卵巢癌治療后的激素補(bǔ)充治療

卵巢惡性腫瘤癌治療后的激素替代治療北京協(xié)和醫(yī)院 劉瑛向陽(yáng)學(xué)習(xí)要點(diǎn)概述隨著醫(yī)療技術(shù)水平的提高，婦科惡性腫瘤的診治得以早期發(fā)現(xiàn)和治療，提高了婦科惡性腫瘤的生存時(shí)間，故而這些患者的治療后生存質(zhì)量就逐漸成為一個(gè)主要的問(wèn)題。近年來(lái)卵巢癌的發(fā)病率較為穩(wěn)定而總的死亡率在下降，因此越來(lái)越多的卵巢癌患者在治療后還能生存較長(zhǎng)的時(shí)間，因此準(zhǔn)確的評(píng)估卵巢癌術(shù)后激素替代治療〔HormoneReplacementTherapy，HRT〕的利弊及平安性是勢(shì)在必行的。卵巢癌手術(shù)及化療后引發(fā)的絕經(jīng)病癥較自然絕經(jīng)的通常更為嚴(yán)重，而且持續(xù)的時(shí)間更長(zhǎng)。這些患者的生活質(zhì)量會(huì)受到嚴(yán)重的影響，WHRT對(duì)于緩解這些病癥是極為有效的。迄今為止，關(guān)于卵巢癌患者進(jìn)行HRT的資料較少見(jiàn)，但是，現(xiàn)僅有的資料發(fā)現(xiàn)HRT對(duì)卵巢癌患者的總生存時(shí)間或是無(wú)瘤生存時(shí)間并沒(méi)有害處。因此我們應(yīng)該客觀地告知患者現(xiàn)有的這些數(shù)據(jù)和研究結(jié)果，在權(quán)衡HRT的利弊之后讓其做出正確的選擇。一、卵巢癌治療后HRT的必要性卵巢癌的主要治療方式包括手術(shù)、化療和放療。除極少數(shù)早期患者能保存卵巢絕大多數(shù)患者需行雙卵巢切除。對(duì)于保存卵巢的患者也可能在術(shù)后經(jīng)放療、化療后，卵巢的功能受到影響，出現(xiàn)卵巢衰竭或卵巢衰竭提前。因此，手術(shù)和放化療對(duì)于年輕的和圍絕經(jīng)期女性患者會(huì)導(dǎo)致突然去勢(shì)和雌激素水平低落，從而引起一系列絕經(jīng)期病癥：包括潮熱、多汗、失眠、情緒不穩(wěn)定、抑郁等更年期病癥，尿頻、尿痛、性交痛等泌尿生殖道萎縮病癥。并可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加等。這些病癥或是疾病通常在手術(shù)后出現(xiàn)更快、更常見(jiàn)、更嚴(yán)重、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，會(huì)嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。HRT可明顯改善圍絕經(jīng)期女性及絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松及精神神經(jīng)病癥，減少早老性癡呆發(fā)生，提高認(rèn)知能力，改善性功能，改善心理狀態(tài)，減輕憂郁病癥，從而提高女性生活質(zhì)量。在減輕潮熱出汗等更年期病癥，治療老年性便秘，泌尿生殖道萎縮方面更是有著不可替代的作用。因此在卵巢癌治療后患者中出現(xiàn)更年期病癥之后使用HRT是極為有效的。二、 卵巢癌治療后HRT的現(xiàn)狀就目前的研究來(lái)說(shuō)，女性惡性腫瘤行HRT的絕對(duì)禁忌癥只有雌激素受體〔Estrogenreceptor,ER〕陽(yáng)性的乳腺癌和低級(jí)別的子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤°Biglia等系統(tǒng)分析了截至到2002年4月的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)除了腦膜瘤、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌外，沒(méi)有證據(jù)顯示HRT會(huì)增加其他腫瘤的復(fù)發(fā)率。然而在實(shí)際醫(yī)療過(guò)程中，醫(yī)生和患者對(duì)卵巢癌術(shù)后使用HRT治療通常都會(huì)有一定的顧慮，擔(dān)憂HRT會(huì)通過(guò)增加癌細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成從而增加卵巢癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)并降低卵巢癌的生存時(shí)間，因此卵巢癌術(shù)后接受HRT的患者甚少。