抗菌藥物合理應(yīng)用概述20130523-劉

抗菌藥物合理應(yīng)用概述福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院藥學(xué)部劉茂柏E-mail:liumb0591@TEL:137638184692/6/20241主要內(nèi)容一、概述二、抗菌藥物的作用機(jī)制與藥動(dòng)學(xué)三、細(xì)菌的耐藥性四、抗菌藥物的分類五、抗菌藥物的不良反應(yīng)六、抗菌藥物的相互作用七、抗菌藥物的合理應(yīng)用2/6/20242細(xì)菌人體RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗菌藥物

抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點(diǎn)不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動(dòng)力學(xué)(PK)與藥效動(dòng)力學(xué)（PD）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)。過去對(duì)PK與PD多是分割看待，近年來(lái)國(guó)外關(guān)于PK/PD研究工作已得到許多學(xué)者的關(guān)注，抗菌藥物PK／PD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。2/6/20243一、抗菌藥物概述2/6/20244抗菌藥物定義：系指具殺菌或抑菌活性、主要供全身應(yīng)用的各種抗生素、磺胺藥、異煙肼、咪唑類、硝咪唑類、喹諾酮類、呋喃類等化學(xué)藥物。《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》的定義：本辦法所指抗菌藥物，主要包括治療細(xì)菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體、真菌等病原微生物所致感染性疾病的藥物，不包括各種病毒感染性疾病和寄生蟲病的治療藥物。2/6/20245易混淆的幾個(gè)概念1.抗生素：原指：在高稀釋度下對(duì)一些特異微生物如細(xì)菌、真菌、立克次體、支原體、衣原體和病毒等有殺滅或抑制作用的微生物產(chǎn)物（次級(jí)代謝物）?，F(xiàn)在的概念還包括：

1.具抗腫瘤作用的微生物產(chǎn)物：如ADM；

2.半合成的衍生物：如氨芐、先V、RFP等；

3.具有免疫抑制作用的產(chǎn)物：如CsA，F(xiàn)K506等。不包括：全合成抗菌藥，如喹諾酮類、磺胺類等。2/6/20246易混淆的幾個(gè)概念2.抗菌素：

現(xiàn)已摒棄不用。2/6/20247易混淆的幾個(gè)概念3.抗感染藥物：指具有殺滅或抑制各種病原微生物的作用，可以口服、肌注、靜注等全身應(yīng)用的各種抗生素、磺胺類和喹諾酮類藥以及其他化學(xué)合成藥（異煙肼、硝咪唑類、呋喃類等）。不包括：消毒滅菌藥如來(lái)蘇兒、碘酊等。與抗菌藥物常彼此混淆，但抗感染藥物的范圍較廣。2/6/20248易混淆的幾個(gè)概念4.抗微生物藥物：與抗菌藥物范圍相似，但抗蠕蟲藥物一般不包括在內(nèi)。2/6/20249易混淆的幾個(gè)概念5.化療藥：是化學(xué)治療藥物的簡(jiǎn)稱，指應(yīng)用于臨床一切具有化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物的統(tǒng)稱。誤區(qū)：目前成為“抗腫瘤藥物治療”和“抗生素治療”的專用名詞。6.消炎藥2/6/202410二、抗菌藥物的作用機(jī)制與藥動(dòng)學(xué)2/6/202411抗菌藥物的作用機(jī)制

根據(jù)主要作用靶位不同，作用機(jī)制可分為:干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，使細(xì)菌不能生長(zhǎng)繁殖

