不當(dāng)或搶救不及時(shí)而致患者出現(xiàn)嚴(yán)重后果的，那么要承擔(dān)法律責(zé)任。這種過(guò)錯(cuò)行為與前面幾種情況有著本質(zhì)的不同，那么轉(zhuǎn)變?yōu)锳DE。23范例6濫用頭孢類抗生素致二重感染24范例6濫用頭孢類抗生素致二重感染AAD發(fā)病率因人群及抗生素差異而不同，一般在5%～25%發(fā)病原因:(1)抗生素造成腸道菌群失調(diào)，使腸道生理性細(xì)菌明顯減少，多糖發(fā)酵成短鏈脂肪酸減少，未經(jīng)發(fā)酵的多糖、有機(jī)酸、陽(yáng)離子滯留腸道引起滲透性腹瀉。(2)抗生素直接作用引起腸黏膜損害，腸上皮纖毛萎縮及細(xì)胞內(nèi)酶活性降低，或與腸內(nèi)膽汁結(jié)合使脂肪吸收減少，導(dǎo)致吸收障礙性腹瀉。(3)抗生素抑制腸道正常菌群，使主要致病菌艱難梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生腸毒素〔毒素A〕和細(xì)胞毒素〔毒素B〕，毒素A破壞黏膜上皮細(xì)胞的cAMP系統(tǒng)使水和鹽分泌增加導(dǎo)致分泌性腹瀉，毒素B直接損傷腸壁細(xì)胞，引起炎癥、滲出性腹瀉。(4)某些抗生素如紅霉素是胃動(dòng)素受體的沖動(dòng)劑，可刺激胃竇和十二指腸收縮，引起腸蠕動(dòng)改變，導(dǎo)致腹瀉、腸痙攣。▲氨基糖苷類、多粘菌素、四環(huán)素、新霉素、桿菌肽等抗生素可直接引起腸黏膜損害、腸上皮纖毛萎縮、細(xì)胞內(nèi)酶活性降低，導(dǎo)致吸收不良性腹瀉。25范例6濫用頭孢類抗生素致二重感染26范例7濫用抗凝血藥而引起下肢截癱27范例8濫用坦洛新引起糾紛●北京一著名三甲醫(yī)院的心內(nèi)科醫(yī)師，為降壓而應(yīng)用坦洛新(坦索羅辛)治療高血壓病，結(jié)果引起糾紛，說(shuō)明書(shū)提示其適應(yīng)證為良性前列腺增生。女性患者無(wú)前列腺更非前列腺增生，發(fā)生投訴而無(wú)法舉證而敗訴?！籼孤逍聻檫x擇性腎上腺素能α1受體阻斷劑，其中α1受體又分為α1A、α1B、α1C受體，α1A受體主要分布于前列腺、膀胱頸、尿道平滑肌，而α1B主要分布于血管平滑肌，坦洛新主要選擇性阻斷泌尿道平滑肌上的α1A受體，改善尿頻、殘尿和排尿困難等病癥，而非降低血壓。醫(yī)生單憑經(jīng)驗(yàn)開(kāi)藥而出現(xiàn)失誤。28案例9頭孢哌酮出現(xiàn)雙硫侖樣反響●章丘市一醫(yī)院在治療肺炎中應(yīng)用頭孢哌酮靜滴，出現(xiàn)嚴(yán)重面部潮紅、胸痛、腹痛、頭痛、四肢痙攣等“醉酒樣〞反響，經(jīng)搶救幸免致死?！魴z查原因發(fā)現(xiàn)在治療同時(shí)給予氫化可的松，分析由于氫化可的松注射液中含有乙醇，頭孢哌酮可抑制乙醛脫氫酶，使乙醇在體內(nèi)經(jīng)醇脫氫酶1氧化為乙醛后，不能繼續(xù)氧化分解，造成乙醛在體內(nèi)蓄積而致“雙硫侖樣〞反響。醫(yī)生對(duì)有害的相互作用不知曉。