此外由于60%的患者在2年內(nèi)癌癥復(fù)發(fā)，75%的患者在3年之內(nèi)復(fù)發(fā)，很多臨床醫(yī)生通常在腫瘤治療2?3年之后才開(kāi)始考慮給患者HRT治療。但我們應(yīng)該認(rèn)識(shí)到盡管患者和臨床醫(yī)師最關(guān)心問(wèn)題是腫瘤是否會(huì)復(fù)發(fā)，但不容無(wú)視的是卵巢癌治療后雌激素缺乏所致心血管疾病、中風(fēng)和骨質(zhì)疏松的發(fā)病率和病死率卻增加了7?10倍的風(fēng)險(xiǎn)，因此這些問(wèn)題需要得到重視。鑒于HRT可以緩解患者的圍絕經(jīng)病癥并可以提高她們的生活質(zhì)量，而且目前并無(wú)足夠的證據(jù)充分證明卵巢癌診斷和治療后進(jìn)行HRT的患者會(huì)增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)或是降低其無(wú)瘤存活期或是生存期。因此盡管在臨床工作中卵巢癌術(shù)后的HRT問(wèn)題仍舊頗為棘手和為難，但是患者如果出現(xiàn)更年期病癥而影響生活質(zhì)量時(shí)，可以咨詢自己的婦科腫瘤醫(yī)生，后者應(yīng)該如實(shí)告知HRT的利弊以便其做出適當(dāng)?shù)闹檫x擇。三、 卵巢癌和HRT的關(guān)系1、HRT是否引起卵巢癌目前的研究認(rèn)為晦絕經(jīng)后高水平的促性腺激素對(duì)卵巢上皮細(xì)胞的持續(xù)刺激被認(rèn)為是促使其惡變的原因之一。因此，從理論上看，有理由認(rèn)為激素替代療法應(yīng)用可降低患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，大量大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查也證實(shí)，服用激素替代療法并不增加健康婦女患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。但是Garg等對(duì)1966?1997年間有關(guān)上皮性卵巢癌研究的327篇文獻(xiàn)共4392例婦女行Meta分析，HRT<1年、1?5年、6?10年、10年以上的相對(duì)危險(xiǎn)性分別為1.12、0.95、1.02、1.27,提示絕經(jīng)后婦女應(yīng)用HRT10年以上會(huì)輕度增加上皮性卵巢癌的危險(xiǎn)性。Purdie等對(duì)793例上皮性卵巢癌患者及855例非卵巢癌患者進(jìn)行病例對(duì)照研究，將卵巢癌分5種不同組織學(xué)類型〔漿液性、子宮內(nèi)膜棺透明細(xì)胞性、粘液性、未分化及惡性混合性苗勒管腫瘤，結(jié)果顯示，單用雌激素可明顯增加卵巢子宮內(nèi)膜樣或透明細(xì)胞癌的危險(xiǎn)性。2、卵巢癌患者應(yīng)用HRT由于在約60%卵巢癌組織中可檢出雌激素受體，50%可檢出孕激素受體，70%可檢出雄激素受體及促性腺激素受體和促性腺激素釋放激素受體，因此卵巢癌被認(rèn)為是一類與激素有關(guān)的腫瘤，所以醫(yī)師對(duì)卵巢癌術(shù)后患者激素替代療法持謹(jǐn)慎態(tài)度。還有研究發(fā)現(xiàn)，雌二醇可以逆轉(zhuǎn)紫杉醇對(duì)雌激素受體陽(yáng)性的卵巢癌細(xì)胞CaOV-3的生長(zhǎng)抑制和細(xì)胞凋亡，因此考慮雌激素受體陽(yáng)性卵巢癌患者應(yīng)用HRT可能減弱紫杉醇的抗癌療效。由此提出：卵巢癌患者應(yīng)用HRT時(shí)應(yīng)結(jié)合其卵巢癌組織中雌激素受體、孕激素受體的表達(dá)情況。然而，就臨床資料而言，雖然目前尚無(wú)大規(guī)模多中心的臨床研究，但從一些初步的小規(guī)模的臨床資料來(lái)看，激素治療可以改善腫瘤患者的生存質(zhì)量，同時(shí)不增加復(fù)發(fā)亦不減少婦科惡性腫瘤患者術(shù)后的存活時(shí)間。所以盡管對(duì)于卵巢癌的HRT問(wèn)題尚有爭(zhēng)論，但是目前還是認(rèn)為對(duì)年輕患者、切除卵巢后病情穩(wěn)定、圍絕經(jīng)期病癥明顯者，仍可采用HRT。恰當(dāng)?shù)膫€(gè)體化HRT方案不會(huì)對(duì)卵巢癌治療后的復(fù)發(fā)、惡化、死亡造成影響，且可改善生活質(zhì)量。