β-內(nèi)酰胺類、磷霉素、桿菌肽損傷細(xì)菌細(xì)胞膜，破壞其屏障作用多肽類（萬(wàn)古霉素、多粘菌素）多烯類（兩性霉素、制霉菌素、咪康唑等）影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，使細(xì)菌喪失生長(zhǎng)繁殖的物質(zhì)基礎(chǔ)氨基糖苷類、四環(huán)素、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素等抑制細(xì)菌核酸的合成，阻礙遺傳信息的復(fù)制，喹諾酮類、利福平其他抑制細(xì)菌葉酸代謝（TMP）抑制結(jié)核環(huán)脂酸的合成（異煙肼、乙硫異煙肼）2/6/202412常用術(shù)語(yǔ)抗菌譜一種化合物的抗菌作用范圍（抑制或殺滅細(xì)菌作用）抗菌活性體外試驗(yàn)活的微生物接種于培養(yǎng)基中，加適當(dāng)濃度的抗生素，觀察其對(duì)微生物繁殖的抑制和殺滅作用（MIC、MBC）體內(nèi)試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)化學(xué)治療：以人工方法使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物感染，然后以抗生素治療，觀察微生物數(shù)目變化或動(dòng)物死亡數(shù)及死亡時(shí)間的延長(zhǎng)，以判斷藥物作用與療效抗生素后效應(yīng)指細(xì)菌與抗生素短暫接觸后，當(dāng)抗生素濃度下降（低于MIC或消失后），細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。在設(shè)計(jì)給藥方案與指導(dǎo)臨床合理用藥方面有重要意義2/6/202413敏感性各種致病菌對(duì)不同抗菌藥物的敏感性不同,同一細(xì)菌不同菌株對(duì)抗菌藥物的敏感性也有差異.由于抗生素的廣泛使用,耐藥菌株不斷增加,測(cè)定細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的敏感性是非常必要的.藥敏測(cè)定結(jié)果正確與否與臨床療效關(guān)系密切.正確的結(jié)果可供臨床醫(yī)師作為選用抗菌藥物的重要參考,以提高臨床療效2/6/202414藥敏試驗(yàn)及臨床意義藥敏試驗(yàn)-測(cè)定抗生素在體外對(duì)病原微生物有無(wú)抑制作用的方法

-敏感、中度敏感、耐藥藥敏試驗(yàn)?zāi)康膸椭R床醫(yī)生選擇最合適抗菌藥物治療感染進(jìn)行細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)，以便采取有限措施，防止細(xì)菌耐藥性的發(fā)生和發(fā)展2/6/202415抗菌藥物的PK/PD理論簡(jiǎn)介2/6/202416劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應(yīng)Pharmacokinetics

藥動(dòng)學(xué)Pharmacodynamics

藥效學(xué)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)2/6/202417抗菌藥物的體內(nèi)過程藥物吸收選擇給藥途徑血藥濃度、感染部位、感染程度藥物分布分子大小、血漿蛋白結(jié)合率、極性（脂溶性、水溶性）藥物代謝肝臟是藥物代謝的主要場(chǎng)所，脂溶性高的藥物轉(zhuǎn)化為水溶性物質(zhì)而易于排出，（氧化、還原、水解與結(jié)合)藥物排泄經(jīng)腎臟和膽道排泄是抗菌藥的重要排泄途徑非脂溶性藥物在體內(nèi)不被代謝，以原形藥經(jīng)尿排出2/6/202418

吸收（absorption）吸收是藥物在體內(nèi)或給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程?？诜?、舌下、肌肉、皮下等血管外給藥途徑必須經(jīng)吸收過程。與吸收相關(guān)的PK參數(shù):吸收速率常數(shù)（Ka）吸收半衰期（T1/2α）生物利用度（F）達(dá)峰時(shí)間（Tmax）血藥峰濃度（Cmax）首過效應(yīng)（Fmet）2/6/2024192/6/202420

分布（Distribution）藥物從給藥部位吸收入血，再由血液循環(huán)運(yùn)送到機(jī)體各組織、間質(zhì)液或細(xì)胞液中稱為分布。與分布有關(guān)的PK常數(shù) ①表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)

藥物脂溶性愈低，蛋白結(jié)合率愈高，易保留于血漿，Vd相對(duì)較小，如磺胺類、青霉素類、頭孢菌素類等；反之，Vd較大，如氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等，體內(nèi)分布廣泛。 ②血漿蛋白結(jié)合量(Dp)[Dp]/[PT]=[D]/{[KD]+[D]}2/6/202421

代謝或生物轉(zhuǎn)化

(MetabolismorBiotransformation)