29案例9頭孢哌酮出現(xiàn)雙硫侖樣反響進(jìn)入體內(nèi)的酒精需被代謝而排出，90%～98%的乙醇在肝臟被氧化代謝，其過(guò)程約分為3步：(1)接受由腎臟輔酶Ⅰ、肝醇脫氫酶、乙醇脫氫酶的作用氧化為乙醛；(2)其后，乙醛在乙醛脫氫酶代謝繼續(xù)氧化為乙酸；(3)乙酸繼續(xù)氧化為二氧化碳和水。但有些藥可抑制乙醛脫氫酶(Acetaldehydedehydrogenase)活性，使乙醛代謝路徑受阻，導(dǎo)致中毒。在體內(nèi)蓄積，出現(xiàn)眩暈、嗜睡、幻覺(jué)、全身潮紅、頭痛、嘔吐、血壓下降、呼吸抑制、驚厥、心功異常，甚至休克和死亡。稱為“戒酒硫樣反響〞或“雙硫侖樣反響〞，多在酒后1小時(shí)出現(xiàn)病癥30案例9頭孢哌酮出現(xiàn)雙硫侖樣反響31案例10濫用脂肪乳導(dǎo)致死亡32在法治社會(huì)里，國(guó)家和社會(huì)如何對(duì)無(wú)辜受害者提供救濟(jì)補(bǔ)償？我國(guó)應(yīng)立法建立藥品不良反響補(bǔ)償救濟(jì)制度，為降低ADR給當(dāng)事人帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)損失或風(fēng)險(xiǎn)，我國(guó)亟待建立ADR研發(fā)與救濟(jì)機(jī)制。設(shè)立“中國(guó)藥品不良反響研發(fā)和救濟(jì)基金會(huì)〞，由政府、制藥企業(yè)、福利單位合理的交納一定比例，且通過(guò)人大立法來(lái)確立我國(guó)的ADR補(bǔ)償救濟(jì)制度才是治本之策。ADR補(bǔ)償救濟(jì)制度在迅速補(bǔ)償損害，降低各方無(wú)過(guò)錯(cuò)當(dāng)事人的經(jīng)濟(jì)損失和風(fēng)險(xiǎn)。33★為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的

不良反響？1.在上市前的臨床研究中的病例太少由于時(shí)間、經(jīng)費(fèi)或試驗(yàn)樣本的要求，上市前的臨床研究(1～3期)樣本量?jī)H為500～1000例(1期20～50例、2期100～200例、3期300～500例)，而偶見(jiàn)的低至1％以下，罕見(jiàn)的甚至低至0.01％以下，不良反響在小量人群中不會(huì)被發(fā)現(xiàn)。2.入選的病例太輕，有人為的條件,用藥時(shí)間又短。3.合并用藥少，合并用藥后的相互作用又變幻莫測(cè)-酶代謝。西伐他汀+吉非羅齊，出現(xiàn)肌無(wú)力的致死性橫紋肌溶解的不良反響。美國(guó)已有31例患者在服用后死亡，其中有12例報(bào)告中聯(lián)合使用了吉非羅齊。2001年8月8日德國(guó)拜耳公司公司緊急通知在全球范圍內(nèi)暫停銷售所有劑量產(chǎn)品。4.研究不標(biāo)準(zhǔn)，報(bào)喜不報(bào)憂！如美國(guó)抗抑郁藥的毒性34為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反響？表３．欲發(fā)現(xiàn)1～3例ADR需觀察的病例數(shù)

(95%把握度)———————————————————————百分率1例2例3例———————————————————————1/1003004806501/10003000480065001/200060009600130001/10000300004800065000———————————————————————35為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反響？36為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重不良反響－有致死的聯(lián)合用藥37★發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重不良反響需要時(shí)間！需要代價(jià)！38★為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的

不良反響——基因多態(tài)●基因組學(xué)為研究生物基因組和如何利用基因的一門(mén)科學(xué)，可以解決醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)和工業(yè)等領(lǐng)域的重大問(wèn)題。●其中，遺傳因素、酶學(xué)、人類種族和個(gè)體差異對(duì)用藥有著重大的影響。◆近年研究說(shuō)明,人類基因組中大約平均每300個(gè)堿基對(duì)中就有1個(gè)發(fā)生變異。人類基因組中30億堿基對(duì)存在著大量的變異體,這些變異體與藥物作用、療效和不良反響密切相關(guān)!39為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反響－基因多態(tài)40為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反響——基因多態(tài)41★為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的

不良反響——基因多態(tài)

肝臟細(xì)胞色素P450(CYP)的基因(遺傳)多態(tài)性(Geneticpolymorphisms)使藥物代謝存在著種族和個(gè)體差異，尤其是CYP2C19和2D6。

目前分為四種表型：

正常代謝型(extensivemetabolizer，EM,占75-85%)

