兒童難治性支氣管哮喘研究進(jìn)展課件

兒童難治性哮喘診治進(jìn)展喘息綜合癥喘息是一癥狀并非疾病哮喘是喘息綜合癥的代表40%嬰兒和兒童早期有反復(fù)喘息60%~70%在兒童中-后期緩解若8~14歲仍有癥狀個(gè)體-哮喘（英）Peat跟蹤8~10歲，16.1%吸入組胺氣道異常，2年后8.8%,12~14歲為6.3%，提示多數(shù)有喘息病兒隨年齡增大不一定發(fā)展成真正哮喘（澳）

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及氣道上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分共同參與的氣道慢性炎癥性疾患。這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，當(dāng)接觸多種刺激因素時(shí)，氣道發(fā)生阻塞和氣流受限，出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶、咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發(fā)作或加劇，多數(shù)患兒可經(jīng)治療緩解或自行緩解。

哮喘的定義嗜酸性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞T淋巴細(xì)胞嗜中性粒細(xì)胞氣道上皮細(xì)胞氣道慢性炎癥氣道高反應(yīng)性氣道縮窄喘息、呼吸困難等支氣管哮喘的現(xiàn)狀全球有1.5億患者近10~20年間各地哮喘患病率上升近1倍1982~1996年美國患病率增加58.6%，死亡率增加55.6%1990~2000年美國哮喘醫(yī)療費(fèi)從62~126.9億美元上海90年患病率1.79%,2000年4.52%,增加152%銀川90年患病率0·73％，2000年1·03%,增加55％兒童哮喘脫課1010萬天/年（全球）哮喘患病率上升因素變應(yīng)原暴露增加：塵螨、花粉、貓、狗、蟑螂、大豆、硬売果、乳品大氣污染，被動(dòng)吸煙呼吸道病毒感染-變性、壞死、脫落、N暴露衛(wèi)生假說：生活水平提高，生活方式改變，免疫改變發(fā)病機(jī)制基本特征：氣管高反應(yīng)性基本病變：氣管慢性（變應(yīng)性）炎癥免疫因素：神經(jīng)精神因素：內(nèi)分泌因素：過敏原＋特異性IgE肥大細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞脫顆粒白三烯C、D、E平滑肌收縮粘膜水腫分泌物增加支氣管狹窄哮喘Th2型T細(xì)胞IL-4IL-5促進(jìn)IgE生成嗜酸性粒細(xì)胞分化成熟氣管高反應(yīng)性膽堿能神經(jīng)腎上腺素能神經(jīng)NANC迷走神經(jīng)張力↑β-腎上腺素受體功能↓α-腎上腺素能神經(jīng)反應(yīng)性↑支氣管平滑肌收縮、腺體分泌↑哮喘發(fā)病機(jī)制基本特征：氣管高反應(yīng)性基本病變：氣管慢性（變應(yīng)性）炎癥免疫因素：神經(jīng)精神因素：內(nèi)分泌因素：哮喘長期控制的標(biāo)準(zhǔn)（1）最少或沒有癥狀，包括夜間癥狀；（2）最少的哮喘發(fā)作；（3）肺功能正?；蚪咏＃唬?）體力活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)不受限；（5）最低限度地使用緩解藥物；（6）不因哮喘而急診或住院；（7）極少甚至沒有藥物不良反應(yīng)。

哮喘治療的目標(biāo)