許多藥物在體內(nèi)經(jīng)肝臟或其他組織器官（如胃、肺、腸粘膜等）的藥物轉(zhuǎn)化酶作用。第一步，Ⅰ相反應(yīng)（phaseⅠreaction）可通過氧化、還原或水解，使多數(shù)藥物滅活，少數(shù)反而活化；第二步，Ⅱ相反應(yīng)（phaseⅡreaction）與體內(nèi)物質(zhì)結(jié)合后使藥物活性降低，極性增高，而有利于排出體外。生物轉(zhuǎn)化與排泄統(tǒng)稱消除。2/6/202422肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶，稱之肝藥酶，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)70余種，因遺傳多態(tài)性和其他影響因素（如年齡、疾病、營(yíng)養(yǎng)），酶水平或活性的個(gè)體差異較大。肝藥酶易受藥物的誘導(dǎo)或抑制或激活如許多大環(huán)內(nèi)酯類（如紅霉素）和氟喹諾酮類（如依諾沙星）對(duì)肝藥酶有抑制作用。利福平則有對(duì)肝藥酶激活，加速代謝。

代謝或生物轉(zhuǎn)化

(MetabolismorBiotransformation)

2/6/202423

排泄（Excretion）大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出；尚可分泌至唾液、淚液、支氣管分泌物、痰液、乳汁中。腎排泄：青霉素類和頭孢菌素類大多品種、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、磺胺類等主要經(jīng)腎排泄。大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等非主要經(jīng)腎排泄，但也可在尿中達(dá)到較高濃度。腎功能減退時(shí)，主要經(jīng)腎排泄的藥物消除半衰期（T1/2β）延長(zhǎng)，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。2/6/202424膽汁排泄：大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松等主要或部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄。氨基糖苷類、氨芐西林、哌拉西林等在膽汁中可達(dá)一定濃度。2/6/202425

殺菌曲線

是抗菌藥物藥效動(dòng)力學(xué)曲線。以藥物作用時(shí)間為橫坐標(biāo)，以細(xì)菌計(jì)數(shù)為縱坐標(biāo)描記的時(shí)效曲線。

曲線一般分三個(gè)時(shí)相：延遲期、殺菌期和恢復(fù)再生長(zhǎng)期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時(shí)間。2/6/202426

細(xì)菌延遲期（速度）計(jì)數(shù)

殺菌期（持續(xù)時(shí)間）恢復(fù)再生長(zhǎng)期

殺菌曲線藥物作用時(shí)間2/6/202427抗生素殺菌曲線2/6/202428

抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffects，PAE）系指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，是抗菌藥物對(duì)其作用靶細(xì)菌特有的效應(yīng)。

PAE的機(jī)理可能因藥物清除后，藥物在細(xì)菌靶位仍長(zhǎng)時(shí)間結(jié)合，而致細(xì)菌非致死性損傷、恢復(fù)再生長(zhǎng)時(shí)間延遲所致。抗生素后效應(yīng)（PAE）2/6/202429抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)（PLAE）指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸后，產(chǎn)生非致死性損傷，由于細(xì)菌形態(tài)改變，可增加吞噬細(xì)胞的識(shí)別、趨化和吞噬作用，從而產(chǎn)生抗菌藥物與吞噬細(xì)胞協(xié)同殺菌效應(yīng)，使細(xì)菌恢復(fù)再生長(zhǎng)時(shí)間延長(zhǎng)。

PLAE是抗生素在體內(nèi)PAE時(shí)間較長(zhǎng)的主要機(jī)制。CraigWA.EurJClin

MicrobilsInfectDis,1993;12(Suppl1):6-8

2/6/202430

MPC-防細(xì)菌變異濃度

MPC（MutantPreventionConcentration)藥物的臨界濃度值，高于該值，選擇性耐藥的變異菌株增殖發(fā)生率很小實(shí)驗(yàn)表明MPC通常高于MIC4-8倍應(yīng)用MPC值，能預(yù)測(cè)在達(dá)到根除感染目的同時(shí)，兼顧防止耐藥性的產(chǎn)生JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.2001,p.433-4382/6/202431服藥后時(shí)間MICMPC血清或組織中藥物濃度MSWMPC-防細(xì)菌變異濃度（mutantpreventionconcentration，MPC）

抗菌藥物治療時(shí)，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會(huì)出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不會(huì)選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。2/6/202432

