核苷酸類藥物治療慢乙肝的療程與停藥復(fù)發(fā)xpchen課件

核苷酸類藥物治療慢乙肝的療程與停藥復(fù)發(fā)xpchen主要內(nèi)容目前指南對(duì)NAs抗HBV治療的推薦療程停藥復(fù)發(fā)的現(xiàn)狀及相關(guān)因素停藥復(fù)發(fā)率停藥復(fù)發(fā)的相關(guān)因素基線治療中停藥時(shí)長期治療的獲益及停藥終點(diǎn)的新思考目前指南對(duì)NAs抗HBV治療的推薦療程指南HBeAg陽性CHB患者HBeAg陰性CHB患者AASLD20091HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBVDNA不可測(cè)，鞏固治療>6個(gè)月

(Ⅰ)HBsAg血清學(xué)清除(Ⅰ)中國

20102HBVDNA不可測(cè)、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，鞏固至少1年（經(jīng)過至少2次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變、且總療程至少已達(dá)2年者(Ⅱ)HBVDNA不可測(cè)、ALT復(fù)常、至少再鞏固1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變、且總療程至少已達(dá)到2年半(Ⅱ)EASL20123HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBVDNA不可測(cè)，鞏固治療12個(gè)月(B1)HBsAg血清學(xué)清除(C1)APASL20124HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBVDNA不可測(cè)，鞏固治療12個(gè)月(ⅡA)HBsAg血清學(xué)清除或NA治療>2年，經(jīng)3次、每次間隔6個(gè)月以上檢測(cè)，均為HBVDNA不可測(cè)(ⅡA)1.Hepatology2009;50:1-36.2.中華肝臟病雜志2011;5:13-24.3.JHepatol.2012Jul;57(1):167-85;4.HepatolInt.2012;6:531–561;5.APASL2015討論稿APASL2015討論稿5HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBVDNA不可測(cè)、ALT復(fù)常至少1年后停藥(A1)，但優(yōu)選方案為繼續(xù)治療3年后停藥

(C1)HBsAg清除并達(dá)到抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，或HBsAg清除后至少鞏固治療12個(gè)月后停藥(B1)主要內(nèi)容目前指南對(duì)NAs抗HBV治療的推薦療程停藥復(fù)發(fā)的現(xiàn)狀及相關(guān)因素停藥復(fù)發(fā)率停藥復(fù)發(fā)的相關(guān)因素基線治療中停藥時(shí)長期治療的獲益及停藥終點(diǎn)的新思考?xì)v年研究顯示NA單藥治療HBeAg陽性患者

即使按照指南的標(biāo)準(zhǔn)停藥，復(fù)發(fā)率仍較高參考文獻(xiàn)國家或地區(qū)例數(shù)藥物停藥標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā)定義復(fù)發(fā)率（%）Yehetal.2009臺(tái)灣71LAMAPASL2008臨床復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥10000拷貝/ml，ALT≥2倍正常值上限1年：27.0%Leeetal.2009韓國178LAMAASLD2004病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清中又檢測(cè)到HBVDNA60個(gè)月：48.5%Liangetal.2011中國41NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥1000拷貝/ml1年：42.0%Fungetal.2009香港22LAMAASLD2004病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA>60拷貝/mL4年：82%Panetal.

2013中國162NAAPASL2005病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥1000拷貝/ml48個(gè)月：82.5%Sohnetal.2014韓國41NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA再次出現(xiàn)>60IU/mL22個(gè)月：85.4%Jiangetal.2015中國33NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥1000拷貝/ml45個(gè)月：66.7%Chenetal.2015臺(tái)灣83ETVAPASL2012病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個(gè)月檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HBVDNA>2000IU/mL36個(gè)月：48.5%核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎的長期性專家共識(shí).中國病毒病雜志.2014,4(4):241-9.KranidiotiH,etal.AnnGastroenterol.2015Apr-Jun;28(2):173-181.CHENCH,etal.APASL2015.PP-1959.歷年研究顯示NA單藥治療HBeAg陰性患者

即使按照指南的標(biāo)準(zhǔn)停藥，復(fù)發(fā)率仍較高參考文獻(xiàn)國家或地區(qū)例數(shù)藥物停藥標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā)定義