活性缺乏型(poormetabolizer,PM,占5-10%)

超速代謝型(Ultrarapidmetabolizer,UM,占1-10%)

中間代謝型(Intermediatemetabolizer,IM,占10-15%)(此型介于EM與PM之間)。

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人群中有>1%人群發(fā)生基因變異即可稱為基因多態(tài)性。

人群中有<1%人群發(fā)生基因變異即為自然變異。42為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反響－基因多態(tài)43為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反響－基因多態(tài)1.乙?；D(zhuǎn)移酶-2缺乏代謝型(PM)者,異煙肼肝中毒增加2.CYP2D6的超代謝(UM)者,服用可待因致嗎啡中毒而危及生命3.奧美拉唑在CYP2C19正常代謝型(EM)與PM患者的療效相差20%4.R-或S-華法林因代謝不同,既可能無(wú)效也可能致嚴(yán)重出血。5.阿司匹林在歐美國(guó)家兒童服用可出現(xiàn)雷椰綜合征(瑞夷氏綜合征)，表現(xiàn)為腦水腫，伴隨多器官的脂肪沉積，常在有感冒前軀病癥2～10日后，突發(fā)頻繁嘔吐、頭痛、肝功能受損、意識(shí)障礙、甚至死亡。但國(guó)內(nèi)兒童大量服用卻少見(jiàn)，仍作為退熱的一線用藥，有明顯的種族差異。6.中樞性鎮(zhèn)咳藥可待因須有CYP2D6參與，將其代謝成嗎啡才能發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，而5％～10％的高加索種白人缺乏此酶，因此，口服可待因?qū)ζ錈o(wú)鎮(zhèn)痛作用。44為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反響－基因多態(tài)45二、重大藥品不良事件歷史回憶46重大藥品不良事件歷史回憶47重大藥品不良事件歷史回憶

己烯雌酚1969年●1938年，英國(guó)Dodds公司合成了第一個(gè)非動(dòng)物雌激素－己烯雌酚，在1940～1970年為保胎和治療不孕癥而廣泛應(yīng)用，僅在美國(guó)即有近1000萬(wàn)例妊娠期婦女服用?！?/p>

966年美國(guó)波士頓市婦科醫(yī)院在短時(shí)間內(nèi)診斷8例患陰道癌14～21歲的少女，比同世紀(jì)以來(lái)報(bào)道總數(shù)還多，其他醫(yī)院陸續(xù)也在5年間報(bào)道91例8～25歲少女陰道癌，其中49例明確母親在妊娠期為保胎服用過(guò)己烯雌酚。

研究發(fā)現(xiàn)己烯雌酚可致子代女性陰道癌的危險(xiǎn)比空白組增加132倍，時(shí)間經(jīng)歷60年；1971年禁用于孕婦。但至今糾紛未盡仍在索賠中。最近，1例加拿大47歲婦女獲得索賠270萬(wàn)歐元。48重大藥品不良事件歷史回憶小柴胡湯1972年●70年代初，日本津村天堂公司制成“津村小柴胡〞顆粒，治療慢性肝炎，成為暢銷藥，在短短幾年內(nèi)，津村天堂公司成為世界矚目的制藥企業(yè)，財(cái)富積累走向顛峰，約占漢方藥銷售總額的25％。在1990～1994年,日本厚生省對(duì)小柴胡湯改善肝功能障礙的作用給予認(rèn)可，并納入國(guó)家藥局方，出現(xiàn)百萬(wàn)患者爭(zhēng)先應(yīng)用的盛況！◆但以后陸續(xù)有引起肺炎的報(bào)道，自1994年1月至1999年12月,總計(jì)報(bào)揭發(fā)生188例間質(zhì)性肺炎，其中22例死亡，1997年公司破產(chǎn)，2000年社長(zhǎng)津村昭被判處有期徒刑３年。49重大藥品不良事件歷史回憶國(guó)內(nèi)：青霉素/苯甲醇1984年

鑒于為減緩青霉素鉀鹽肌內(nèi)注射所致的劇痛，添加苯甲醇作為溶媒以緩解疼痛，但多年后，全國(guó)發(fā)生注射部位臀大肌萎縮者約有1000萬(wàn)例，無(wú)法恢復(fù)。與四環(huán)素族抗生素導(dǎo)致牙齒黃染一樣成為一帶人群的標(biāo)記。50重大藥品不良事件歷史回憶左旋咪唑/四咪唑1986年