PK/PD模型中各部分的關(guān)系2/6/202433PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBC2/6/202434抗生素藥代學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系分類根據(jù)抗菌藥物抗菌作用與血藥濃度或作用時(shí)間的相關(guān)性，大致可將其分為三類：濃度依賴性：抗生素殺菌作用與臨床效果與藥物濃度相關(guān)。時(shí)間依賴性：抗生素的殺菌作用隨抗生素作用時(shí)間增加而增加。與時(shí)間有關(guān)但半衰期或PAE較長(zhǎng)：此種分類也為不同藥物依據(jù)PK/PD參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案提供重要依據(jù)。2/6/2024351、濃度依賴性藥物氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等。其對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切?？梢酝ㄟ^提高Cmax來(lái)提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對(duì)于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。用于評(píng)價(jià)濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有：SBA（血清殺菌活性）FBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等2/6/202436

AUIC指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對(duì)G-桿菌的AUIC應(yīng)至少125SIT-1h，對(duì)G+球菌則為30SIT-1h。(SIT：seruminhibitorytitre)應(yīng)注意AUC與MIC的比值。如體外MIC值過高，而該藥24hAUC面積小增加藥物劑量，提高其AUC面積會(huì)帶來(lái)毒副作用，尤其是氨基糖苷類抗菌素。

SchentagJJ.JChemother1999Dec;11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrob

Chemother1999Jan;43(1):79-862/6/202437Cmax/MIC

氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達(dá)到較高有效率。2/6/202438當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。這類藥有：β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬(wàn)古霉素，及林可霉素類2、時(shí)間依賴性抗生素2/6/202439時(shí)間依賴性抗菌藥物評(píng)價(jià)本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為T>MIC時(shí)間依賴性藥物T>MIC大于給藥間隔時(shí)間的50%，臨床療效較好。超過MIC90濃度維持時(shí)間（h）占給藥間隔時(shí)間的百分率（%ofdoseinterval）用%T>MIC表示，

%T>MIC若

40%-50%可達(dá)滿意殺菌效果

%T>MIC若

60%-70%表示殺菌效果很滿意2/6/202440%T>MIC的臨界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素臨界值不同抑菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)青霉素類30%50%頭孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯類20-30%40-50%2/6/202441

T>MIC與療效的關(guān)系對(duì)于β-內(nèi)酰胺類藥物，%T>MIC的時(shí)間達(dá)到40-50%，細(xì)菌的清除率可達(dá)85%以上。青霉素或頭孢菌素治療試驗(yàn)性動(dòng)物肺炎鏈球菌肺炎，%T>MIC的時(shí)間達(dá)到40-50%，動(dòng)物的存活率可達(dá)90-100%。CralgWA.Dlagn

MicrobiolInfectionDis1996,25:213-2172/6/202442PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：時(shí)間依賴性抗生素：

T>MIC明顯縮短2/6/2024433、時(shí)間依賴性且

抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的抗菌藥物阿齊霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類、鏈陽(yáng)菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：