1年復(fù)發(fā)率（%）Liuetal.2011中國61LAM中國指南2010病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA>104拷貝/mL60個(gè)月：56.1%Kimetal.2011韓國45NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA>2000IU/mL12個(gè)月：73.3%Haetal.2012中國145ADVAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA≥104

拷貝/mL60個(gè)月：65.5%Liangetal.2011中國43NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：HBVDNA>1000拷貝/mL，且至少2次間隔4周以上檢查均為相同結(jié)果1年：47%Jengetal.2013臺(tái)灣95ETVAPASL2008臨床復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥2000拷貝/ml，ALT升高≥2倍正常值上限1年：45.3%Setoetal.2014香港184ETVAPASL2012病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥2000拷貝/ml1年：91.4%Chenetal.2015臺(tái)灣169ETVAPASL2012病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個(gè)月檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HBVDNA>2000IU/mL36個(gè)月：64.3%Sohnetal.2014韓國54NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后HBVDNA再次出現(xiàn)>60IU/mL22個(gè)月：81.5%核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎的長期性專家共識(shí).中國病毒病雜志.2014,4(4):241-9.KranidiotiH,etal.AnnGastroenterol.2015Apr-Jun;28(2):173-181.CHENCH,etal.APASL2015.PP-1959.中國HBeAg陰性患者——

按照指南標(biāo)準(zhǔn)NA停藥后，隨訪時(shí)間延長復(fù)發(fā)率不斷上升LiuF,etal.JGastroenterolHepatol.2011Mar;26(3):456-60.

HaM,etal.ArchVirol.2012Feb;157(2):285-90.61例HBeAg陰性CHB患者，接受LAM治療至少24個(gè)月，維持HBVDNA不可測(cè)/ALT正常超過18個(gè)月，長期隨訪。停藥后隨訪時(shí)間（月）停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）CHB患者接受LAM治療病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義為HBVDNA>104cps/mLCHB患者接受ADV治療145例HBeAg陰性CHB患者，接受ADV治療至少24個(gè)月，維持HBVDNA不可測(cè)超過18個(gè)月，長期隨訪。病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義為HBVDNA>104cps/mL停藥后隨訪時(shí)間（月）60個(gè)月累積復(fù)發(fā)率56.1%60個(gè)月累積復(fù)發(fā)率65.5%停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）韓國CHB患者——

按照指南標(biāo)準(zhǔn)NA停藥后復(fù)發(fā)現(xiàn)象非常普遍SohnHR,etal.BMCInfectDis.2014Aug13;14:439.韓國回顧性觀察性研究，95例慢乙肝患者經(jīng)NA（LAM、ETV、CLV）治療，根據(jù)APASL2008指南，HBeAg陽性患者達(dá)到HBeAg清除、HBVDNA<60IU/mL，鞏固治療6個(gè)月后停藥；HBeAg陰性患者HBVDNA<60IU/mL，鞏固治療12個(gè)月后停藥病毒學(xué)復(fù)發(fā)：HBVDNA再次出現(xiàn)>60IU/mLHBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換Kaplan–Meier分析顯示12個(gè)月和24個(gè)月的累積復(fù)發(fā)率分別為73.8%和87.1%總體基線HBeAg陽性停藥后隨訪時(shí)間（月）停藥后隨訪時(shí)間（月）基線HBeAg陰性停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）P=0.545停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）P=0.895停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）HBeAb陰性HBeAb陽性停藥后隨訪時(shí)間（月）主要內(nèi)容目前指南對(duì)NAs抗HBV治療的推薦療程停藥復(fù)發(fā)的現(xiàn)狀及相關(guān)因素停藥復(fù)發(fā)率停藥復(fù)發(fā)的相關(guān)因素基線治療中停藥時(shí)長期治療的獲益及停藥終點(diǎn)的新思考影響NA停藥復(fù)發(fā)的相關(guān)因素基線HBVDNAHBsAg年齡既往耐藥