20世紀(jì)70年代末，病因未確腦炎病例急劇增加，直至1986年全國(guó)報(bào)道20000多例，估計(jì)受害人數(shù)超過(guò)上百萬(wàn)例，成為神經(jīng)內(nèi)科的主要疾病，僅次于腦卒中。后歷經(jīng)十余年系列流行病學(xué)研究，確定致病因素為左旋咪唑/四咪唑。51重大藥品不良事件歷史回憶乙雙嗎啉2002年●可導(dǎo)致骨髓造血細(xì)胞抑制，潛伏期長(zhǎng)，一般為3個(gè)月至15年，我國(guó)自1984年～1992年有相關(guān)性的白血病140例?；颊咭?0～50歲最多?！羝湓缭?985年被WHO禁用，2001年1月才被列為國(guó)家不良反響監(jiān)測(cè)中心第一期通報(bào)名單，2002年被停用。52重大藥品不良事件歷史回憶關(guān)木通2003年●龍膽瀉肝丸中的關(guān)木通含有馬兜鈴酸,北京大學(xué)第一醫(yī)院、中日醫(yī)院收集治療國(guó)內(nèi)第1例導(dǎo)致腎損傷者，其后陸續(xù)有100多例腎損傷患者入院治療?！?003年3月新華網(wǎng)發(fā)布“龍膽瀉肝丸有導(dǎo)致尿毒癥〞信息。4月SFDA取消關(guān)木通的藥用標(biāo)準(zhǔn)，以木通替代；8月又取消廣防己、青木香的藥用標(biāo)準(zhǔn)。其實(shí)最早報(bào)道為1964年；1993年比利時(shí)發(fā)現(xiàn)首例腎損傷，局部婦女服用含廣防己的減肥藥“苗條丸〞后出現(xiàn)腎功衰竭，稱為“中草藥腎病〞，但未引起有關(guān)部門(mén)的重視。1999年、2000年6月，英美相繼停止含馬兜鈴酸的原料和成品，有70多種中藥被列入名單。53重大藥品不良事件歷史回憶54重大藥品不良事件歷史回憶55重大藥品不良事件歷史回憶克林霉素磷酸酯2006年●安徽華源制藥公司未經(jīng)嚴(yán)格驗(yàn)證擅自增加滅菌柜裝載量，由5層增至7層，滅菌溫度由105℃30分鐘降至100℃5分鐘、99.5℃4分鐘、104℃4分鐘或1分鐘不等，導(dǎo)致染菌。導(dǎo)致生產(chǎn)出的不合格產(chǎn)品所致全國(guó)16個(gè)省市93例嚴(yán)重反響和11例死亡的藥品不良事件;結(jié)果公司倒閉，400多人圍聚大院。◆欣弗事件〞涉及全國(guó)16個(gè)省市，2006年10月31日夜，因事件被免職的公司法人前總經(jīng)理裘祖貽在公司大院里心事重重徘徊14天后，隨“欣弗〞而去！56重大藥品不良事件歷史回憶人免疫白蛋白2007年●廣東佰易公司利用有問(wèn)題血漿制造假人免疫球白蛋白，并非法收集40噸有染丙種肝炎病毒的血漿?！窦质?8家醫(yī)院使用冒充為北京天壇生物制品和德國(guó)貝林格海姆公司生產(chǎn)的人血白蛋白，在36次抽樣檢查中，7個(gè)批次出問(wèn)題，經(jīng)鑒定7個(gè)贗本中白蛋白含量為零。分析樣品中含有聚山梨醇80(吐溫80)，黃色外觀中與蛋白相似。57重大藥品不良事件歷史回憶甲氨蝶呤2007年6月●2007年5月7日以后，對(duì)急性白血病和干細(xì)胞移植者應(yīng)用甲氨蝶呤+地塞米松磷酸鈉+阿糖胞苷注射進(jìn)行抗排異，陸續(xù)出現(xiàn)下肢疼痛、下肢麻木、大小便失禁，脊髓馬尾神經(jīng)以下癱瘓,在北京、廣東、上海、河北的人民、協(xié)和、中日友好、道培醫(yī)院等出現(xiàn)293例患者。◆后證實(shí)生產(chǎn)線污染了長(zhǎng)春新堿，疑心為生產(chǎn)線未徹底沖洗？后者的主要毒性在神經(jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)為腰痛、四肢麻木、跟腱反響消失、腦神經(jīng)麻痹等。且不能鞘內(nèi)注射?。。∩虾Ｊ帍S已被撤消生產(chǎn)許可證，3人被拘留，每例索賠30～60萬(wàn)元，索賠總計(jì)大約2億元人民幣。