探索未來新藥臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制及實(shí)施

劉澤源，博士（后），主任藥師，博士生導(dǎo)師，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)副主任，現(xiàn)任全軍藥學(xué)專業(yè)委員會臨床藥理專業(yè)委員會副主任委員、中國藥理學(xué)會臨床藥理專業(yè)委員會副主任委員。個(gè)人簡介探索未來新藥臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制及實(shí)施軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院

（中國人民解放軍第三零七醫(yī)院）（國家十一五軍特藥及抗腫瘤藥物GCP平臺）（2008ZX09312-020、2010ZXJ00X-004）劉澤源聲明

本文系作者對GCP的實(shí)踐與理解，如有不妥之處，請大家諒解。新藥的誕生過程發(fā)現(xiàn)研究GLPGCPGMPGSPGoodClinicalPractice

臨床研究

篩選

候選化合物

藥理學(xué)研究

藥效學(xué)GoodLaboratoryPractice

非臨床研究GoodManufactoryPractice

生產(chǎn)GoodsupplyPractice

流通內(nèi)容提綱基本概念與定義質(zhì)量保障體系的構(gòu)建常見問題內(nèi)容提綱基本概念與定義質(zhì)量保障體系的構(gòu)建常見問題基本概念與定義GoodClinicalTrialPractice藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（2003）

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基本概念與定義ICH-GCPGuidelineforGoodClinicalPracticeE6(R1)好質(zhì)量是做出來的，不是檢查出來的！基本概念與定義質(zhì)量保障（QA）[ICH-E6(R1)-1.46]Allthoseplannedandsystematicactionthatareestablishedtoensurethatthetrialisperformedandthedataaregenerated,documented(recorded),andreportedincompliancewithGoodClinicalPractice(GCP)andtheapplicableregulatoryrequirement(s).為保證試驗(yàn)的進(jìn)行和數(shù)據(jù)產(chǎn)生、記錄以及報(bào)告都符合臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）和適用管理要求所建立的有計(jì)劃的系統(tǒng)活動。基本概念與定義質(zhì)量控制（QC）[ICH-E6(R1)-1.47]Theoperationaltechniquesandactivitiesundertakenwithinthequalityassurancesystemtoverifythattherequirementsforqualityofthetrial-relatedactivitieshavebeenfulfilled.在質(zhì)量保證系統(tǒng)內(nèi)所采取的操作技術(shù)和活動，以查證與試驗(yàn)有關(guān)的活動都符合質(zhì)量要求。臨床試驗(yàn)質(zhì)量內(nèi)涵臨床試驗(yàn)質(zhì)量保護(hù)受試者的安全權(quán)益保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量科學(xué)性可靠性準(zhǔn)確性完整性知情權(quán)自愿參與權(quán)自愿退出權(quán)隱私權(quán)及時(shí)救治權(quán)賠償內(nèi)容提綱基本概念與定義質(zhì)量保障體系的構(gòu)建常見問題人員組成標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的制定質(zhì)量保障的運(yùn)行質(zhì)量保障的構(gòu)建因素質(zhì)量保證體系QualityAssuranceSystem質(zhì)量

QC

監(jiān)查monitor

稽查audit

檢查inspection記錄SOPs監(jiān)查員稽查員SFDA/PDA檢查員申辦者研究者質(zhì)量保證體系QualityAssuranceSystem做核實(shí)糾錯(cuò)檢查質(zhì)量控制－各主要階段批準(zhǔn)實(shí)施記錄數(shù)據(jù)處理總結(jié)報(bào)告準(zhǔn)備相關(guān)法規(guī)中的要求GCP2003－第十一章質(zhì)量保證第六十一條申辦者及研究者均應(yīng)履行各自職責(zé)，并嚴(yán)格遵循臨床試驗(yàn)方案，采用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，以保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)的實(shí)施。第六十二條臨床試驗(yàn)中有關(guān)所有觀察結(jié)果和發(fā)現(xiàn)都應(yīng)加以核實(shí)，在數(shù)據(jù)處理的每一階段必須進(jìn)行質(zhì)量控制，以保證數(shù)據(jù)完整、準(zhǔn)確、真實(shí)、可靠。第六十三條藥品監(jiān)督管理部門、申辦者可委托稽查人員對臨床試驗(yàn)相關(guān)活動和文件進(jìn)行系統(tǒng)性檢查，以評價(jià)試驗(yàn)是否按照試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及相關(guān)法規(guī)要求進(jìn)行，試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否及時(shí)、真實(shí)、準(zhǔn)確、完整地記錄。稽查應(yīng)由不直接涉及該臨床試驗(yàn)的人員執(zhí)行。第六十四條藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)對研究者與申辦者在實(shí)施試驗(yàn)中各自的任務(wù)與執(zhí)行狀況進(jìn)行視察。參加臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和實(shí)驗(yàn)室的有關(guān)資料及文件(包括病歷)均應(yīng)接受藥品監(jiān)督管理部門的視察。

