藥理學(xué)15抗精神失常藥課件

Antipsychoticdrugs

是指在生物、心理、社會(huì)環(huán)境因素影響下，以精神活動(dòng)失調(diào)或紊亂為主要特征的一類(lèi)疾病。表現(xiàn)為認(rèn)知、情感、意志等精神活動(dòng)和相應(yīng)的行為出現(xiàn)不同程度障礙。

精神失常包括:精神分裂癥、躁狂抑郁癥、焦慮癥等。概述精神分裂癥〔Schizophrenia〕：病人的精神活動(dòng)，即思維、情感、行為之間的互不協(xié)調(diào)，以及精神活動(dòng)脫離現(xiàn)實(shí)環(huán)境，即“精神分裂〞現(xiàn)象?？杀憩F(xiàn)為：陽(yáng)性病癥〔I型〕陰性病癥〔II型〕。精神失常分類(lèi)躁狂抑郁性精神?。阂卜Q情緒型精神病，是一組以情感活動(dòng)過(guò)度高漲或低落為根本病癥的精神病?？煞譃?躁狂癥(Mania)抑郁癥(Depression)躁狂抑郁癥(Manic-depressivepsychosis〕焦慮癥〔Anxiety)：以發(fā)作性或持續(xù)性情緒焦慮、緊張、恐懼為根本特征的一種精神疾患。其焦慮或恐懼的事由往往是不存在的。嚴(yán)重者可開(kāi)展為恐怖癥〔相應(yīng)藥物已在鎮(zhèn)靜催眠藥中介紹〕抗精神失常藥抗精神病藥(Antipsychonicdrugs)，又稱神經(jīng)安定藥〔Neuroleptics)。抗躁狂藥〔Antimanicdrugs)抗抑郁藥〔Antidepressivedrugs)抗焦慮藥〔Antianxietydrugs)精神失常的治療，上世紀(jì)50年代以前主要采用鎮(zhèn)靜催眠藥、中樞興奮藥或采用電及胰島素休克療法。History50年代初氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)，對(duì)精神失常的治療具有劃時(shí)代意義

。第一個(gè)試用氯丙嗪是Paraire

和Sigwald(1951,Paris)抗抑郁藥:

抗精神失常藥物分類(lèi)：1.抗精神病藥：2.抗躁狂抑郁藥：3.抗焦慮藥：吩噻嗪類(lèi)：氯丙嗪、氟奮乃靜、奮乃靜硫雜蒽類(lèi)：氯普噻噸

丁酰苯類(lèi)：氟哌啶醇抗躁狂藥:三環(huán)類(lèi)：丙米嗪

碳酸鋰

苯二氮卓類(lèi)

非典型抗精神病藥：氯氮平、奧蘭扎平

antipsychoticdrugschlorpromazine又名體內(nèi)過(guò)程1.吸收:口服,胃腸道吸收不規(guī)那么2.分布:約90%與血漿蛋白結(jié)合3.代謝:肝臟4.排泄:腎臟5.長(zhǎng)期應(yīng)用6W-6M后尿檢呈陽(yáng)性,有蓄積性1〕抗精神病及安定作用：一.中樞神經(jīng)系統(tǒng)精神病患者服用后可迅速控制興奮躁動(dòng)；繼續(xù)用藥可使幻覺(jué)，妄想，躁狂等病癥逐漸消失，情緒安定，理智恢復(fù)，生活自理。本品顯效慢，需連續(xù)用藥六周至六個(gè)月前方充分顯效。無(wú)耐受性。再連續(xù)用藥產(chǎn)生耐受。正常人一次口服100mg，出現(xiàn)安定、鎮(zhèn)靜、感情冷淡,安靜環(huán)境中易入睡。中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)吐作用強(qiáng)大，可對(duì)抗去水嗎啡引起的嘔吐。小劑量抑制延髓第四腦室底部催吐化學(xué)感受區(qū)〔CTZ〕,大劑量直接抑制嘔吐中樞。對(duì)頑固性呃逆有效。對(duì)刺激前庭引起的嘔吐無(wú)效。2.鎮(zhèn)吐作用：中樞神經(jīng)系統(tǒng)3.對(duì)體溫調(diào)節(jié)的影響：

抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，體溫隨外界環(huán)境溫度的變化而升降。4.加強(qiáng)中樞抑制藥的作用:二.植物神經(jīng)系統(tǒng)：阻斷外周α受體抑制心血管運(yùn)動(dòng)中樞直接擴(kuò)張血管平滑肌阻斷M膽堿受體

引起口干、便秘、視力模糊血管擴(kuò)張直接抑制心臟ECG改變〔Q-T↑,P-R↑,T低平,S-T下降)三.內(nèi)分泌系統(tǒng)：促進(jìn)催乳素引起乳房腫大和泌乳(抑制催乳素釋放抑制因子〕抑制促性腺激素

使卵泡刺激素和黃體生成釋放減少，引起排卵延遲。生長(zhǎng)激素

影響生長(zhǎng)發(fā)育促皮質(zhì)激素

皮質(zhì)激素減少

1．在研究精神病發(fā)病機(jī)制中發(fā)現(xiàn)正常人出現(xiàn)精神障礙精神病患者病情惡化多巴胺受體阻斷學(xué)說(shuō)2.實(shí)驗(yàn)依據(jù)氯丙嗪能提高動(dòng)物腦內(nèi)DA主要代謝產(chǎn)物香草酸〔HVA〕生成率可與3H-DA競(jìng)爭(zhēng)腦內(nèi)DA受體，競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)弱與其抗精神病作用強(qiáng)度平行。能對(duì)抗去水嗎啡通過(guò)興奮延腦CTZD2受體引起的嘔吐?，F(xiàn)將DA受體分為D1～D5五個(gè)亞型其中D1、D5藥理學(xué)特征相似，稱為D1樣受體(D1-likereceptor)D2、D3、D4藥理學(xué)特征相似，稱為D2樣受體〔D2-likereceptor)D1樣受體與Gs蛋白偶聯(lián),激活腺苷酸環(huán)化酶,使cAMP增加,產(chǎn)生興奮性效應(yīng)。D2樣受體與Gi蛋白偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP減少，阻斷鈣通道開(kāi)放鉀通道。黑質(zhì)-紋狀體通路:D1樣和D2樣DA受體中腦-邊緣系統(tǒng)通路:主要存在D2樣受體中腦-皮質(zhì)通路:存在D1樣和D2樣DA受體結(jié)節(jié)-漏斗通路：存在D2樣受體5.氯丙嗪抗精神病作用機(jī)制：吩噻嗪類(lèi)主要是通過(guò)阻斷

中腦－邊緣系統(tǒng)和中腦－皮質(zhì)系統(tǒng)的D2樣受體而發(fā)揮治療作用。RRRRMAOHVADOPICACATPcAMPK+K+MAOCOMTGiGiHVAHVAHVADOPICDOPICDOPIC多巴胺能突觸突觸后膜多巴胺代謝產(chǎn)物氯丙嗪用途:1.治療精神病

可治療各型精神分裂癥，對(duì)急性患者療效較好.對(duì)陽(yáng)性病癥〔I型〕效果較好：控制躁狂、興奮，緩解幻覺(jué)、妄想，改善某些思維聯(lián)想障礙和運(yùn)動(dòng)抑制病癥。對(duì)陰性病癥〔II型〕無(wú)效，甚至加重病癥。無(wú)根治作用，必須長(zhǎng)期服用以維持療效、減少?gòu)?fù)發(fā)3.止吐

2.治療神經(jīng)官能癥對(duì)焦慮、緊張、不安和失眠等病癥有效劑量不宜過(guò)大用于:尿毒癥、胃腸炎、放射病時(shí)的嘔吐洋地黃等藥物引起的嘔吐妊娠嘔吐頑固性呃逆對(duì)刺激前庭引起的嘔吐無(wú)效4．人工冬眠：