58重大藥品不良事件歷史回憶肝素鈉注射劑2021年3月當(dāng)年2月11日，國(guó)家藥監(jiān)局接到美國(guó)FDA通報(bào)，稱美國(guó)百特公司生產(chǎn)的“肝素鈉〞引起過(guò)敏性休克和患者死亡，其原料源于江蘇常州凱普生化。據(jù)查此公司系由美國(guó)SPL公司和常州天普公司于1999年組建的外商投資企業(yè)，屬于非藥品生產(chǎn)企業(yè)不受SFDA監(jiān)管，法人為美國(guó)人。常州凱普公司肝素鈉的生產(chǎn)工藝源于美國(guó)SPL公司，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)按照美國(guó)藥典及美國(guó)百特公司要求執(zhí)行。肝素鈉原料直供美國(guó)SPL公司，并由SPL公司提供給美國(guó)百特公司，用于生產(chǎn)肝素鈉注射液。美國(guó)FDA于2004年8月確認(rèn)常州凱普公司為美國(guó)SPL公司肝素鈉原料生產(chǎn)廠，為美國(guó)百特公司生產(chǎn)肝素鈉注射液供給原料。后查出原料混有多硫酸軟骨素(類肝素)！59重大藥品不良事件歷史回憶據(jù)美國(guó)FDA統(tǒng)計(jì),自2007年12月至2021年2月,發(fā)生群體高發(fā)的過(guò)敏事件785例報(bào)告,91例死亡(60%為過(guò)敏性休克)，其中與肝素相關(guān)的死亡46例,直接相關(guān)死亡19例。FDA同時(shí)發(fā)現(xiàn)，自2021年2月25日召回“肝素鈉〞后，全國(guó)因應(yīng)用肝素鈉而致死的病例又降至2007年的水平。美國(guó)檢測(cè)多硫酸軟骨素的含量為0.3%；多硫酸軟骨素(硫酸化多糖)為非天然產(chǎn)物；多硫酸軟骨素直接活化血漿接觸系統(tǒng)，出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、面部水腫、低血壓、超敏反響。60重大藥品不良事件歷史回憶人免疫球蛋白注射劑2021年6月6月1日，江西南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院報(bào)告：稱江西博雅生物制藥(屬國(guó)泰君安集團(tuán))生產(chǎn)的5%人免疫球蛋白注射劑(博雅,生產(chǎn)批號(hào)20070514，每支2.5g)，于5月22～27日在就診患者靜脈注射應(yīng)用后發(fā)生６例死亡，多數(shù)未患有嚴(yán)重和危重疾病。經(jīng)查此批號(hào)總計(jì)有9575支，使用3192支，封存6383支。引起國(guó)家藥監(jiān)局高度重視，后在原因調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)樣品異常,公安部介入調(diào)查。61重大藥品不良事件歷史回憶刺五加注射劑2021年10月2021年10月6日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局接到云南省食品藥品監(jiān)督管理局報(bào)告，云南省紅河州6例患者使用標(biāo)示為黑龍江省完達(dá)山制藥廠生產(chǎn)的兩批刺五加注射液(批號(hào)：2007122721、2007121511，規(guī)格：100ml/瓶)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反響，其中有3例死亡。為保障公眾健康，衛(wèi)生部和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合發(fā)出緊急通知，暫停銷售使用標(biāo)示為黑龍江省完達(dá)山制藥廠(黑龍江省完達(dá)山藥業(yè)股份)生產(chǎn)的刺五加注射液。茵梔黃注射液封存。62