相關(guān)法規(guī)中的要求GCP2003-第十二章多中心試驗(yàn)第六十六條多中心試驗(yàn)的計(jì)劃和組織實(shí)施要考慮以下各點(diǎn)：

（一）試驗(yàn)方案由各中心的主要研究者與申辦者共同討論認(rèn)定，倫理委員會批準(zhǔn)后執(zhí)行；

（二）在臨床試驗(yàn)開始時(shí)及進(jìn)行的中期應(yīng)組織研究者會議；

（三）各中心同期進(jìn)行臨床試驗(yàn)；

（四）各中心臨床試驗(yàn)樣本大小及中心間的分配應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)分析的要求；

（五）保證在不同中心以相同程序管理試驗(yàn)用藥品，包括分發(fā)和儲藏；

相關(guān)法規(guī)中的要求（六）根據(jù)同一試驗(yàn)方案培訓(xùn)參加該試驗(yàn)的研究者；（七）建立標(biāo)準(zhǔn)化的評價(jià)方法，試驗(yàn)中所采用的實(shí)驗(yàn)室和臨床評價(jià)方法均應(yīng)有統(tǒng)一的質(zhì)量控制，實(shí)驗(yàn)室檢查也可由中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行；（八）數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，應(yīng)建立數(shù)據(jù)傳遞、管理、核查與查詢程序；（九）保證各試驗(yàn)中心研究者遵從試驗(yàn)方案，包括在違背方案時(shí)終止其參加試驗(yàn)。相關(guān)法規(guī)中的要求第六十七條多中心試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)根據(jù)參加試驗(yàn)的中心數(shù)目和試驗(yàn)的要求，以及對試驗(yàn)用藥品的了解程度建立管理系統(tǒng)，協(xié)調(diào)研究者負(fù)責(zé)整個(gè)試驗(yàn)的實(shí)施。

相關(guān)法規(guī)中的要求質(zhì)量控制的具體實(shí)施質(zhì)量控制的人員角色角色表研究者機(jī)構(gòu)研究醫(yī)生研究人員申辦者/CRO申辦方監(jiān)察員其他第三方稽查員數(shù)據(jù)管理員倫理委員會藥監(jiān)部門臨床試驗(yàn)質(zhì)量

監(jiān)督管理部門研究者

藥師

護(hù)士技師

臨床協(xié)調(diào)員

數(shù)據(jù)管理員

監(jiān)查員

稽查員申辦者

倫理委員會

受試者質(zhì)量控制的人員角色各角色的主要職責(zé)－研究者GCP2003版－第五章第二十七條研究者應(yīng)保證將數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、合法地載入病歷和病例報(bào)告表。第二十八條研究者應(yīng)接受申辦者派遣的監(jiān)查員或稽查員的監(jiān)查和稽查及藥品監(jiān)督管理部門的稽查和視察，確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。

ICH－GCP研究者4.9記錄與報(bào)告4.9.1研究者應(yīng)當(dāng)保證給申辦者的CRF和所有需要的報(bào)告中的數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、完整性、易辨認(rèn)和及時(shí)性。4.9.2CRF中來自源文件的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)與源文件一致，如有不一致應(yīng)作出解釋。各角色的主要職責(zé)－研究者研究醫(yī)生知情同意－交談和簽署篩選（檢查）開藥隨訪評價(jià)

…嚴(yán)格執(zhí)行方案、SOPs各角色的主要職責(zé)－研究者研究護(hù)士抽血、送標(biāo)本收取檢查單發(fā)藥聯(lián)系填表

…各角色的主要職責(zé)－研究者研究藥師藥物管理（接收、登記、保管、回收）接收發(fā)藥信息與處方確認(rèn)隨機(jī)號與發(fā)藥

…各角色的主要職責(zé)－研究者研究協(xié)調(diào)員協(xié)助隨訪信息與數(shù)據(jù)收集填寫CRF核對

…各角色的主要職責(zé)－研究者質(zhì)控員（機(jī)構(gòu)/科室PI委派）核對核查糾錯(cuò)記錄

…關(guān)鍵：建立GCP質(zhì)控的內(nèi)部糾錯(cuò)機(jī)制！各角色的主要職責(zé)－研究者-32-

項(xiàng)目組質(zhì)控（由項(xiàng)目主要研究者指定項(xiàng)目質(zhì)控）

專業(yè)組質(zhì)控（各專業(yè)組負(fù)責(zé)人指定的專人擔(dān)任）機(jī)構(gòu)質(zhì)控（機(jī)構(gòu)專職質(zhì)控）