藥物？治療中

HBVDNA抑制時(shí)間

療程/鞏固療程？治療停藥時(shí)HBVDNA

HBsAgHBcAg基線HBVDNA水平越低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低JengWJ,etal.Hepatology.2013Dec;58(6):1888-96.一項(xiàng)臺(tái)灣回顧前瞻性研究，入組95例HBeAg陰性、抗HBeAg陽性ETV經(jīng)治CHB患者，滿足2008APASL停藥標(biāo)準(zhǔn)（HBVDNA不可測(cè)，經(jīng)3次、每次間隔6個(gè)月以上檢測(cè)，均為HBVDNA不可測(cè)），至少隨訪12個(gè)月。鞏固治療定義為HBVDNA不可測(cè)至停止用藥之間的療程。臨床復(fù)發(fā)根據(jù)APASL定義為血清HBV-DNA超過2,000IU/mL且血清ALT超過2ULN。停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）停藥至復(fù)發(fā)的時(shí)間（d）P=0.036基線血清HBVDNA＞2X105IU/mL基線血清HBVDNA≤2X105IU/mL回歸分析顯示基線血清HBVDNA>2X105IU/mL是HBeAg陰性患者停藥后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子單因素分析OR95%CIP值2.771.106-6.9370.03多因素分析OR95%CIP值3.9341.345-11.5080.012臺(tái)灣研究基線HBsAg水平越低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低CHENCH,etal.APASL2015.PP-1959.停藥后累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率（%）一項(xiàng)臺(tái)灣觀察性研究，入組83例HBeAg陽性和169例HBeAg陰性ETV經(jīng)治患者，根據(jù)APASL2012標(biāo)準(zhǔn)停藥，隨訪至少12個(gè)月。病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個(gè)月檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HBVDNA>2,000IU/mL。隨訪時(shí)間（周）P=0.014HBeAg陽性患者按照基線HBsAg分組基線HBsAg≥5000IU/mL多因素回歸分析顯示基線HBsAg水平是HBeAg陽性患者停藥后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子每增加1

logIU/LHR（95%CI）P值3.64（2.11-6.29）<0.001臺(tái)灣研究基線HBsAg<5000IU/mLHBeAg陽性患者停藥1年后的病毒學(xué)復(fù)發(fā)率為33.9%，3年為48.5%宿主基線年齡越小復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低CHENCH,etal.APASL2015.PP-1959.停藥后累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率（%）一項(xiàng)臺(tái)灣觀察性研究，入組83例HBeAg陽性和169例HBeAg陰性ETV經(jīng)治患者，根據(jù)APASL2012標(biāo)準(zhǔn)停藥，隨訪至少12個(gè)月。病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個(gè)月檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HBVDNA>2,000IU/mL。隨訪時(shí)間（周）P<0.001HBeAg陽性患者按照入組時(shí)年齡分組≥40歲30-39歲<30歲多因素回歸分析顯示患者年齡是停藥后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子HBeAg陽性每增加1歲HR（95%CI）P值1.09（1.05-1.10）<0.001HBeAg陰性每增加1歲HR（95%CI）P值1.05（1.03-1.07）<0.001臺(tái)灣研究基線病毒耐藥可導(dǎo)致停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高LiangY,etal.AlimentPharmacolTher.2011Aug;34(3):344-52.84例中國CHB患者，其中69例初治，15例LAM耐藥，經(jīng)NA治療后達(dá)到2008APASL停藥標(biāo)準(zhǔn)，HBeAg陽性患者獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBVDNA不可測(cè)，經(jīng)過2次至少間隔6個(gè)月的檢查保持不變。HBeAg陰性患者HBVDNA不可測(cè)，經(jīng)過3次至少間隔6個(gè)月的檢查維持不變。病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義為HBVDNA>1000cps/mL，且至少2次間隔4周以上的檢查均得出相同的結(jié)果。停藥后累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率P<0.001LAM耐藥回歸分析顯示病毒耐藥是停藥后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子單因素分析OR95%CIP值3.9601.959–8.006<0.001多因素分析OR95%CIP值3.6501.781–7.482<0.001隨訪時(shí)間（月）初治中國研究基線聯(lián)合預(yù)測(cè)——

宿主年齡與基線HBsAg水平CHENCH,etal.APASL2015.PP-1959.停藥后累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率（%）一項(xiàng)臺(tái)灣觀察性研究，入組83例HBeAg陽性和169例HBeAg陰性ETV經(jīng)治患者，根據(jù)APASL2012標(biāo)準(zhǔn)停藥，隨訪至少12個(gè)月。病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個(gè)月檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HBVDNA>2,000IU/mL。隨訪時(shí)間（周）P<0.001HBeAg陽性患者：年齡聯(lián)合基線HBsAg臺(tái)灣研究年齡≥40歲且基線HBsAg<5000IU/mL年齡<40歲且基線HBsAg<5000IU/mL年齡<40歲且基線HBsAg≥5000IU/mL年齡≥40歲且基線HBsAg≥5000IU/mL基線抗HBV藥物對(duì)復(fù)發(fā)的影響尚有爭議：

