中國兒童急性早幼粒細胞白血病診療指南(完整版)

癥網(wǎng)絡(NCCN)2021APL指南和2019歐洲APL指南，但主要適用于中國18歲以下兒童APL的診療指南。本指南包括5大部分：(1)疑診APL及其處理；(2)APL的檢查和診斷；(3)臨床預后分型；(4)APL的治療和微小殘留病(MRD)監(jiān)測；(5)師參考(附件1~3)。網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫,發(fā)表日期截至2021年6月。文獻按循證級別分為3級，低早期死亡率。兒童ATRA的劑量為20～25mg/(m2d)(ⅢC)[1],而單用ATRA或ATRA+三氧化二砷(ATO)誘導治療，兒童患者的早期死亡率可降至5%[1-2]。因此，疑診APL即開始用ATRA,雖然單用ATO誘導，成人和兒童的早期出血死亡率均約為11%[4-5],低于沒有ATRA治療的年代,但高于用ATRA治療的5%[1-2],因此單用ATO血死亡率，尚未見對照研究。近年的治療方案中，有誘導第1天用-APL2017(CCCG-APL2017)]均是確診APL才用ATO/RIF。2019歐洲APL指南也是同樣的建議[3]。 明確診斷，以免延誤(ⅢC)論細胞形態(tài)學是否符合AML-M3,或骨髓白血病細胞比例是否超過20%;常用的3種方法各有優(yōu)缺點3,9-10](1染色體核型分析可檢出t(15;17)FISH的優(yōu)點是探針較長，可覆蓋不同融合位點，包括少見位點的骨髓白血病細胞比例是否超過20%[9,11]。分為非高危(或稱標危)和高危兩型(ⅢC)以往按Sanz分型分為3型，低危：初診WBC≤10×109/L,血小板計數(shù)對預后無影響[8,15-19],因此目前一致認此外FLT3-ITD陽性的患者FLT3-ITD不常規(guī)作為MRD監(jiān)測的指標[23],KRAS等，不建議作為臨床預后分層或高危的依據(jù)(ⅡB)劑(ⅡB)二線治療[3]。然而包括中國在內的前瞻性研究證實[4,5,26],ATO或目前有3篇RCT研究比較RIF和ATO的療效(2篇成人[12,14],1篇兒童[2]),和一篇Meta分析[27],均顯示RIF與ATO的療效和不良關于ATO,近期報道的兒童APL治療方案中[2,13,19,28],包括CCLG-APL2016和SCCLG-APL2011,劑量為0.15~0.16mg/(kg:d),滴注12h[2];CCLG-APL2016方案每天滴注>3h,均可參考。患者，近期報道的劑量有2種。SCCLG-APL2011mol/L),非高危和高危5年無事件生存率(EFS)均為100%。而持期血砷谷濃度0.63μmol/L[29],非高危和高危2年EFS分別為97%和90%[28]。兒童RIF的最佳劑量有待更多的研究，因此目前建議2種應采用RIF/ATO+ATRA+蒽環(huán)類化療藥物的誘導治療方案(ⅡB)紅霉素(IDA)誘導治療[7],緩解率分別為100%和97%(P=0.12),4年EFS分別為97%和80%(P<0.001),2組的不良反應均可控。另一項RCT研究顯示[12],ATRA聯(lián)合RIF或ATO,緩解率和2年EFS差異均RIF/ATO、不含化療藥物的方案誘導治療，療效和安全性報道少。CCLG-APL2016兒童方案用ATRA+ATO誘導[28],緩解率為99%,達緩解時間最長94d,分化綜合征(DS)總發(fā)生率為41%。而解率為100%,達緩解時間最長46d,DS發(fā)生率為1.7%,均明顯降低，蒽環(huán)類方案的完全緩解(CR)率最高。因此兒童非高危AP導治療用ATRA+砷劑+蒽環(huán)類方案蒽環(huán)類可用IDA8~10mg/(m2·d)或DNR40~50mg/(m2·d),連續(xù)2d或3d。2.4.4鞏固和維持治療。非高危兒童APL,鞏固治療可單用RIF/ATO+ATRA方案，維持是否加用甲氨蝶呤(MTX)和6-巰基嘌呤化療藥進行鞏固和維持治療(ⅡB)關于成人非高危APL,近期的報道顯示[7,12],用ATRA+RIF/ATO誘導緩解后，間歇用ATRA+RIF/ATO鞏固28周，2～4年EFS>95%。