制定相應(yīng)的SOP，做到了質(zhì)控有專人、有制度、

有落實(shí)、

切實(shí)保證臨床試驗(yàn)完成質(zhì)量。機(jī)構(gòu)質(zhì)控體系臨床試驗(yàn)方案的討論與培訓(xùn)臨床試驗(yàn)中受試者的入選\篩選的把握觀察指標(biāo)的記錄和CRF表填寫的檢查臨床試驗(yàn)進(jìn)度及協(xié)調(diào)研究各方反饋、整改和上下溝通對臨床試驗(yàn)項(xiàng)目組的要求機(jī)構(gòu)內(nèi)部質(zhì)控的層級與要點(diǎn)！了解臨床試驗(yàn)的總體進(jìn)展抽查受試者的入選\篩選情況抽查觀察指標(biāo)的記錄等掌握嚴(yán)重不良事件發(fā)生的全部情況反饋、整改和上下溝通對臨床專業(yè)負(fù)責(zé)人/專業(yè)質(zhì)控員的要求機(jī)構(gòu)內(nèi)部質(zhì)控的層級與要點(diǎn)！詳細(xì)登記每個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目信息抽查受試者的入選\篩選情況抽查觀察指標(biāo)的記錄等核查嚴(yán)重不良事件的全部情況反饋、整改和上下溝通對機(jī)構(gòu)辦專職質(zhì)控員的要求機(jī)構(gòu)內(nèi)部質(zhì)控的層級與要點(diǎn)！

機(jī)構(gòu)內(nèi)負(fù)責(zé)制

試驗(yàn)機(jī)構(gòu)

專業(yè)機(jī)構(gòu)

項(xiàng)目機(jī)構(gòu)

全過程質(zhì)量控制

試驗(yàn)開始前

試驗(yàn)進(jìn)行中

試驗(yàn)結(jié)束后

目的--確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量質(zhì)量控制GCP2003-第六章第三十九條申辦者應(yīng)建立對臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，可組織對臨床試驗(yàn)的稽查以保證質(zhì)量。外部質(zhì)控與質(zhì)保！各角色的主要職責(zé)－申辦者ICH-GCP5申辦者5.1質(zhì)量保證和質(zhì)量控制5.1.1申辦者負(fù)責(zé)按照書面SOP執(zhí)行和維持質(zhì)量保證和質(zhì)量控制系統(tǒng)，保證試驗(yàn)的實(shí)施和數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、記錄和報(bào)告遵循試驗(yàn)方案/GCP以及適用的管理要求。5.1.2申辦者有責(zé)任保護(hù)各有關(guān)方面的協(xié)議，保證申辦者方以監(jiān)察和稽查為目的直接訪問各有關(guān)試驗(yàn)單位、源數(shù)據(jù)/文件、報(bào)告，以及保證國內(nèi)外管理當(dāng)局的視察。各角色的主要職責(zé)－申辦者5.1.3在數(shù)據(jù)處理的每一階段都應(yīng)當(dāng)有質(zhì)量控制，以保證所有的數(shù)據(jù)是可靠的并已經(jīng)得到正確處理。5.1.4申辦者和研究者/研究機(jī)構(gòu)以及參與臨床試驗(yàn)的其他方應(yīng)當(dāng)訂立書面協(xié)議；協(xié)議可以是方案的一部分，也可以是單獨(dú)的協(xié)議。

各角色的主要職責(zé)－申辦者CRO

申辦者可以將與試驗(yàn)有關(guān)的責(zé)任和任務(wù)部分或全部轉(zhuǎn)移給一個(gè)CRO，但是試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性的最終責(zé)任永遠(yuǎn)在申辦者。

CRO應(yīng)當(dāng)建立質(zhì)量保證和質(zhì)量控制。各角色的主要職責(zé)－申辦者GCP2003-第六章第四十七條監(jiān)查員應(yīng)遵循標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，督促臨床試驗(yàn)的進(jìn)行，以保證臨床試驗(yàn)按方案執(zhí)行。具體內(nèi)容包括：