有顯著差異？JengWJ,etal.Hepatology.2013Dec;58(6):1888-96.一項(xiàng)臺(tái)灣回顧前瞻性研究，入組95例HBeAg陰性、抗HBeAg陽性ETV經(jīng)治CHB患者，滿足2008APASL停藥標(biāo)準(zhǔn)（HBVDNA不可測(cè)，經(jīng)3次、每次間隔6個(gè)月以上檢測(cè)，均為HBVDNA不可測(cè)），至少隨訪12個(gè)月，ETV組療程均值為721天（24個(gè)月）。另有22例LAM和30例LdT經(jīng)治HBeAg陰性CHB患者滿足APASL2008停藥標(biāo)準(zhǔn)，且隨訪至少1年。鞏固治療定義為HBVDNA不可測(cè)至停止用藥之間的療程。臨床復(fù)發(fā)根據(jù)APASL定義為血清HBV-DNA超過2,000IU/mL且血清ALT超過2ULN。停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）P=0.027LAM/LdTETV停藥至復(fù)發(fā)的時(shí)間（d）ETV停藥后1年累積復(fù)發(fā)率為45.3%，顯著低于LAM/LdT組；其中ETV組多數(shù)(74.4%)復(fù)發(fā)出現(xiàn)在隨訪6個(gè)月之后。臺(tái)灣研究HBeAg陰性患者基線抗HBV藥物對(duì)復(fù)發(fā)的影響尚有爭議：

沒有差異？KimYJ,etal.ClinMolHepatol.2013Sep;19(3):300-4.

YaoCC,etal.JGastroenterolHepatol.2015May;30(5):918-24.韓國研究HBeAg陰性患者韓國CHB患者研究，45例HBeAg陰性患者，NA治療后按照APASL標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到3次間隔6個(gè)月均為HBVDNA不可測(cè)，NA停藥后隨訪至少1年。病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義為再次發(fā)現(xiàn)HBVDNA>2000IU/mL停藥12個(gè)月時(shí)的復(fù)發(fā)率（%）臺(tái)灣研究HBeAg陽性患者一項(xiàng)回顧性臺(tái)灣研究，入組157例HBeAg陽性NA經(jīng)治患者，經(jīng)2次間隔12個(gè)月的檢測(cè)，達(dá)到HBeAg清除/轉(zhuǎn)換、HBVDNA不可測(cè)后停藥，隨訪至少12個(gè)月。HBV復(fù)發(fā)的定義為連續(xù)2次間隔至少3個(gè)月的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HBVDNA>2000IU/mL或HBeAg復(fù)陽。累積HBV復(fù)發(fā)率（%）ETVLAMADVP=0.31LAMETV隨訪時(shí)間（月）療程中HBVDNA抑制越快復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低LiangY,etal.AlimentPharmacolTher.2011Aug;34(3):344-52.84例中國CHB患者，其中69例初治，15例LAM耐藥，經(jīng)NA治療后達(dá)到2008APASL停藥標(biāo)準(zhǔn)，HBeAg陽性患者獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBVDNA不可測(cè)，經(jīng)過2次至少間隔6個(gè)月的檢查保持不變。HBeAg陰性患者HBVDNA不可測(cè)，經(jīng)過3次至少間隔6個(gè)月的檢查維持不變。病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義為HBVDNA>1000cps/mL，且至少2次間隔4周以上的檢查均得出相同的結(jié)果。停藥后累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率P=0.034治療3個(gè)月時(shí)HBVDNA轉(zhuǎn)陰治療3個(gè)月時(shí)HBVDNA陽性回歸分析顯示療程中HBVDNA抑制的時(shí)間是停藥后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子單因素分析OR95%CIP值1.2901.087–1.5310.004多因素分析OR95%CIP值1.2921.083–1.5420.004隨訪時(shí)間（月）中國研究療程中延長鞏固治療對(duì)復(fù)發(fā)的影響尚不明確：

