現(xiàn)代藥物化學(xué)2008-1課件

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現(xiàn)代藥物化學(xué)

李晶

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2課堂講授CamilleG.Wermuth.Thepracticeofmedicinalchemistry[M].Elsevier,2003

參考書目：

[1]RichardB.Silverman.Theorganicchemistryofdrugdesignanddrugaction[M].Elsevier,2004

[2]白東魯,陳凱先.藥物化學(xué)進(jìn)展[M].化學(xué)工業(yè)出版社,2005[3]尤啟冬,林國強(qiáng).手性藥物—研究與應(yīng)用[M].化學(xué)工業(yè)出版社,2004[4]郭宗儒.藥物化學(xué)總論[M].中國醫(yī)藥科技出版社,2003[5]郭宗儒.藥物分子設(shè)計(jì)[M].科學(xué)出版社,2005

3藥物化學(xué)概要藥物化學(xué)的定義和目的藥物作用的3個(gè)階段藥物與疾病的分類藥物效果的測(cè)定與表示藥物靶點(diǎn)與藥物作用的分子機(jī)制4藥物化學(xué)(MedicinalChemistry)研究用于預(yù)防、診斷和治療人和動(dòng)物疾病的化合物的設(shè)計(jì)和制造的學(xué)科。

藥物化學(xué)涉及生理活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和鑒定，以及在分子水平對(duì)生理活性物質(zhì)作用機(jī)制的研究。藥物化學(xué)主要是以藥物研究為主，對(duì)一般生理活性物質(zhì)也進(jìn)行研究，同時(shí)也包括對(duì)藥物及其相關(guān)聯(lián)物質(zhì)代謝物的研究、鑒定和合成。

(byIUPAC1997)5研究開發(fā)新藥研究藥物在體內(nèi)的變化研究與藥物無關(guān)的生物活性化合物

農(nóng)業(yè)化學(xué)物質(zhì)、食品添加劑等6已知藥理作用并在臨床應(yīng)用的藥物

制備方法、分析確證、質(zhì)量控制、結(jié)構(gòu)變換、化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性關(guān)系的研究從化學(xué)的角度設(shè)計(jì)和創(chuàng)建新藥

研究藥物與生物體相互作用的物理和化學(xué)過程，從分子水平上揭示藥物的作用機(jī)理和作用方式，發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制新的藥物分子9藥劑相enteral、parenteral、intravenous、oral、firstpasseffect、bioequivalence(patent&imitation)10藥代動(dòng)力相bioavailability、absorption、distribution、metabolish、elimination、t1/211藥效相effect、intrinsicactivity、efficacy、potency、selectivity、toxicity、side-effect、IC50、EC50、ED50、LD50、Emax、SAR、QSAR、3D-QSAR12藥物與疾病的分類藥物來源作用機(jī)制疾病性質(zhì)實(shí)用分類法13藥物來源來源于礦物：硫、碘、磷酸鹽、砷、鈣、鈉、鎂、鐵、鉍鹽來源于動(dòng)物：激素(胰島素)、魚肝油(VA、VE)、甾體半合成前驅(qū)體(類皮質(zhì)激素、性激素，膽汁分泌)來源于植物：生物堿、強(qiáng)心苷、抗生素、抗癌藥合成藥：發(fā)酵產(chǎn)物：維生素、氨基酸遺傳工程學(xué)產(chǎn)物：基因重組胰島素14作用機(jī)制1原因治療藥物(etiological)化學(xué)療法藥物(抗菌、抗病毒、抗寄生蟲)疫苗等2替代藥物(substitutive)維生素胰島素3對(duì)癥治療藥物(symptomatic)提高生活質(zhì)量降壓藥、抗炎藥鎮(zhèn)靜催眠藥15疾病性質(zhì)疾病性質(zhì)(17類)血液和造血器官疾病感染癥和寄生蟲病新生物(癌)精神障礙消化系統(tǒng)疾病呼吸系統(tǒng)疾病循環(huán)系統(tǒng)疾病……….16實(shí)用分類法解剖-治療-化學(xué)分類法作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物：精神藥物、神經(jīng)性疾病治療藥；藥效學(xué)藥物；化學(xué)療法藥物；作用于代謝疾病和內(nèi)分泌功能藥物；17藥物效果的測(cè)定與表示受體(receptor)：細(xì)胞內(nèi)功能性蛋白質(zhì)大分子物質(zhì)，是內(nèi)源性調(diào)節(jié)物質(zhì)-配體(ligand)的天然靶部位。受體、酶、離子通道、核酸、其它生物大分子(轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、細(xì)胞骨架蛋白等)配體：作用于限定在細(xì)胞表面的特異受體(膜結(jié)合受體、離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)部位等)而進(jìn)行細(xì)胞間信息傳遞的物質(zhì)(激素、神經(jīng)遞質(zhì)等)。內(nèi)源性和外源性18Effect&ResponseAgonist&AntagonistInverseagonist&NegativeantagonistInvivo&InvitroDensensitization&SupersentivityDown-regulation&Up-regulation19增加Ach的濃度對(duì)肌肉收縮的影響EC50完全激動(dòng)劑的量效曲線拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑對(duì)Ach效應(yīng)的影響非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑20部分激動(dòng)劑低濃度Ach對(duì)部分激動(dòng)劑效應(yīng)的影響高濃度Ach對(duì)部分激動(dòng)劑效應(yīng)的影響濃度c>b>a21完全反轉(zhuǎn)激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑或天然配體對(duì)完全反轉(zhuǎn)激動(dòng)劑效應(yīng)的影響部分反轉(zhuǎn)激動(dòng)劑22具有相同親和力和不同效力的配體具有相同效力而親和力不同的配體完全激動(dòng)劑&部分激動(dòng)劑相同的EC50完全激動(dòng)劑不同的EC5023藥物靶—藥物作用的分子機(jī)制激動(dòng)劑和拮抗劑的作用模式24

受體-藥物作用的最初靶向閘門控制離子通道的受體煙堿型乙酰膽堿受體興奮性氨基酸受體抑制性氨基酸受體5-HT3受體(最快)調(diào)節(jié)不同基因轉(zhuǎn)錄的細(xì)胞核內(nèi)受體甾體激素受體非甾體激素受體(最慢)25具有酶活性的受體內(nèi)在酪氨酸激酶活性受體內(nèi)在鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體胞質(zhì)液酪氨酸激酶結(jié)合受體細(xì)胞因子受體26G蛋白偶聯(lián)受體超大家族(M膽堿能受體、腎上腺素能受體、多巴胺能受體、阿片受體、組胺受體等)(已鑒定83個(gè)亞型by1998)效應(yīng)器多樣(腺苷酸環(huán)化酶/cAMP、磷脂酶C/DAG/IP3、PI3K、離子通道)27通過電位依賴性離子通道起作用的藥物Na+Ca2+K+Cl-心律失常癲癇高血壓心律失常心律失常神經(jīng)興奮與抑制肌肉興奮與抑制28通過酶起作用的藥物酶抑制劑治療疾病二氫葉酸還原酶氨甲喋呤癌胸苷酸合成酶氟尿嘧啶癌HIV反轉(zhuǎn)錄酶疊氮胸苷