降低根底代謝率和機(jī)體的應(yīng)激反響提高組織對(duì)缺氧的耐受力增加器官血供，改善微循環(huán)氯丙嗪配合物理降溫，可使患者體溫降至34oC或以下臨床常用氯丙嗪與哌替啶、異丙嗪組成冬眠合劑用于嚴(yán)重感染、中毒性高熱、甲狀腺危象和低溫麻醉等情況。

氯丙嗪平安范圍大但長(zhǎng)期大量應(yīng)用不良反響多神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)其他不良反響可分為1)錐體外系反應(yīng)：帕金森綜合征(Parkinsonism):肌張力增高,面容呆板,動(dòng)作緩慢，肌肉震顫，流涎等急性肌張力障礙(Acutedystonia)：多在用藥后的1～5天，出現(xiàn)強(qiáng)迫性張口，伸舌，斜頸,呼吸運(yùn)動(dòng)障礙及吞咽困難靜坐不能(Akathisia)：表現(xiàn)坐立不安，反復(fù)徘徊

可用膽堿受體阻斷藥安坦緩解1.神經(jīng)系統(tǒng)不良反響遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(Tardivedyskinesia)：為口－面部不自主、有節(jié)律的刻板運(yùn)動(dòng)，如口-舌-頸三聯(lián)癥，舔舌，咀嚼等，也可表現(xiàn)為手足徐動(dòng)癥。早期發(fā)現(xiàn)及時(shí)停藥可以恢復(fù)，也有停藥后難以恢復(fù)者。與DA-R增敏或DA釋放有關(guān)，抗DA藥〔如氯氮平〕可使之減輕。應(yīng)用膽堿受體阻斷藥反使之加重2)神經(jīng)系統(tǒng)其他不良反響藥源性精神失常:陽(yáng)性、陰性病癥均可引起，注意與原有疾病鑒別驚厥與癲癇神經(jīng)阻滯藥惡性綜合征：劑量過(guò)大，多藥合用→體溫調(diào)節(jié)中樞、錐體外系功能紊亂:高熱、肌僵直、妄想、意識(shí)不清、循環(huán)衰竭，可致死。處理:停藥、DA沖動(dòng)劑溴隱亭、肌松藥丹曲林和其他對(duì)癥治療2.心血管系統(tǒng)不良反響直立性低血壓持續(xù)性低血壓休克心電圖異常心律失常3.內(nèi)分泌系統(tǒng)長(zhǎng)期用藥導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂:乳腺增大、泌乳月經(jīng)紊亂兒童生長(zhǎng)緩慢過(guò)敏反響：皮疹、光敏性皮炎、急性粒細(xì)胞缺乏、血小板減少再生障礙性貧血肝損害：肝細(xì)胞內(nèi)微膽管阻塞性黃疸眼損害：眼結(jié)膜等色素沉著、角膜和晶狀體混濁過(guò)量中毒亦可致死4.其他不良反響氟奮乃靜(Fluphenazine)：類(lèi)似氯丙嗪，抗精神分裂癥陽(yáng)性病癥效果明顯，作用更強(qiáng)，錐體外系不良反響也較多。適用于緊張型、妄想型精神分裂癥患者。奮乃靜(Perphenazine):作用較氯丙嗪緩和。對(duì)幻覺(jué)、妄想、冷淡、木僵效果較好。毒性較小，適合老年或伴有重要器官疾病的患者。門(mén)診常用作首選藥物治療急、慢性精神分裂癥。硫雜蒽類(lèi)：氯普噻噸(Chlorprothixene)〔泰爾登〕：抗幻覺(jué)、妄想的作用弱，但調(diào)整情緒、抗焦慮抑郁等作用強(qiáng)。特別適合伴有焦慮或抑郁的精神分裂癥、焦慮性神經(jīng)官能癥及更年期抑郁癥。同類(lèi)藥：氟哌噻噸：適合于治療抑郁病癥，禁用于躁狂癥.替沃噻噸非典型抗精神病藥氯氮平〔Clozapine):新型抗精神病藥。廣譜神經(jīng)阻斷藥。為5-HT－DA受體阻斷藥(SDA:Serotonin-dopamineantagonist):阻斷5-HT2A、D2受體用于：精神分裂癥，特別是其中的陽(yáng)性病癥躁狂癥遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙主要不良反響為粒細(xì)胞減少奧蘭軋平〔Olanzepine):第二代非典型抗精神病藥，療效與Clorzapine相似，而無(wú)粒細(xì)胞減少的不良反響。舒必利〔Sulpiride):適用于緊張型精神分裂癥五氟利多〔Penfluridol〕：適用于慢性患者躁狂抑郁癥發(fā)病機(jī)制躁狂或抑郁病癥單相型：兩者之一反復(fù)發(fā)作，即表現(xiàn)為躁狂癥或抑郁癥雙相型：兩者交替發(fā)作，即為躁狂抑郁癥5-HT↓NA↑→