（一）在試驗(yàn)前確認(rèn)試驗(yàn)承擔(dān)單位已具有適當(dāng)?shù)臈l件，包括人員配備與培訓(xùn)情況，實(shí)驗(yàn)室設(shè)備齊全、運(yùn)轉(zhuǎn)良好，具備各種與試驗(yàn)有關(guān)的檢查條件，估計(jì)有足夠數(shù)量的受試者，參與研究人員熟悉試驗(yàn)方案中的要求；

（二）在試驗(yàn)過程中監(jiān)查研究者對試驗(yàn)方案的執(zhí)行情況，確認(rèn)在試驗(yàn)前取得所有受試者的知情同意書，了解受試者的入選率及試驗(yàn)的進(jìn)展?fàn)顩r，確認(rèn)入選的受試者合格；

各角色的主要職責(zé)－申辦者（三）確認(rèn)所有數(shù)據(jù)的記錄與報(bào)告正確完整，所有病例報(bào)告表填寫正確，并與原始資料一致。所有錯(cuò)誤或遺漏均已改正或注明，經(jīng)研究者簽名并注明日期。每一受試者的劑量改變、治療變更、合并用藥、間發(fā)疾病、失訪、檢查遺漏等均應(yīng)確認(rèn)并記錄。核實(shí)入選受試者的退出與失訪已在病例報(bào)告表中予以說明；（四）確認(rèn)所有不良事件均記錄在案，嚴(yán)重不良事件在規(guī)定時(shí)間內(nèi)作出報(bào)告并記錄在案；（五）核實(shí)試驗(yàn)用藥品按照有關(guān)法規(guī)進(jìn)行供應(yīng)、儲藏、分發(fā)、收回，并做相應(yīng)的記錄;各角色的主要職責(zé)－申辦者（六）協(xié)助研究者進(jìn)行必要的通知及申請事宜，向申辦者報(bào)告試驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果；（七）應(yīng)清楚如實(shí)記錄研究者未能做到的隨訪、未進(jìn)行的試驗(yàn)、未做的檢查，以及是否對錯(cuò)誤、遺漏作出糾正；（八）每次訪視后作一書面報(bào)告遞送申辦者，報(bào)告應(yīng)述明監(jiān)查日期、時(shí)間、監(jiān)查員姓名、監(jiān)查的發(fā)現(xiàn)等。各角色的主要職責(zé)－申辦者第七章監(jiān)查員的職責(zé)第四十五條監(jiān)查的目的是為了保證臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益受到保障，試驗(yàn)記錄與報(bào)告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無誤，保證試驗(yàn)遵循已批準(zhǔn)的方案和有關(guān)法規(guī)。各角色的主要職責(zé)－申辦者ICH－GCP監(jiān)察（目的）受試者的權(quán)利和健康得到保護(hù)；所報(bào)告的試驗(yàn)數(shù)據(jù)是準(zhǔn)確和完整的，并能從原始文件得到證實(shí)。試驗(yàn)的實(shí)施符合最近批準(zhǔn)的方案，符合GCP和適用管理要求。各角色的主要職責(zé)－申辦者5.19稽查作為實(shí)現(xiàn)質(zhì)量保證的一部分，申辦者委托第三方——稽查人員：（目的）獨(dú)立的、與常規(guī)監(jiān)察或質(zhì)量控制分開的申辦者的稽查，其目的應(yīng)當(dāng)是評價(jià)試驗(yàn)的實(shí)施和對試驗(yàn)方案、SOP、GCP和適用管理要求的依從性。各角色的主要職責(zé)－第三方數(shù)據(jù)管理員數(shù)據(jù)雙份錄入核對答疑表…各角色的主要職責(zé)－第三方檢查/視察FDA/CFDA派出檢查人員各角色的主要職責(zé)－第三方ICHGCP1.6

指由不直接涉及試驗(yàn)的人員所進(jìn)行的一種系統(tǒng)性檢查，以評價(jià)試驗(yàn)的實(shí)施、數(shù)據(jù)的記錄和分析是否與試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)法規(guī)要求相符。Asystematicandindependentexaminationoftrialrelatedactivitiesanddocumentstodeterminewhethertheevaluatedtrial-relatedactivitieswereconducted,andthedatawererecorded,analyzedandaccuratelyreportedaccordingtoprotocol,sponsor’sstandardoperatingprocedures(SOP’s);GoodClinicalPractice(GCP),andtheapplicableregulatoryrequirements.“稽查”的定義是對以下試驗(yàn)參與方履行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)情況的評價(jià)：申辦者各分支機(jī)構(gòu)研究中心或第三方操作規(guī)程