四、不同類型卵巢癌進(jìn)行HRT的可行性卵巢癌是興旺國(guó)家中第二大最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤。在所有的婦科惡性腫瘤中死亡率最高，其總的5年生存率僅為45%。上皮性卵巢癌占惡性卵巢腫瘤中的85%?90%，而生殖細(xì)胞腫瘤和性索間質(zhì)細(xì)胞瘤各占5%。上皮性卵巢癌的平均發(fā)病年齡為63〔40?65〕歲，但是其中有約1/3的女性患者是處于絕經(jīng)前年齡。上皮性卵巢癌可進(jìn)一步分為4大組織亞型：漿液性、子宮內(nèi)膜樣、透明細(xì)胞和粘液性卵巢癌。漿液性卵巢癌占上皮性卵巢癌的75%，來(lái)源于卵巢外表上皮或是輸卵管傘段。子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌認(rèn)為是來(lái)自卵巢皮質(zhì)包涵囊腫或是卵巢子宮內(nèi)膜異位癥。卵巢子宮內(nèi)膜樣腺癌和子宮內(nèi)膜內(nèi)膜樣癌高度相似。卵巢交界性腫瘤屬于低度惡性的卵巢腫瘤，占卵巢上皮性腫瘤的10%左右。常好發(fā)于絕經(jīng)前女性，其發(fā)病高危因素尚不十清楚確。目前多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，上皮性卵巢癌患者術(shù)后HRT并不影響其無(wú)瘤存活期和生存期。Mascarenhas等報(bào)道過(guò)60歲以下的上皮性卵巢癌共649例，隨訪時(shí)間達(dá)5年，研究發(fā)現(xiàn)EOC患者HRT后的死亡率較未接受HRT的患者明顯降低。Guidozzi等進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，將130例59歲以下卵巢上皮性癌隨機(jī)分組，ERT組在腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(CRS)術(shù)后6?8周單用結(jié)合雌激素0.625mg/d，另一組不用藥，最少隨診48個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ERT組復(fù)發(fā)率為54%，無(wú)瘤生存期34個(gè)月，總生存期44個(gè)月；對(duì)照組復(fù)發(fā)率為62%，無(wú)瘤生存期27個(gè)月，總生存期34個(gè)月。兩組卵巢癌無(wú)瘤存活期和總的存活無(wú)顯著差異。結(jié)論認(rèn)為術(shù)后雌激素治療不影響上皮性卵巢癌無(wú)瘤存活期和總的生存期。Eeles等對(duì)373例I?IV期、手術(shù)切除雙側(cè)附件的EOC術(shù)后患者進(jìn)行回憶性研究，其中有78例接受HRT〔結(jié)合雌激素〕，死亡17例；295例未用HRT,145例死亡°HRT者中46例〔59%〕于術(shù)后6個(gè)月〔135天〕內(nèi)開(kāi)始應(yīng)用，17例〔22%〕持續(xù)6年以上，開(kāi)始HRT的時(shí)間平均在術(shù)后11.25月〔1?200月〕，用藥時(shí)間平均為28月。通過(guò)校正后，HRT組和非HRT組相比經(jīng)過(guò)校正后的死亡RR是0.73。結(jié)果提示ERT對(duì)EOC患者術(shù)后的無(wú)瘤存活期和生存期并無(wú)不利影響。作者認(rèn)為在沒(méi)有更大樣本的研究得出相反結(jié)論之前，都應(yīng)該考慮對(duì)上皮性卵巢癌患者術(shù)后進(jìn)行HRT治療，從而改善這些患者的生活質(zhì)量?！?〕漿液性卵巢癌：Mascarenhas等報(bào)道的EOC患者HRT后的死亡率較未接受HRT的患者明顯降低。其中除了粘液性和內(nèi)膜樣癌的預(yù)后改善不明顯之外，漿液性和其他類型的上皮性卵巢癌的預(yù)后改善有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在治療前后均用過(guò)HRT的漿液性卵巢癌患者其5年生存率明顯得到提高。Ursic-Viscaj等曾回憶性隊(duì)列研究了78例I-III漿液性囊腺癌患者，其中24例在初次術(shù)后接受HRT〔16例單用雌激素，8例聯(lián)合應(yīng)用雌孕激素〕。開(kāi)始HRT的時(shí)間平均在術(shù)后21月〔1?25月，持續(xù)時(shí)間平均24月〔1?70月〕。