（1）有效控制急性發(fā)作癥狀，并維持最輕的癥狀，甚至無癥狀；（2）防止癥狀加重或反復(fù)；（3）盡可能將肺功能維持在正?；蚪咏Ｋ?；（4）防止發(fā)生不可逆的氣流受限；（5）保持正?；顒?dòng)（包括運(yùn)動(dòng)）能力；（6）避免藥物的不良反應(yīng)；（7）防止因哮喘死亡。哮喘的治療原則抗變態(tài)反應(yīng)性炎癥治療應(yīng)越早越好，要堅(jiān)持長期、持續(xù)、規(guī)范、個(gè)體化治療原則。發(fā)作期快速緩解癥狀：抗炎、平喘。緩解期防治癥狀加重或反復(fù)：抗炎，降低氣道高反應(yīng)性，防止氣道重塑，避免觸發(fā)因素，做好哮喘管理。難治性哮喘---概述免疫失衡、氣道炎癥學(xué)說GINA方案國內(nèi)“哮喘防治常規(guī)（試行）”和“哮喘危重狀態(tài)的診治”區(qū)內(nèi)哮喘防治的現(xiàn)狀5%兒童哮喘癥狀難以緩解難治性哮喘---定義尚無統(tǒng)一的定義美國胸科協(xié)會(huì)和歐洲呼吸協(xié)會(huì)：以激素治療反應(yīng)作為主要指標(biāo)，認(rèn)為用常規(guī)治療所推薦的吸入大劑量的糖皮質(zhì)激素和短效β2受體激動(dòng)劑治療后，癥狀仍難以控制。英國胸科協(xié)會(huì)：每天吸入布地奈德、丙酸倍氯米松>800ug或氟替卡松>500ug，無論有無癥狀均屬難治性哮喘。難治性哮喘的臨床特征包括持續(xù)的日間或夜間癥狀頻繁使用短效的β2受體激動(dòng)劑（每24小時(shí)>4噴）頻繁的嚴(yán)重發(fā)作（>2次/年）肺功能低下等難治性哮喘---病理生理固定的氣流受限：可逆性氣流受限是哮喘的主要生理特征之一，但多數(shù)難治性哮喘患兒存在固定的氣流受限，即在口服7-14天的強(qiáng)的松后吸入支氣管擴(kuò)張劑FEV1仍小于預(yù)計(jì)值80%。其機(jī)制可能與上皮下膠原沉積，平滑肌增生肥大，氣管壁水腫，粘液栓形成有關(guān)。難治性哮喘---病理生理對(duì)急性應(yīng)用的支氣管擴(kuò)張劑反應(yīng)不佳：其機(jī)制可能由于β受體功能下調(diào)和長期未控制的炎癥最終導(dǎo)致氣道纖維化或其他結(jié)構(gòu)改變限制這種動(dòng)態(tài)反應(yīng)。給于長期的抗炎治療，氣道反應(yīng)性仍顯著性增高難治性哮喘---病理學(xué)改變進(jìn)行性Th2細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的氣道炎癥大量中性粒細(xì)胞浸潤的氣道炎癥氣道重塑導(dǎo)致固定的不可逆的氣道阻塞炎癥延伸到遠(yuǎn)端氣道甚至肺泡難治性哮喘---臨床類型急性重癥哮喘（或哮喘持續(xù)狀態(tài)）激素抵抗或依賴性哮喘脆性哮喘致死性哮喘【哮喘持續(xù)狀態(tài)---定義】

哮喘發(fā)作在合理應(yīng)用常規(guī)緩解藥物治療后，仍有嚴(yán)重或進(jìn)行性呼吸困難者，稱為哮喘危重狀態(tài)（哮喘持續(xù)狀態(tài)），由于此時(shí)支氣管呈嚴(yán)重阻塞，威脅生命，應(yīng)積極進(jìn)行治療。【哮喘持續(xù)狀態(tài)---病理生理】

危重哮喘時(shí)，下呼吸道氣流的嚴(yán)重受阻使肺的閉合容量和殘氣量增加，肺內(nèi)氣體分布不均，胸腔壓力改變，左右心室后負(fù)荷增加，肺間質(zhì)水腫，最終導(dǎo)致通氣/血流比例失調(diào)，氣體交換障礙，出現(xiàn)低氧血癥和代謝性酸中毒。嚴(yán)重者可合并呼吸性酸中毒，呼吸肌疲勞，甚至死亡?！鞠掷m(xù)狀態(tài)---臨床表現(xiàn)】

哮喘急性發(fā)作，出現(xiàn)咳嗽，喘息，呼吸困難，大汗淋漓和煩燥不安，甚者表現(xiàn)出端座呼吸，語言不連貫，嚴(yán)重紫紺，意識(shí)障礙及心肺功能不全的征象。如肺部聽診呼吸音遙遠(yuǎn)或聽不到哮鳴音，則提示氣道嚴(yán)重阻塞，可危及生命，應(yīng)立即進(jìn)行搶救。【哮喘持續(xù)狀態(tài)---輔助檢查】血?dú)夥治?危重哮喘早期表現(xiàn)為低氧血癥及由于代償性過度通氣導(dǎo)致的低碳酸血癥，如病情進(jìn)一步惡化，出現(xiàn)PCO2增高趨勢，提示氣道嚴(yán)重阻塞，病人處于危重狀態(tài)。