躁狂NA

↓→抑郁抗躁狂癥藥antimanicdrugs碳酸鋰lithiumcarbonate藥理作用：主要是鋰離子發(fā)揮藥理作用，治療劑量對(duì)躁狂癥患者有效，但不影響正常人的精神行為。特別是對(duì)急性躁狂和輕度躁狂療效較好。對(duì)躁狂抑郁癥也有效〔起到“穩(wěn)定情緒劑〞mood-stabilizingagent〕。長(zhǎng)期應(yīng)用可以減少躁狂癥和抑郁癥的復(fù)發(fā).作用機(jī)制抑制去極化抑制腦內(nèi)NA、DA釋放，促進(jìn)其再攝取.抑制AC、PLC總的效果:突觸間隙NA、DA濃度下降：“來(lái)路↓、去路↑〞不良反響胃腸道反響乏力、手震顫、口渴多尿、體重增加抗甲狀腺作用平安范圍小、易中毒：中毒時(shí)表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，如意識(shí)障礙、精神紊亂、中樞抑制、反射亢進(jìn)、震顫、驚厥、死亡。應(yīng)定期復(fù)查血鋰濃度(最適濃度，>2.0mM,即中毒)。三環(huán)類(lèi)抗抑郁癥藥(非選擇性抑制NA、5-HT再攝取抑制藥〕：丙咪嗪，多塞平，阿米替林，氯米帕明等〔選擇性〕NA再攝取抑制藥：地昔帕明〔選擇性〕5-HT再攝取抑制藥：氟西汀其他抗抑郁藥：曲唑酮，安非色林，苯乙肼一、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥：丙米嗪阿米替林多塞平imipramineamitriptylinedoxepin丙咪嗪(Imipramine)藥理作用及應(yīng)用對(duì)CNS作用:正常人出現(xiàn)抑制性作用,但抑郁癥病人出現(xiàn)精神振奮現(xiàn)象.(2-3W后才起效,不適用于急性用藥).對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng):阻斷M-R作用心血管系統(tǒng)的作用:BP↓,心律失常(心動(dòng)過(guò)速).丙米嗪非選擇性抑制突觸前膜再攝取NA、5-HT，使NA、5-HT在突觸間隙濃度增高，促進(jìn)突觸傳遞。臨床應(yīng)用治療抑郁癥:內(nèi)源性抑郁癥、更年期抑郁癥效果較好，已可用于強(qiáng)迫癥的治療。小兒遺尿癥：療程<3M.焦慮癥和恐怖癥：伴有焦慮的抑郁癥病人有效。二、NA攝取抑制藥選擇性的抑制NA的再攝取，用于腦內(nèi)以NA缺乏為主的抑郁癥〔尿中MH-PG(3-甲－4羥苯乙醇〕減少〕。作用特點(diǎn)是：奏效快、不良反響比三環(huán)類(lèi)少。地昔帕明(Desipramine)：選擇性抑制NA再攝取，其效率為抑制5－HT攝取的100倍。主要用于輕、中度的抑郁癥。同類(lèi)藥：馬普替林〔Maprotiline)、去甲替林(Nortriptyline)普羅替林(Protriptyline)、阿莫沙平(Amoxapine)