AUC/MIC，

T>MICT1/2?PAE

如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可獲得較好療效。CraigWA.Beijinginternationalsymposiumonantibiotics(postcongressofthe7thWPPCCID,2000.)2/6/202444抗菌藥物的PK/PD分類2/6/202445機(jī)體因素機(jī)體防御機(jī)能體液免疫細(xì)胞免疫生理功能老年人生理功能減退和組織器官萎縮新生兒不同的生理、代謝過程妊娠期婦女生理學(xué)特點(diǎn)改變（血漿容量增多，血漿蛋白量減少，腎血流量，腎小球?yàn)V過率和肌酐清除率均增加，可使經(jīng)腎清除藥物清除加快，血濃降低）局部因素局部隱蔽膿腫、阻塞性病灶、感染部位異物2/6/202446三、細(xì)菌的耐藥性2/6/202447抗生現(xiàn)象自然界微生物所產(chǎn)生的抗生素是一種抗生物質(zhì)，是細(xì)菌或其他微生物在生長(zhǎng)末期產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物，用來(lái)抑制自身的蛋白質(zhì)合成和酶功能活動(dòng)，以降低生長(zhǎng)期那種迅速、旺盛的代謝過程，節(jié)約能量消耗，為靜止期做好準(zhǔn)備。同時(shí)也用它來(lái)殺滅其他微生物，以保證自身生存安全。為了不被其他微生物所產(chǎn)生的抗生物質(zhì)侵入與殺滅，還必須不斷加強(qiáng)自身耐受和抵御這些外來(lái)抗生物質(zhì)的能力，這就是自然界微生物間存在的抗生現(xiàn)象在人類發(fā)現(xiàn)抗生素并利用它作為藥物制劑后，微生物間的抗生現(xiàn)象由簡(jiǎn)單而變得復(fù)雜。致病菌不斷接觸到新的抗生素，不得不加強(qiáng)菌體內(nèi)生物合成工程，改變生物合成路線，加強(qiáng)防御能力，抵抗外來(lái)侵犯。這是細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性的主要原因2/6/202448細(xì)菌耐藥性細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生是微生物的一種天然抗生現(xiàn)象。解決細(xì)菌耐藥問題，不能單純依靠開發(fā)抗生素，因?yàn)樵S多細(xì)菌耐藥性是在和抗生素接觸過程中產(chǎn)生的。合理使用抗生素對(duì)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和發(fā)展具有重要影響。合理使用抗生素可以降低耐藥菌增長(zhǎng)率，有效控制耐藥菌感染、減少耐藥菌交叉感染、降低院內(nèi)感染發(fā)病率和病死率以及延長(zhǎng)抗生素的使用壽命2/6/202449

細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性種類

1、天然或突變耐藥性：即染色體介導(dǎo)的耐藥性

2、獲得耐藥性或質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性：易于傳播

轉(zhuǎn)化

耐藥菌溶解使釋放DNA進(jìn)入敏感菌

轉(zhuǎn)導(dǎo)

通過噬菌體傳導(dǎo)耐藥基因

接合

菌間直接傳遞

易位或轉(zhuǎn)座2/6/2024502/6/202451細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥機(jī)制

1、細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶

β—內(nèi)酰胺酶

2、抗菌藥物作用靶位改變

3、改變細(xì)菌細(xì)胞壁的通透性

4、主動(dòng)外排作用

5、形成細(xì)菌生物被膜2/6/202452爆破筒：內(nèi)裝炸藥的一段金屬筒。由金屬筒、炸藥、導(dǎo)火索組成。

碉堡：軍事上防守用的堅(jiān)固建筑物，多用磚、石、鋼筋混凝土等建成。

2/6/202453Penicillin1941Methicillin1959vancomycin1958linezolid2000PCaseproducingSA1944MRSA1961VRE1986Palumbi,S.R.,Science,293:1786-90,2001.VRSA2002LRE19992/6/202454MRSA在全球廣泛流行1.DiekemaDJ,etal.ClinInfectDis.2001;32:S114-32.

全球MRSA菌血癥的比例不斷增高意大利:50%希臘:34%英國(guó):27%法國(guó):21%西班牙:19%香港:74%日本:72%新加坡:62%臺(tái)灣:61%澳大利亞:24%南非:42%美國(guó):34%阿根廷:43%智力:45%巴西:34%墨西哥:11%中國(guó)大陸？2/6/202455大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎支原體逐漸增多1999年后日本出現(xiàn)紅霉素耐藥肺炎支原體日本2000～2003年分離的76株肺炎支原體中13株為耐藥株中國(guó)2005年首次報(bào)道耐紅霉素肺炎支原體2002-2006年日本肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯耐藥情況日趨嚴(yán)重2007年法國(guó)報(bào)道出現(xiàn)了肺炎支原體耐藥株2/6/2024561敏感菌耐藥菌死菌232/6/202457β—內(nèi)酰胺酶的分類A類酶（Bush2類的大多數(shù)）青霉素酶（2a）、經(jīng)典廣譜酶（2b）

ESBLs(2be)、

2br耐酶抑制劑廣譜酶(IRTs)