治病的藥品怎么了？63

治病的藥品怎么了？2007年甲氨蝶呤召回事件－馬尾神經(jīng)以下癱瘓2007年培高利特(協(xié)良行)召回事件－心臟瓣膜病2007年替加色羅(澤馬可)召回事件—心血管不良事件(中風(fēng))2007年含釓造影劑(馬格維顯)問(wèn)題—腎源性纖維化皮膚病(NFD) 2007年美國(guó)14種小兒抗感冒止咳藥撤市—死亡事件2007年硫酸普羅寧(凱西萊)事件—過(guò)敏2007年胸腺肽注射液事件—過(guò)敏2021年美國(guó)百特公司肝素鈉注射劑召回事件—過(guò)敏性休克和死亡2021年江西人免疫球蛋白事件—６例死亡2021年海南刺五加注射液事件—3例死亡2021年福建發(fā)生浙江巨能葡萄糖注射液—12例兒童發(fā)熱寒戰(zhàn)尚有N個(gè)未知ADE在威脅人類！64治病的藥品怎么了？主管部門(mén)不作為，藥物上市后的再評(píng)價(jià)工作薄弱,迄今沒(méi)有ADE預(yù)警機(jī)制，大規(guī)模、多中心臨床評(píng)價(jià)太少;新藥在我國(guó)上市晚;仿制多，使用少;種族差異醫(yī)務(wù)人員對(duì)藥品不良反響觀察不認(rèn)真,尤其是新藥;生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)及使用單位,對(duì)不良反響認(rèn)識(shí)缺乏;某些單位還存在著壓制不報(bào)現(xiàn)象,尤對(duì)重大事件; 迄今,在國(guó)家藥品不良反響數(shù)據(jù)庫(kù)中,缺乏新的或嚴(yán)重事例,故難以提出全球性的警示。65當(dāng)代藥品不良反響事件的特點(diǎn)

發(fā)生率越來(lái)越多, 受害人越來(lái)越廣, 淘汰率越來(lái)越高, 機(jī)制越來(lái)越復(fù)雜, 損失越來(lái)越嚴(yán)重。66三、近期藥品不良事件通報(bào)羅格列酮與2型糖尿病女性骨折危險(xiǎn)相關(guān)●美國(guó)FDA和葛蘭素史克公司(GSK)通報(bào)了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行分組的臨床研究(ADOPT)的結(jié)果。研究納入4360例近期診斷為2型糖尿病者,這些患者接受4～6年的隨訪,主要終點(diǎn)是比較羅格列酮相對(duì)二甲雙胍及格列本脲的血糖控制效果。◆研究結(jié)果說(shuō)明羅格列酮的有效性顯著高于二甲雙胍或格列本脲,但接受羅格列酮治療的女性患者中,肱骨(羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲組的每100患者/年的發(fā)生率分別為0.23、0、0例)、手(發(fā)生率分別為0.37、0.21、0.06例)或足(發(fā)生率分別為1.01、0.36、0.25例)骨折的發(fā)生率顯著高于二甲雙胍組或格列本脲組。67近期藥品不良事件通報(bào)羅格列酮的平安性受到警告2007年5月21日NEnglJMed在線發(fā)表了美國(guó)ClevelandClinic的Nissen教授等的“羅格列酮(文迪雅)可增加心肌梗死和心血管死亡的危險(xiǎn)性〞Meta分析重要文章;共納入42個(gè)RCT15560例平均年齡56歲、隨訪至少24周口服羅格列酮的MD患者;對(duì)照組12283例服用撫慰劑或其他口服降糖藥;結(jié)果用藥組發(fā)生心梗86例,心源性死亡39例;對(duì)照組分別為72例和22例,心梗OR比為1.43;心源性死亡OR比為1.64。68近期藥品不良事件通報(bào)

第三代口服避孕藥的致血栓危險(xiǎn)

美國(guó)消費(fèi)者協(xié)會(huì)呼吁美國(guó)FDA立即禁止含孕激素第3代口服避孕藥的使用,這些藥物使用者每10萬(wàn)/年中發(fā)生30例靜脈血栓,較第2代口服避孕藥每10萬(wàn)人/年中發(fā)生15例,增加了1倍(另一統(tǒng)計(jì)為1.5～2.4倍),所有第3代口服避孕藥均含有去氧孕烯;而第2代口服避孕藥所含孕激素為炔諾孕酮、左炔諾孕酮或屈螺酮;(美國(guó)僅2005,11～2006,10,就有750萬(wàn)張?zhí)幏?;消費(fèi)者協(xié)會(huì)另一警告性報(bào)告指出,新西蘭婦女服用含左炔諾孕酮口服避孕藥發(fā)生肺栓塞者,與不用藥者之比為5.1:1,而服用含去氧孕烯口服避孕藥者與不用藥者發(fā)生肺栓塞死亡危險(xiǎn)性之比為14.9:1;此外,含炔雌醇與屈螺酮的口服避孕藥可能升高血鉀;而含炔雌醇與諾孕曲明透皮避孕藥也有增加血栓的危險(xiǎn),故也列入消協(xié)禁用名單。