獲益僅限于HBeAg陰性患者？SohnHR,etal.BMCInfectDis.2014Aug13;14:439.韓國回顧性觀察性研究，95例慢乙肝患者經(jīng)NA（LAM、ETV、CLV）治療，根據(jù)APASL2008指南，HBeAg陽性患者達(dá)到HBeAg清除、HBVDNA<60IU/mL，鞏固治療6個(gè)月后停藥；HBeAg陰性患者HBVDNA<60IU/mL，鞏固治療12個(gè)月后停藥病毒學(xué)復(fù)發(fā)：HBVDNA再次出現(xiàn)>60IU/mLP=0.031P=0.627停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）基線HBeAg陽性NA療程<24個(gè)月NA療程≥24個(gè)月停藥后隨訪時(shí)間（月）停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）停藥后隨訪時(shí)間（月）基線HBeAg陰性NA療程<24個(gè)月NA療程≥24個(gè)月韓國研究療程中延長鞏固療程對(duì)復(fù)發(fā)的影響尚不明確：

獲益僅限于鞏固治療3年以上的患者？ChiH,etal.AlimentPharmacolTher.2015May;41(9):867-76.歐美亞裔CHB患者的研究，HBeAg陽性患者35例，HBeAg陰性患者59例，NA治療后達(dá)到HBeAg清除且HBVDNA不可測(cè)（<200IU/mL），NA停藥后隨訪至少1年。病毒學(xué)持續(xù)復(fù)發(fā)定義為2次間隔6個(gè)月檢測(cè)均發(fā)現(xiàn)HBVDNA>2000IU/mL基線HBeAg陽性鞏固治療時(shí)間基線HBeAg陰性P=0.001P=0.036隨訪時(shí)間（月）停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）基線HBeAg陽性<1年135321-3年13743≥3年8322<1年1-3年≥3年P(guān)=0.26P=0.22P=0.063停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）鞏固治療時(shí)間隨訪時(shí)間（月）<1年72211-3年19652≥3年291041<1年1-3年P(guān)=0.88≥3年歐美(80%亞裔)患者停藥時(shí)殘留HBVDNA水平越低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低JiangJN,etal.JClinGastroenterol.2015Apr;49(4):323-8.中國開盲的前瞻性研究，入組72例CHB患者，HBeAg陽性33例，HBeAg陰性39例，代償期肝硬化8例。按照2008APASL標(biāo)準(zhǔn)停藥。治療藥物分別為：ADV、ETV、LAM、LDT、LAM+ADV?？傮w復(fù)發(fā)率65.3%，HBeAg陽性患者復(fù)發(fā)率66.7%，HBeAg陰性患者復(fù)發(fā)率64.1%。病毒學(xué)復(fù)發(fā)：再次出現(xiàn)HBVDNA>10,000cps/mL停藥后累積復(fù)發(fā)率P=0.000隨訪時(shí)間（月）殘留HBVDNA檢出率（%）P=0.001中國研究HBVDNA≥2.24拷貝/mLHBVDNA

<2.24拷貝/mL停藥時(shí)HBsAg水平越低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低CHENCH,etal.APASL2015.PP-1959.停藥后累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率（%）一項(xiàng)臺(tái)灣觀察性研究，入組83例HBeAg陽性和169例HBeAg陰性ETV經(jīng)治患者，根據(jù)APASL2012標(biāo)準(zhǔn)停藥，隨訪至少12個(gè)月。病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個(gè)月檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HBVDNA>2,000IU/mL。隨訪時(shí)間（周）P<0.001HBeAg陰性患者按照停藥時(shí)HBsAg分組停藥時(shí)HBsAg>500IU/mL多因素回歸分析顯示停藥時(shí)HBsAg水平是HBeAg陰性患者停藥后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子每增加1

logIU/LHR（95%CI）P值2.24（1.66-3.01）<0.001臺(tái)灣研究停藥時(shí)HBsAg<150IU/mL停藥時(shí)HBsAg150-500IU/mLHBeAg陰性患者停藥1年后的病毒學(xué)復(fù)發(fā)率為44.4%,3年為64.3%停藥時(shí)聯(lián)合預(yù)測(cè)——