碳青霉烯酶（2f）B類酶（Bush3類）金屬酶C類酶（Bush１類）

AmpC酶D類酶（Bush2d）

鄰氯西林酶、青霉素酶

2/6/202458什么是超廣譜β—內(nèi)酰胺酶？

ExtendedSpectrumβ

Lactamases

（ESBLs）

第三代頭孢稱為超廣譜β—內(nèi)酰胺類抗生素

1983年在英、法、德發(fā)現(xiàn)能水解其的酶產(chǎn)ESBLs菌：肺炎克雷伯SHV類大腸桿菌TEM類AmpC類此外，產(chǎn)氣腸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、弗勞地枸椽酸桿菌、陰溝桿菌等質(zhì)粒介導(dǎo)TEM、SHV

染色體介導(dǎo)AmpC2/6/202459關(guān)于ESBLs的臨床要點(diǎn)克雷白菌屬，大腸桿菌多見能水解青霉毒素及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、IV代頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢吡肟）并氨曲南-----(2001，NCCLS)。2002年新觀點(diǎn)：IV代頭孢菌素對(duì)部分ESBLs有效，可依據(jù)藥敏試驗(yàn)。上述抗菌藥物即使體外藥敏試驗(yàn)敏感，在考慮ESBLs時(shí)亦不要使用。頭霉菌素和碳青霉烯類不受其影響ESBLs多數(shù)可被克拉維酸抑制。2/6/202460什么是AmpC酶？屬BushⅠ組，由AmpC基因編碼的、主要由染色體介導(dǎo)的誘導(dǎo)酶存于腸桿菌屬(陰溝腸桿菌等)，弗勞地枸櫞酸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、莫根菌屬、銅綠假單孢菌屬耐頭霉素、一、二、三代頭孢菌素、單環(huán)類和酶抑制劑其控制基因(AmpD基因)可突變?yōu)槌掷m(xù)過量產(chǎn)酶株近年質(zhì)粒介導(dǎo)的產(chǎn)AmpC酶株2/6/202461如何區(qū)分ESBL和AmpC酶從常規(guī)藥敏報(bào)告中判定

高產(chǎn)AmpC酶質(zhì)粒介導(dǎo)AmpC酶

ESBL三代頭孢 耐藥 耐藥 耐藥/中敏/敏感頭霉素 耐藥 耐藥 敏感酶抑制劑復(fù)合制劑

耐藥 耐藥 敏感馬斯平

敏感 敏感 耐藥/中敏/敏感碳青霉烯類 敏感 敏感 敏感2/6/202462產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的檢出率高達(dá)56.8%

產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌的檢出率高達(dá)42.3%

多重耐藥銅綠假單胞菌的檢出率為9.6%

多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的檢出率為48%甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）檢出率63.9%青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）

22.3%目前中國(guó)耐藥菌株的現(xiàn)狀2/6/202463細(xì)菌耐藥性的防治措施

制訂系列措施，合理使用抗生素，防止由于抗生素濫用造成的耐藥菌快速出現(xiàn)和廣泛傳播對(duì)臨床常見致病菌進(jìn)行細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)根據(jù)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的作用機(jī)制，不斷研究開發(fā)新的抗生素，有效控制日益嚴(yán)重的耐藥菌感染問題2/6/202464四、抗菌藥物的分類2/6/202465抗感染藥物分類

青霉素頭孢烯類頭孢菌素類頭霉烯類

?-內(nèi)酰胺類碳青霉烯類單環(huán)?-內(nèi)酰胺類

?-內(nèi)酰胺抑制劑及復(fù)方制劑氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類抗生素四環(huán)素類氯霉素類利福霉素類抗結(jié)核藥物多肽類抗感染藥物其他抗菌藥喹諾酮類硝咪唑類合成抗細(xì)菌藥磺胺類呋喃類抗真菌抗生素抗真菌藥物合成抗真菌藥抗病毒藥抗原蟲藥2/6/202466

抗菌藥物

?-內(nèi)酰胺類青霉素類頭孢菌素類非典型?-內(nèi)酰胺類2/6/202467

天然青霉素：青霉素鈉鹽甙鉀鹽耐青霉素酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林（鄰氯西林）、雙氯西林廣譜氨基青霉素：氨芐西林、阿莫西林廣譜羥芐青霉素：羥芐西林替卡西林廣譜磺基青霉素：磺芐西林廣譜酰脲類青霉素：呋芐西林阿洛西林哌拉西林美洛西林青霉素類2/6/202468