此例研究中，作者采用了Kupperman指數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)絕經(jīng)生活質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)所有的HRT患者在應(yīng)用HRT3個(gè)月之后病癥都得以改善。每個(gè)HRT患者均與2?3例相似的未接受HRT的漿液性囊腺癌患者進(jìn)行比照分析，比擬內(nèi)容包括腫瘤診斷時(shí)的年齡、腫瘤分期、細(xì)胞分化、手術(shù)切凈程度及無(wú)瘤生存期。平均隨訪時(shí)間9月。24例HRT患者的平均年齡41歲，其中5例〔21%〕復(fù)發(fā)；54例非HRT患者平均年齡43歲，15例復(fù)發(fā)〔31%〕。兩組之間死亡率和復(fù)發(fā)率無(wú)差異。提示HRT對(duì)這些漿液性患者的生存并沒(méi)有不良作用，HRT對(duì)于這些患者是平安的〔Ursic-Viscaj，2001）。Eeles等對(duì)373例I?IV期、手術(shù)切除雙側(cè)附件的EOC術(shù)后患者進(jìn)行回憶性研究發(fā)現(xiàn)，漿液性卵巢癌的預(yù)后有改善。但是在該臨床研究中，HRT組的患者年齡更加年輕一點(diǎn)、腫瘤期別要早、腫瘤分化要好。盡管通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析的方法對(duì)這些差異試圖進(jìn)行校正，但是該研究還是存在一定的選擇偏倚的，而這些差異可能會(huì)掩蓋HRT對(duì)該類患者預(yù)后可能的影響?！?〕粘液性卵巢癌：現(xiàn)有的研究認(rèn)為粘液性卵巢癌術(shù)后HRT并不影響其無(wú)瘤存活期和生存期°Eeles的研究發(fā)現(xiàn)該類病理類型的患者術(shù)后進(jìn)行ERT甚至可以改善粘液性卵巢癌的預(yù)后?！?〕子宮內(nèi)膜樣卵巢癌：大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其為雌激素依賴性腫瘤，因此從理論上來(lái)說(shuō)ERT會(huì)刺激術(shù)后殘留病灶生長(zhǎng)。目前的研究均不能證明子宮內(nèi)膜樣卵巢癌治療后HRT有不利影響，其原因可能在于現(xiàn)有的內(nèi)膜樣上皮性卵巢癌術(shù)后進(jìn)行HRT的研究可能都是對(duì)早期內(nèi)膜樣EOC患者進(jìn)行的。而對(duì)于術(shù)后通常會(huì)有殘留的III期內(nèi)膜癌樣上皮性卵巢癌患者可能是不平安的，目前通常不建議對(duì)III期及以上的內(nèi)膜樣EOC患者進(jìn)行HRT。Eeles等的臨床研究發(fā)現(xiàn)ERT可以改善子宮內(nèi)膜樣卵巢癌的存活，但是如上述分析可見(jiàn)，該研究還是存在著一定的選擇偏倚，HRT組和對(duì)照組之間在主要預(yù)后因素方面差異可能會(huì)掩蓋ERT可能的副作用。因此有學(xué)者建議對(duì)于內(nèi)膜樣卵巢癌患者的治療后HRT治療中應(yīng)該加用孕激素，尤其是針對(duì)雌孕激素受體均為陽(yáng)性的腫瘤患者?！?〕卵巢透明細(xì)胞癌：研究認(rèn)為卵巢透明細(xì)胞癌是雌激素依賴性的，但是Eeles的研究發(fā)現(xiàn)ERT可以改善卵巢透明細(xì)胞癌的預(yù)后。目前建議對(duì)卵巢透明細(xì)胞癌術(shù)后HRT也應(yīng)該像子宮內(nèi)膜樣卵巢癌一樣加用孕激素。2、 卵巢生殖細(xì)胞腫瘤卵巢生殖細(xì)胞腫瘤通常發(fā)生于10?30歲之間的女孩或是年輕女性。大局部患者都會(huì)行保存生育功能的手術(shù)，但是術(shù)后根本上都會(huì)行以鉑類為根底的聯(lián)合化療，例如PEB。化療可能會(huì)引起暫時(shí)或是永久性的性腺功能衰竭。目前尚無(wú)證據(jù)說(shuō)明對(duì)這些年輕的術(shù)后患者不能行HRT。而且目前認(rèn)為ER并不參與卵巢生殖細(xì)胞腫瘤的形成，故而這類患者術(shù)后進(jìn)行HRT是沒(méi)有禁忌的。3、 性索間質(zhì)細(xì)胞瘤性索間質(zhì)細(xì)胞瘤常見(jiàn)于年輕女性，I期患者可行保存生育功能的手術(shù)，但是對(duì)于其他患者最好切除子宮和雙側(cè)附件。