探詢各個(gè)試驗(yàn)參與方履行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的真實(shí)情況?；槟康尼槍εR床試驗(yàn)的操作部門

研究中心試驗(yàn)藥物管理部門申辦者的試驗(yàn)操作部門申辦者內(nèi)部或外部的試驗(yàn)支持部門研究程序針對實(shí)驗(yàn)室

針對研究第三方部門（存放文件的資料室等）針對合同研究組織任何針對試驗(yàn)真實(shí)完整性的置疑稽查的類型

選定被稽查的部門了解當(dāng)前臨床研究的目標(biāo)（譬如：產(chǎn)品投資線）了解“新”的醫(yī)學(xué)策略和操作程序選定新的或正在進(jìn)行的試驗(yàn)操作部門高風(fēng)險(xiǎn)業(yè)務(wù)負(fù)責(zé)向法規(guī)部門遞交文件的部門稽查的計(jì)劃和實(shí)施稽查準(zhǔn)備（確定稽查計(jì)劃）與相關(guān)的內(nèi)部客戶聯(lián)系要求反饋在質(zhì)量保障組織的網(wǎng)站上張貼稽查計(jì)劃定期回顧、調(diào)整稽查計(jì)劃預(yù)先通知被稽查者

按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行稽查準(zhǔn)備稽查的計(jì)劃和實(shí)施根據(jù)一定時(shí)期試驗(yàn)項(xiàng)目的數(shù)量、試驗(yàn)單位數(shù)量、稽查人員的數(shù)量試驗(yàn)單位在以往的稽查中發(fā)現(xiàn)的問題比較多，可能會增加對該試驗(yàn)單位的稽查一般可為一個(gè)中心，1-2次，根據(jù)中心試驗(yàn)質(zhì)量和某臨床試驗(yàn)難易而定稽查實(shí)施一般選在項(xiàng)目開始時(shí)、完成受試者入選20％或50％的時(shí)候（即前期稽查），也可選在項(xiàng)目完成準(zhǔn)備遞交資料時(shí)進(jìn)行（即后期稽查）稽查的次數(shù)和時(shí)間是稽查者纂寫的對稽查結(jié)果的書面評估報(bào)告著重于記錄稽查中發(fā)現(xiàn)的問題和/或現(xiàn)象，并按嚴(yán)重程度羅列陳述作出具有權(quán)威性的結(jié)論性總結(jié)提出整改建議就稽查中發(fā)現(xiàn)的問題作出階段性的趨向性分析確保針對在稽查中發(fā)現(xiàn)的不足而制定的整改措施的有效落實(shí)稽查報(bào)告臨床試驗(yàn)是如何操作的？

是否按照試驗(yàn)方案的要求實(shí)施臨床試驗(yàn)的？

主要研究者是否有效、適當(dāng)?shù)乇O(jiān)控試驗(yàn)的進(jìn)行？

申辦者的研究操作職能是如何組織、實(shí)施的？

試驗(yàn)的質(zhì)量如何：研究相關(guān)人員、研究中心、和數(shù)據(jù)

試驗(yàn)中是否貫徹了當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的要求？

研究中心謄抄在病例報(bào)告表上的數(shù)據(jù)是否與原始資料一致？

總體的試驗(yàn)質(zhì)量（發(fā)現(xiàn)問題的癥結(jié)所在）稽查員想要探詢的是什么？研究文檔是否存在？是否有序存放？是否可自釋？（是否可從研究文檔中重塑試驗(yàn)數(shù)據(jù)？）

檢查監(jiān)查報(bào)告

試圖發(fā)現(xiàn)質(zhì)量趨勢，和程序制定上的問題

對已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的問題給予解決措施上的咨詢稽查員想要探詢的是什么？您現(xiàn)在需要開始做的是......有序進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并檢查－所有重要的法規(guī)文件均已有序收集并存檔所有的原始資料均記錄完整所有的病例報(bào)告表和相關(guān)問詢單均記錄完整所有已簽署的知情同意書均已收集并存檔所有在監(jiān)查中發(fā)現(xiàn)的問題均已妥善解決試驗(yàn)相關(guān)文件和記錄均已保存或存檔，并可以快速抽調(diào)出來內(nèi)容提綱基本概念與定義質(zhì)量保障的構(gòu)建常見問