以上療成人非高危APL的首選[3]。關于兒童非高危APL,CCLG-APL2016報道顯示[28],用ATO+ATRA鞏固和維持方案35周，2年EFS為97%,但仍需更長時間的隨訪研究驗和/或6-MP,3～5年EFS為95%～100%。然而，適當降低治療強度也(CCLG-APL2016、SCCCG-APL2020、CCCG-APL2017,見附件),非用RIF/ATO+ATRA方案；維持治療除了用ATRA+ATO/RIF,是否加 (AraC至少1個療程有可能減少復發(fā)特別是CNS和睪丸復發(fā)[31-32],大型多中心兒童APL治療方案[2,13,19],對高危患者多數(shù)采用含ATRA、MTX和/或6-MP的維持治療，3～5年EFS為83%～100%。因維持治療用RIF/ATO、ATRA,是否用MTX和/或6-MP按所采用的臨床采用的臨床研究方案實施(ⅡB)一項大型前瞻性研究顯示[33],739例成人APL用ATRA+蒽環(huán)類的治CNS復發(fā)率分別為0、0.8%和5.5%,高危和CNS出血是危險因素。鞘度是血砷濃度的14%～50%[1,34],有觀點認為不足以防治CNSL[1]。物對預防CNSL存在爭議[34],但鑒于高危患者或顱內出血是CNS復發(fā)須監(jiān)測MRD(骨髓標本),之后每3～6個月復查(外周血或骨髓標本),至少到維持治療結束后24個月(ⅢC)S或V)中的1個，可用實時熒光定量PCR(qRT-PCR)方法檢測治療后發(fā)即開始挽救治療，預后可能優(yōu)于血液學復發(fā)才挽救治療[35];(3)骨結束后MRD已陰性者，后續(xù)是否需要監(jiān)APL,MRD陰性后不需再監(jiān)測[23],但在兒童APL尚待研究。后24個月。(4)鞏固結束后MRD由陰性轉為陽性，建議相隔1～2周重血和血栓形成的風險(ⅢC)關于DIC的治療，高質量的臨床研究證據(jù)較少[36-37],特別是兒童。擔心加重DIC[10,36]。輸血小板盡可能維持PLT在30×109/L(非高或50×109/L(高危)以上；輸纖維蛋白原(FBG)制劑盡可能維持在1.0g/L(非高危)或1.5g/L(高危)以上；其他血制品，如冷沉淀(富含VW除了根據(jù)實驗室出凝血功能檢測結果，還必須結合臨床的出凝血表現(xiàn)且不同的指南意見也不同[36],但較一致的是推薦用于血栓的預防及治風險。肝素在體內與抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)結合[40],抑制活化的Ⅱ、子Xa活性與抗Ⅱa活性之比值為2.5～5.0,而普通肝素為1.0,因此抗于低分子肝素鈣(速碧林),兒童可參考的劑量為0.01mL/(kg·次),皮肝素通過AT-Ⅲ起作用[40],AT-Ⅲ過低時血栓的風險增加，肝素也難監(jiān)測AT-Ⅲ和抗Xa活性[36],監(jiān)測活化部分凝血活酶時間(APTT)對肝素或低分子肝素特別是ATRA誘導治療期間合方案誘導治療，兒童APL高WBC的發(fā)生率遠高于成人(84%～100%比35%～47%)[9],兒童血液科醫(yī)師應特別注意和密切觀察。DNR50mg/m2,也可用DNR)1~2d(高?；颊呖蛇B續(xù)使用2d甚至[1,3,29],但劑量需足夠大[44]。成人APL推薦用HU2~4g/d,分(kg:d),WBC越高需用劑量越大[5];北美INT0129-APL方案150mg/(kg·d)[45],SCCLG-APL2011方案100mg/(kg:d 本指南建議(1)疑診APL且有高WBC,除用ATRA,還應同時用應開始用蒽環(huán)類2d(劑量見上述),必要時3～4d,不需等待遺傳學確類1～2d。DS可由ATRA和砷劑引起[4-5],誘導治療引起的高WBC是DS的主要DS好轉后再用ATRA和砷劑[44],并酌情用DXM預防DS再發(fā)。(2)WBC>10×109/L除積極降WBC外，還可同時用DXM 暫停(ⅢC)發(fā)生率遠高于成人(16%比1%～2%)[25],同時用砷劑其發(fā)生率可能增加[44],因此兒童血液科醫(yī)師需特別注主要處理措施是用DXM、甘露醇和/或乙酰