ER也不參與性索間質(zhì)細(xì)胞瘤的形成，故而這些患者并不是HRT的禁忌癥。但是我們也應(yīng)該注意到，顆粒細(xì)胞瘤是最常見(jiàn)的卵巢性索間質(zhì)細(xì)胞腫瘤，可分泌甾體激素并通常有高雌激素表現(xiàn)的病癥。雖然目前還沒(méi)有關(guān)于顆粒細(xì)胞瘤術(shù)后HRT的臨床研究報(bào)道、顆粒細(xì)胞瘤并不是HRT的絕對(duì)禁忌癥，但是通常還是不建議對(duì)顆粒細(xì)胞瘤患者進(jìn)行HRT，因?yàn)槠鋬?nèi)分泌活性和本身是激素依賴型疾病，HRT有可能會(huì)刺激剩余癌灶生長(zhǎng)從而增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。4、 交界性卵巢腫瘤Mascarenhas等隨訪分析了150例卵巢交界性腫瘤患者，隨訪時(shí)間共5年，發(fā)現(xiàn)不管診斷前或診斷后使用HRT對(duì)于交界性卵巢腫瘤的預(yù)后都沒(méi)有影響。五、常用HRT藥物1、口服制劑：〔1〕雌激素倍美樂(lè)〔結(jié)合雌激素〕：一種從妊娠雌馬駒尿液中提取的多種雌激素的混合物。每片0.625mg，每日1片。補(bǔ)佳樂(lè)：戊酸雌二醇。每片1mg，每日1片?！?〕孕激素目前常用的有安宮黃體酮、安琪坦和甲羥孕酮。對(duì)保存了子宮的患者或是病理類型為子宮內(nèi)膜樣卵巢癌或是透明細(xì)胞癌等患者治療后行HRT建議加用孕激素?！?〕復(fù)方制劑克齡蒙：每盒21片，前11片每片含戊酸雌二醇2mg，后10片每片含戊酸雌二醇2mg和醋酸環(huán)丙孕酮1mg。利維愛(ài)：替勃龍片，成分為甲基異炔諾酮?？诜笤隗w內(nèi)代謝成三種物質(zhì)，分別與雌、孕、雄激素受體結(jié)合，因而具有雌、孕、雄激素作用。每片2.5mg,每日0.5?1片。替勃龍是一種組織選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑，其主要特點(diǎn)在于本身激素活性很弱，主要依賴于組織局部酶的活性和組織的特異性代謝機(jī)制，在不同組織發(fā)揮不同的效應(yīng)，能顯著緩解血管舒縮病癥，改善絕經(jīng)后泌尿生殖道萎縮病癥，預(yù)防骨質(zhì)喪失，降低骨折的發(fā)生率，提高性功能，穩(wěn)定情緒，對(duì)子宮內(nèi)膜無(wú)不利影響。但是，關(guān)于長(zhǎng)期應(yīng)用替勃龍的平安性問(wèn)題，我們尚需進(jìn)一步循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，因此需權(quán)衡利弊來(lái)使用。2、 經(jīng)皮膚貼劑內(nèi)含雌激素。常用的有松奇、婦舒寧、得美松等。子宮內(nèi)膜完整者須加用孕激素，每個(gè)周期至少10天。3、 經(jīng)陰道用藥常用的有倍美力軟膏〔含結(jié)合雌激素0.625mg〕，歐維亭〔每克含雌三醇）.5mg〕。經(jīng)陰道用藥用量小，局部生效快，主要用于以泌尿生殖道萎縮病癥為主訴的女性患者。但其中雌激素易被粘膜吸收入血，到達(dá)與口服同等劑量的1/4循環(huán)濃度。六、非傳統(tǒng)激素類藥物：1、 植物性藥物黑生麻異丙醇提取物是我國(guó)新上市的植物性藥物，其對(duì)緩解雌激素水平低下所引起的植物神經(jīng)紊亂的病癥效果是非常好的。其主要特點(diǎn)在于其無(wú)雌激素效應(yīng)，所以對(duì)子宮內(nèi)膜、對(duì)乳腺都是非常平安的。2、 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑〔selectiveestrogenreceptormodulatorsSERMS〕鑒于雌激素在HRT中的利弊兩重性，人們?cè)噲D尋找新的，有較高靶向性的藥物替代常規(guī)雌激素°ER分為a型和B型兩種，研究發(fā)現(xiàn)不同組織中，a型主要存在于乳腺和子宮，B型主要在骨骼和血管壁。因此，人們一直在探索借這些差異將HRT致癌風(fēng)險(xiǎn)降至最低的替代方案，即應(yīng)用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑〔selectiveestrogenreceptormodulatorsSERMS。SERMS對(duì)骨組織和血清中的脂蛋白有雌激素樣作用，而對(duì)乳腺和子宮那么表現(xiàn)為雌激素拮抗劑作用。抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，體外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)SERMS對(duì)乳癌細(xì)胞有雌激素拮抗樣作用。雷洛昔芬〔Raloxifene〕是SERMS的代表性藥物，能有效防止骨質(zhì)喪失，可預(yù)防骨質(zhì)疏松和骨折，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性血脂蛋白HDL，對(duì)乳癌有預(yù)防作用，對(duì)乳腺和子宮內(nèi)膜非常平安。但是它還有一個(gè)特點(diǎn)是對(duì)緩解雌激素低下引起的全身病癥效果不是特別理想。C反響蛋白被認(rèn)為是與心血管疾病發(fā)生有關(guān)的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。Walsh用雙盲法和隨機(jī)對(duì)照法將390例經(jīng)后健康婦女分為3組：常規(guī)HRT組〔倍美力0.625mg/d+安宮黃體酮2.5mg/d〕，Raloxifene〔60?120mg/d〕組和撫慰劑組，為期5月°HRT組可顯著增高C反響蛋白水平〔p<0.001〕，而Raloxifene組那么無(wú)明顯變化。因此認(rèn)為Raloxifene在心血管疾病的防治方面甚至優(yōu)于HRT。七、HRT的平安應(yīng)用HRT對(duì)大多數(shù)卵巢癌患者并非禁忌，ERT或是E、P聯(lián)合周期性用藥對(duì)腫瘤的開(kāi)展無(wú)明顯影響，反而可有效地改善絕經(jīng)病癥，預(yù)防骨質(zhì)疏松和心血管疾病的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量。定期隨診、合理篩選HRT的對(duì)象，是平安使用HRT的保證。組織病理學(xué)類型和分化是在卵巢癌患者綜合治療進(jìn)行HRT前應(yīng)該考慮到的一個(gè)重要因素，對(duì)于卵巢上皮癌來(lái)講，漿液性、粘液性卵巢上皮癌可以應(yīng)用雌激素、替勃龍來(lái)替代治療，雖然現(xiàn)在沒(méi)有大量的循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，但就現(xiàn)有的臨床研究來(lái)看，還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)它增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)或是影響生存期及無(wú)瘤存活期。對(duì)于子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌，因?yàn)槲墨I(xiàn)報(bào)道太少，所以單純雌激素制劑應(yīng)該慎用，應(yīng)特別注意其平安性，對(duì)于病癥嚴(yán)重的患者，可以權(quán)衡利弊應(yīng)用替勃龍、植物藥來(lái)控制全身的病癥，用雌三醇制劑來(lái)緩解陰道局部的病癥。腫瘤期別、手術(shù)滿意程度和剩余瘤等因素也是進(jìn)行HRT前應(yīng)該評(píng)估的方面。因單純用雌激素制劑對(duì)乳腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)有相關(guān)作用，故使用口服E、P那么選用對(duì)脂代謝影響較小的制劑，如安宮黃體酮、安琪坦及甲羥孕酮等。周期性用藥時(shí)，每月第1天開(kāi)始，口服結(jié)合雌激素0.625mg，每日1次，連續(xù)24天，在最后l0天加用孕激素制劑，如安宮黃體酮5mg/天。連續(xù)用藥者，雌激素0.625mg/d及孕激素5mg/d同時(shí)應(yīng)用。HRT可在附件切除術(shù)后根據(jù)患者個(gè)體情況酌情選擇開(kāi)始時(shí)間，并可維持到自然絕經(jīng)年齡（50歲），此后可以根據(jù)患者的情況決定之后HRT的持續(xù)時(shí)間，可以長(zhǎng)達(dá)5J0年。但是卵巢癌術(shù)后長(zhǎng)期〔>5年〕應(yīng)用HRT的平安性尚無(wú)證據(jù)，故應(yīng)謹(jǐn)慎。此外，對(duì)接受HRT的患者，應(yīng)進(jìn)行定期隨診，每月必須進(jìn)行1次乳房自查及每年攝一次乳腺X線片。