【哮喘持續(xù)狀態(tài)---輔助檢查】

通氣功能:大多數(shù)病人的PEF<50%預(yù)計(jì)值，如PEF<33%預(yù)計(jì)值，提示氣道嚴(yán)重阻塞。

激素抵抗或依賴性哮喘激素抵抗性哮喘：每天早晨口服單劑量的潑尼松30—40mg（兒童2mg/kg）連續(xù)兩周，如果FEV1或平均PEF在基礎(chǔ)值之上增加<15%可診斷。目前認(rèn)為其機(jī)制可能是在糖皮質(zhì)激素受體與其調(diào)控的DNA之間有異常，轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1（AP-1）通過直接的蛋白與蛋白間的相互作用消耗糖皮質(zhì)激素受體，因而減少了糖皮質(zhì)激素與其受體的結(jié)合。。激素抵抗或依賴性哮喘激素依賴性哮喘：哮喘只能被口服激素控制。它與激素抵抗哮喘的區(qū)別是它對(duì)大劑量使用皮質(zhì)激素有反應(yīng)，降低吸入激素的維持量即導(dǎo)致哮喘癥狀惡化，提示對(duì)皮質(zhì)激素的抗炎作用有相對(duì)抵抗。最新研究表明可能是繼發(fā)于哮喘炎癥。促炎細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α激活轉(zhuǎn)錄因子AP-1和核因子KB使其與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，減少激素可結(jié)合的受體數(shù)目。大劑量激素可克服這種抵抗，使促炎轉(zhuǎn)錄因子活化受阻，重新獲得糖皮質(zhì)激素受體，恢復(fù)其敏感性。脆性哮喘指不能預(yù)測的且通常沒有確定誘發(fā)因素的不穩(wěn)定哮喘Ⅰ型：盡管積極抗哮喘治療，PEF呈現(xiàn)無序的變異性（日間50%以上時(shí)間PEF變異率>40%）。多數(shù)患兒有心理問題和治療依存性問題。Ⅱ型：在肺功能正?；蚪咏：涂刂屏己玫南純洪g斷發(fā)生PEF突然下降，引起哮喘嚴(yán)重惡化，治療困難，易猝死。致死性哮喘發(fā)作過需要插管的呼吸衰竭不需插管但伴有呼吸性酸中毒的一次哮喘發(fā)作在長期口服激素的情況下仍有2次或以上的住院治療有2次哮喘發(fā)作伴縱隔積氣或氣胸診斷難治性哮喘需考慮的問題確定哮喘診斷排除易誤診為哮喘或與哮喘共存的疾病評(píng)估治療的依存性患兒是否為未重視的夜間哮喘尋找有無導(dǎo)致哮喘難治的其他因素難治性哮喘治療對(duì)策哮喘持續(xù)狀態(tài)的治療口服強(qiáng)的松霧化皮質(zhì)激素β2受體激動(dòng)劑口服白三烯調(diào)節(jié)劑靜脈用丙球大環(huán)內(nèi)酯類抗生素【哮喘持續(xù)狀態(tài)---治療】

對(duì)任何危重哮喘患兒均應(yīng)爭取時(shí)間，積極搶救，患兒應(yīng)置于良好的醫(yī)療環(huán)境中，進(jìn)行心肺監(jiān)護(hù)，檢測血?dú)夂屯夤δ?，?duì)未作氣管插管者，慎用鎮(zhèn)靜劑。

【治療----氧療】

一.氧療所有危重哮喘患兒均存在低氧血癥，需用密閉面罩或雙鼻導(dǎo)管提供高濃度濕化氧氣，以維持氧飽和度大于95%，初始吸氧濃度以40%為宜，流量4~5L/min.在無慢性肺部疾患者，高濃度吸氧并不會(huì)導(dǎo)致呼吸抑制。【治療----阝2受體激動(dòng)劑】

二、阝2受體激動(dòng)劑是兒童危重哮喘的首要治療藥物。首選吸入治療，使用射流式霧化裝置，如缺氧嚴(yán)重，應(yīng)使用氧氣作為驅(qū)動(dòng)氣流，以保證霧化治療時(shí)的供氧，氧氣流量6~8L/min，第1小時(shí)可每20分鐘吸入1次，以后每2~4小時(shí)可重復(fù)吸入。