69近期藥品不良事件通報(bào)70近期藥品不良事件通報(bào)米非司酮引起生殖器官破裂其中出血最長(zhǎng)時(shí)間為52日，與變化性壞死和絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞或腦黏膜組織存在有關(guān)。此外，米非司酮通過(guò)CYP3A4代謝，與利福平、腎上腺皮質(zhì)激素、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、灰黃霉素、非甾體抗炎藥不宜聯(lián)合應(yīng)用。最新的報(bào)告指出，使用米非司酮進(jìn)行藥物流產(chǎn)后有膿血癥和血液感染的風(fēng)險(xiǎn)。4例死亡病例中有2例與梭狀芽胞桿菌感染相關(guān)，這是一種在分娩或藥物流產(chǎn)后極為罕見(jiàn)的可產(chǎn)生致命毒素的細(xì)菌。71近期藥品不良事件通報(bào)加替沙星導(dǎo)致血糖異常而被撤出市場(chǎng)最近加拿大衛(wèi)生部門(mén)也向糖尿病患者提出忠告：防止使用加替沙星。迄今為止，已有至少388例血糖失去控制的報(bào)道，其中159例因此而住院，20例死亡。2006年5月，美國(guó)BMS公司宣布停止生產(chǎn)，并從美國(guó)和加拿大撤市。一項(xiàng)研究在6年來(lái)，共收集到環(huán)丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星和莫西沙星4種喹諾酮藥有關(guān)血糖異常的報(bào)告568例，其中80％與使用加替沙星有關(guān)，而加替沙星的處方量?jī)H為6.6％，即每1000萬(wàn)張加替沙星的處方中有477例發(fā)生血糖異常，而其他三種氟喹諾酮類藥物每1000萬(wàn)張?zhí)幏街胁庞?例。研究人員發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)生低血糖的患者大多為服用口服降糖藥的老年糖尿病患者，而發(fā)生高血糖的患者也是老年人，但均不是糖尿病患者。

72近期藥品不良事件通報(bào)加替沙星導(dǎo)致血糖異常而被撤出市場(chǎng)

第2個(gè)報(bào)告共470例,平均77歲,服用加替沙星和其他抗菌藥物,療程30天,結(jié)果加替沙星組發(fā)生高血糖的調(diào)整后相對(duì)危險(xiǎn)性RR為16.7(95%CI為10.4～26.8),即加替沙星組因致高血糖需緊急診治或住院者,是頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的13～17倍。73近期藥品不良事件通報(bào)氟喹諾酮類抗菌藥物導(dǎo)致跟腱斷裂局部喹諾酮類藥等可致跟腱炎癥和跟腱斷裂，約半數(shù)為雙側(cè)，如聯(lián)合應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素更為危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重者可致跟腱斷裂。其可能與肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死有關(guān)。止于1998年，法國(guó)藥品監(jiān)察局已報(bào)道了近千例氟喹諾酮類藥所致的跟腱炎。74近期藥品不良事件通報(bào)氟喹諾酮類抗菌藥物導(dǎo)致跟腱斷裂最近英國(guó)VanderLinden等以人群為根底的病例對(duì)照方法研究1988～1998年至少有18個(gè)月病史的、首次跟腱斷裂的患者,隨機(jī)對(duì)照5000例,結(jié)果,確定為跟腱斷裂者1367例,修正后的危險(xiǎn)性如下:用藥時(shí)間:最近應(yīng)用者(0～1月)的OR為4.3(CI2.4～7.8);較近期用者(2～6月)OR為2.4(CI1.5～3.7);曾經(jīng)用過(guò)者OR為1.4(CI0.9～2.1);年齡:患者組60～79歲OR為6.4(CI3.0～13.7);≥80歲OR為20.4(CI6～90.1);<60歲OR為1.8(CI為1.0～3.5);并用藥物:與同服皮質(zhì)激素并用者OR為17.5～18.4;結(jié)論:60～79歲的人群危險(xiǎn)性為2.2%;≥80歲人群危險(xiǎn)性為6.3%ArchinternMed2003;163:1801~180775近期藥品不良事件通報(bào)

76近期藥品不良事件通報(bào)77近期藥品不良事件通報(bào)促紅素致純紅再障人促紅素(EPO)在慢性腎病和非腎病所致貧血的治療中起重要作用。但由其引起的純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(PRCA，純紅再障)的報(bào)道有所增加。需長(zhǎng)期輸血維持。所以要警惕促紅素發(fā)生純紅再障的可能。