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，HRT對(duì)乳腺是平安的，但對(duì)合并乳腺癌及其它乳腺腫瘤的患者應(yīng)慎用HRT或縮短隨診周期，并需每l?3個(gè)月復(fù)查1次肝功能。結(jié)語(yǔ)人們期望隨著對(duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制的深入研究，能揭示雌激素介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生途徑，從而研制出相應(yīng)的抑制劑，從根本上解決HRT的潛在致癌作用。盡管HRT的應(yīng)用中存在諸多爭(zhēng)議，但臨床醫(yī)師應(yīng)采取積極態(tài)度，反復(fù)權(quán)衡利弊，結(jié)合患者個(gè)體特征特點(diǎn)，作到合理應(yīng)用。建議對(duì)卵巢癌患者治療后進(jìn)行應(yīng)注意做到以下四點(diǎn)：1、HRT應(yīng)盡量安排在經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療且已獲完全緩解的情況下。2、有HRT的適應(yīng)癥，而沒(méi)有其他禁忌癥。3、權(quán)衡利弊、充分知情同意，在醫(yī)生嚴(yán)格指導(dǎo)及隨訪下用藥。4、個(gè)體化治療，盡可能小劑量、短時(shí)間，長(zhǎng)期〔五年以上〕的應(yīng)用的平安性尚無(wú)證據(jù)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】KingJ,WynneCH,AssersohnL,etal.Hormonereplacementtherapyandwomenwithprematuremenopause—acancersurvivorshipissueEurJCancer.2021,47(11):1623-1632.BigliaN,GadducciA,PonzoneR,etal.Hormonereplacementtherapyincancersurvivors[J].Maturitas,2004,48(4):333-346MacLennanAH.HRTindifficultcircumstances:arethereanyabsolutecontraindications?,14(4):409-417.ZhengH,KavanaghJJ,HuW,etal.HormonaltherapyinovariancancerIntJGynecolCancer.2007,17(2)：325-38.CoughlinSS,GiustozziA,SmithSJ,etal.Ameta-analysisofestrogenreplacementtherapyandriskofepithelialovariancancer.JClinEpidemiol.2000,53(4):367-75.GargPP,KerlikowskeK,SubakL,etal.Hormonereplacementtherapyandtheriskofepithelialovariancarcinoma:ameta-analysis.ObstetGynecol.1998,92(3):472-429.PurdieDM,BainCJ,SiskindV,etal.Hormonereplacementtherapyandriskofepithelialovariancancer.BrJCancer,1999,81(3):559-63.BurgerCW,vanLeeuwenFE,ScheeleF,etal.Hormonereplacementtherapyinwomentreatedforgynaecologicalmalignancy.Maturitas.1999,32(2):69-76.MabuchiS,OhmichiM,KimuraA,etal.Estrogeninhibitspaclitaxelinducedapoptosisviathephosphorylationofapoptosissignal-regulatingkinase1inhumanovariancancercelllines[J].Endocrinology,2004,145(1):49-58.SinghP,OehlerMK.Hormonereplacementaftergynaecologicalcancer.Maturitas.2021Mar;65(3):190-197