【治療----阝2受體激動(dòng)劑】

藥物劑量：每次沙丁醇胺2.5~5mg或特布他林5~10mg；亦可作連續(xù)霧化吸入。如無霧化裝置可使用壓力型定量氣霧劑經(jīng)儲(chǔ)霧罐吸藥，每次單劑噴藥，連用4~10噴，用藥間隔與霧化器吸入方法相同。【治療----阝2受體激動(dòng)劑】部分危重癥或無法使用吸入治療者，可能需要靜脈應(yīng)用阝2受體激動(dòng)劑。藥物劑量：沙丁醇胺15ug/kg靜脈注射10分鐘以上；病情嚴(yán)重需靜脈維持滴注時(shí)劑量為1~2ug/(kg.min),最大不超過5ug/(kg.min)?！局委?---阝2受體激動(dòng)劑】

靜脈應(yīng)用阝2受體激動(dòng)劑時(shí)容易出現(xiàn)心律失常和低鉀血癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)，使用時(shí)要嚴(yán)格掌握指征及劑量，并做必要的心電圖、血?dú)饧半娊赓|(zhì)等監(jiān)測。【治療----糖皮質(zhì)激素】

三、糖皮質(zhì)激素全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素作為兒童危重哮喘治療的一線藥物，應(yīng)盡早使用。藥物劑量：琥珀酸氫化考的松4~8mg/kg或甲潑尼龍0.5~2mg/kg，靜脈注射，每4~6小時(shí)一次，好轉(zhuǎn)后可口服潑尼松1~2mg/(kg.d)(每天最大量60mg)。治療時(shí)間依病情而定，如連續(xù)用藥超過7天，應(yīng)逐漸減量。

【治療----糖皮質(zhì)激素】兒童危重哮喘時(shí)大劑量吸入糖皮質(zhì)激素可能有一定幫助，選用霧化吸入布地奈德懸液0．5~1mg/次。但病情嚴(yán)重時(shí)不能以吸入治療替代全身用糖皮質(zhì)激素治療以免延誤病情?！局委?---抗膽堿藥】

四、抗膽堿藥是兒童危重哮喘聯(lián)合治療的組成，其臨床安全性和有效性已明確，對(duì)阝2受體激動(dòng)劑治療反應(yīng)不佳的重癥者應(yīng)盡早聯(lián)合使用。藥物劑量：溴華異丙托品250ug，加入阝2受體激動(dòng)劑溶液作霧化吸入，治療時(shí)間同阝2受體激動(dòng)劑?！局委?---氨茶堿】五、氨茶堿靜脈滴注氨茶堿可作為兒童危重哮喘一種附加治療的選擇。藥物劑量：負(fù)荷量4~6mg/kg(最大250mg)，靜脈滴注20~30分鐘，繼之持續(xù)滴注維持劑量0.8~1mg/(kg.h)。【治療----氨茶堿】

對(duì)已用口服氨茶堿者，直接使用維持劑量持續(xù)靜脈滴注。亦可采用間歇給藥方法，每6小時(shí)緩慢靜脈滴注4~6mg/kg。由于氨茶堿“治療窗”較窄，治療時(shí)應(yīng)注意不良反應(yīng)的發(fā)生，有條件應(yīng)作血藥濃度監(jiān)測。【治療----硫酸鎂】六：硫酸鎂硫酸鎂是一種安全的危重哮喘治療藥物，有助于危重哮喘癥狀的緩解。藥物劑量：25~40mg/(kg.d)(最大劑量≤2g/d)，分1~2次，加入10%葡萄糖溶液20ml緩慢靜脈滴注（20分鐘以上）。不良反應(yīng)包括一過性面色潮紅、惡心等，通常在藥物輸注時(shí)發(fā)生。如過量可靜注10%葡萄糖酸鈣拮抗?！局委?---機(jī)械通氣】七、輔助機(jī)械通氣兒童危重哮喘經(jīng)氧療、全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、阝2受體激動(dòng)劑等治療后病情繼續(xù)惡化者，應(yīng)及時(shí)給予輔助機(jī)械通氣治療?！局委?---機(jī)械通氣】指征：⑴持續(xù)嚴(yán)重的呼吸困難；⑵