1993年報(bào)道首例促紅素引起純紅再障后，促紅素引起純紅再障的病例報(bào)道逐漸增加，2002年2月?新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志?、路透社都對(duì)促紅素引起純紅再障情況進(jìn)行報(bào)道。從發(fā)生的地域來(lái)看，促紅素引起純紅再障多數(shù)發(fā)生在歐洲，在美國(guó)出現(xiàn)較少。從純紅再障事件發(fā)生時(shí)間上來(lái)看，1998年前僅4例，1998年后至2002年5月已增至108例,2007年FDA已報(bào)道506例。78近期藥品不良事件通報(bào)導(dǎo)致PRCA的原因，可能與不同廠家生產(chǎn)的配方不同有關(guān)。不同的配方和儲(chǔ)存條件變化可能會(huì)改變促紅素二級(jí)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致先前隱藏的抗原決定簇暴露或產(chǎn)生具有免疫原性的結(jié)構(gòu)，而使促紅素具有抗原性，使得一些促紅素制劑比較易刺激人體產(chǎn)生抗體，而出現(xiàn)PRCA。(1)盡量靜注。(2)以冷處儲(chǔ)存。(3)切勿震動(dòng)。(4)適當(dāng)應(yīng)用免疫抑制劑，可減少83%的發(fā)病率?？勾偌t素抗體對(duì)不同的促紅素有交叉免疫反響性。如一種促紅素引起PRCA，那么病人會(huì)對(duì)其他種類的捉紅素也產(chǎn)生抵抗。因此，由促紅素引起的PRCA病人應(yīng)停用各種促紅素，而不應(yīng)只更換品種。79近期藥品不良事件通報(bào)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可能導(dǎo)致畸胎2006年6月8日,NEnglJMed雜志發(fā)表的一篇研究結(jié)果顯示,與那些母親在妊娠初始3個(gè)月未暴露于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)的嬰兒相比,母親在妊娠頭3個(gè)月使用ACEI的嬰兒,發(fā)生重要先天性畸形的危險(xiǎn)增加。根據(jù)FDA批準(zhǔn)的標(biāo)簽,ACEI被標(biāo)記為在妊娠頭3個(gè)月中作為妊娠期藥物平安性分類C類藥使用,盡管ACEI被批準(zhǔn)在妊娠第2和第3個(gè)月。根據(jù)FDA批準(zhǔn)的標(biāo)簽,ACEI被標(biāo)記為在妊娠頭3個(gè)月中作為妊娠期藥物平安性分類C類藥使用,盡管ACEI被批準(zhǔn)在妊娠第2和第3個(gè)3個(gè)月中作為妊娠期D類藥使用,但如病人出現(xiàn)妊娠,盡可能停用ACEI。80近期藥品不良事件通報(bào)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可能導(dǎo)致畸胎日前，美國(guó)FDA發(fā)布了關(guān)于ACEI的公共衛(wèi)生忠告:與那些母體未曾使用過(guò)任何抗高血壓藥的嬰兒相比，在母體妊娠頭3個(gè)月暴露于ACEI下的嬰兒，有出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)升高。早期研究已發(fā)現(xiàn)，ACEI在妊娠后6個(gè)月可能影響胎兒發(fā)育。所有ACEI類藥品說(shuō)明書(shū)都強(qiáng)調(diào)懷孕婦女在妊娠后6個(gè)月應(yīng)盡可能防止胎兒暴露于ACEI下，否那么可能造成胎兒發(fā)育異常，尤其是腎及相關(guān)組織結(jié)構(gòu)的發(fā)育異常。因此，現(xiàn)有ACEI類藥品說(shuō)明書(shū)在開(kāi)頭局部都包含了一個(gè)黑框警告，警告可能對(duì)妊娠后6個(gè)月的胎兒造成傷害。在妊娠用藥分級(jí)目錄中，后6個(gè)月使用ACEI被列入目錄D，頭3個(gè)月使用ACEI被列C。81近期藥品不良事件通報(bào)替加色羅致心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)2007年3月30日美國(guó)FDA宣布，由于患者在使用替加色羅(tegaserod，zelnorm)時(shí)，可能存在嚴(yán)重的心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)(心絞痛、心臟病、中風(fēng))，諾華制藥將暫停在美銷售。2002年7月替加色羅