宿主年齡與停藥時(shí)HBsAg水平CHENCH,etal.APASL2015.PP-1959.一項(xiàng)臺(tái)灣觀察性研究，入組83例HBeAg陽性和169例HBeAg陰性ETV經(jīng)治患者，根據(jù)APASL2012標(biāo)準(zhǔn)停藥，隨訪至少12個(gè)月。病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個(gè)月檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HBVDNA>2,000IU/mL。隨訪時(shí)間（周）停藥時(shí)HBsAg<500IU/mL，且年齡<55歲臺(tái)灣研究停藥時(shí)HBsAg<500IU/mL，且年齡≥55歲停藥時(shí)HBsAg≥500IU/mLP<0.001HBeAg陰性患者：年齡聯(lián)合停藥時(shí)HBsAg停藥后累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率（%）停藥時(shí)聯(lián)合預(yù)測(cè)——

病毒HBsAg和HBcAg水平HBsAgHBcAg分值<1.9logIU/mL<3.0logU/mL01.9-2.8logIU/mL3.0-3.9logU/mL1≥2.9logIU/mL≥4.0logU/mL2MatsumotoA,etal.HepatolRes.2012Feb;42(2):139-49.日本研究回顧性研究，入組126例NA停藥患者，其中基線HBeAg陽性64例，成功停藥的標(biāo)準(zhǔn)定義為ALT<30IU/mL、HBVDNA<4.0logcps/mL。乙肝復(fù)發(fā)定義為ALT最大值超過79IU/mL或HBVDNA最大值超過5.7logcps/mLP<0.001未復(fù)發(fā)比例停藥后的隨訪時(shí)間（月）評(píng)分=0評(píng)分=1-2評(píng)分=3-4NA停藥時(shí)的綜合評(píng)分NA停藥后的復(fù)發(fā)因素有待更深入探索目前關(guān)于NA療程和停藥的標(biāo)準(zhǔn)尚未完善隨著HBV相關(guān)標(biāo)志物的研究不斷深入多因素聯(lián)合預(yù)測(cè)方式可能更有助于作出準(zhǔn)確的評(píng)估主要內(nèi)容目前指南對(duì)NAs抗HBV治療的推薦療程停藥復(fù)發(fā)的現(xiàn)狀及相關(guān)因素停藥復(fù)發(fā)率停藥復(fù)發(fā)的相關(guān)因素基線治療中停藥時(shí)長期治療的獲益及停藥終點(diǎn)的新思考重新審視NAs抗HBV治療的“終點(diǎn)”BlockandGish,etal.AVR2013.自然痊愈未經(jīng)治療，自發(fā)清除HBsAg，且血清HBVDNA不可測(cè)完全治愈CHB患者通過治療完全清除HBV感染，肝病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)與同齡未感染HBV者相似功能性治愈期望壽命與HBV感染完全抑制、無需治療者相似表觀病毒學(xué)治愈停藥后實(shí)現(xiàn)HBV病毒水平和抗原血癥持久抑制，ALT和其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)復(fù)常臨床僅有極少部分患者可能實(shí)現(xiàn)通過NA長期持續(xù)治療很有可能實(shí)現(xiàn)NAs長期治療以追求“功能性治愈”和“表觀病毒學(xué)治愈”NAs無法徹底清除HBV決定了NAs長期治療的必要性NAs長期治療才能持久抑制HBV，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后

HBeAg陽性患者在達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBVDNA不可測(cè)、ALT復(fù)常后，優(yōu)選方案為繼續(xù)鞏固治療3年

HBeAg陰性患者在達(dá)到HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或清除后，至少繼續(xù)鞏固治療12個(gè)月NAs長期治療

——實(shí)現(xiàn)HBVDNA的持久抑制n=140/204*55/94?

78/9379/8867/7263/66ChangTT,etal.21stAPASL2011;PosterPP05-65.ETV-022*所有進(jìn)入3期試驗(yàn)ETV-022研究的亞洲患者中，治療第一年69%達(dá)到HBVDNA<300copies/mL.?所有進(jìn)入長期隊(duì)列的亞洲患者，治療第一年59%達(dá)到HBVDNA<300copies/mL.CHB患者經(jīng)ETV長期治療可獲得顯著的組織學(xué)改善ChangTT,etal.Hepatology.2010Sep;52(3):886-93.長期NA治療可以使肝臟組織學(xué)評(píng)分進(jìn)一步顯著降低，逆轉(zhuǎn)肝硬化/纖維化中位6年基線48周患者人數(shù)Ishak纖維化評(píng)分中位6年基線48周ETV治療CHB患者至少3年，肝活檢評(píng)估肝臟組織學(xué)獲益情況，其中57例有充分的組織學(xué)樣本NAs長期治療

——顯著降