1代頭孢唑啉、頭孢拉定等

2代頭孢呋辛

3代頭孢他啶、頭孢哌酮頭孢曲松

4代頭孢吡肟、頭孢匹羅

頭孢菌素類2/6/202469碳青霉烯類：亞胺培南/西司他?。ㄌ┠埽┟懒_培南（美平）帕尼培南/倍他米?。吮秾帲﹩苇h(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南（君刻單）

頭霉素類：頭孢西丁

頭孢烯類：氟氧頭孢

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合劑

1.羥氨芐西林/棒酸

2.替卡西林/棒酸

3.氨芐西林/舒巴坦

4.頭孢哌酮/舒巴坦

5.哌拉西林/他唑巴坦非典型

-內(nèi)酰胺類2/6/202470青霉素類抗生素共同特點(diǎn)繁殖期殺菌劑對(duì)人類毒副作用小易引起變態(tài)反應(yīng)，甚至過敏性休克，須作皮試易被β-內(nèi)酰胺酶水解、滅活青霉素G

6-氨基青霉烷酸（6-APA）2/6/202471青霉素類抗生素主要作用于革蘭陽(yáng)性細(xì)菌的藥物：如青霉素（G）、普魯卡因青霉素、芐星青霉素、青霉素V。特點(diǎn)窄譜：革蘭陽(yáng)性菌：溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、消化鏈球菌等，對(duì)厭氧破傷風(fēng)桿菌、白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌等、嗜血桿菌屬、致病螺旋體及放線菌敏感。不耐酸、不耐酶、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌高度耐藥臨床應(yīng)用：上述細(xì)菌引起的感染。青霉素與氨基糖苷類藥物聯(lián)合用于治療草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎2/6/202472青霉素類抗生素耐青霉素酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林，氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林等。特點(diǎn)耐酶、耐酸窄譜限用于產(chǎn)青霉素酶的金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌感染。組織滲透性好，能透過胎盤，氟氯西林能滲入骨組織，難透過血腦屏障。2/6/202473青霉素類抗生素氨基青霉素（氨芐西林、阿莫西林）特點(diǎn)廣譜青霉素不耐酶抗菌譜廣，對(duì)陽(yáng)性菌的活性與青霉素類似，對(duì)腸桿菌屬、李斯特菌作用優(yōu)于青霉素臨床應(yīng)用：輕中度感染：慢支急性發(fā)作、鼻竇炎、中耳炎、肺炎、腦膜炎、菌血癥、心內(nèi)膜炎等2/6/202474青霉素類抗生素抗假單胞菌青霉素類羧基青霉素（羧芐西林、替卡西林）酰脲類青霉素（哌拉西林，阿洛西林，美洛西林）特點(diǎn)抗菌譜廣，不耐酶、對(duì)銅綠假單胞菌有效。哌拉西林與氨基糖苷類合用可起協(xié)同作用(粒細(xì)胞減少癥免疫缺陷患者）臨床應(yīng)用：治療包括銅綠假單胞菌等各種非產(chǎn)酶菌引起的感染。2/6/202475頭孢菌素類7-氨基頭孢烯酸（7-ACA）2/6/202476一代頭孢菌素代表品種:頭孢唑啉，頭孢拉定特點(diǎn)青霉素酶穩(wěn)定廣譜，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用非常強(qiáng)；對(duì)社區(qū)獲得的革蘭陰性菌有活性：奇異變形桿菌、大腸桿菌、克雷白菌等。對(duì)G－桿菌產(chǎn)的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定對(duì)腸球菌、MRSA、銅綠假單胞菌無(wú)效，厭氧菌不敏感。有腎損害不能透過血腦屏障臨床應(yīng)用：肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、產(chǎn)酶葡萄球菌、及敏感陰性菌引起的輕中度及部分重度感染。2/6/202477二代頭孢菌素代表品種：頭孢呋辛,頭孢孟多,頭孢替安特點(diǎn):對(duì)部分G－桿菌產(chǎn)的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定（呋辛：腸桿菌科的質(zhì)粒介導(dǎo)酶穩(wěn)定）對(duì)G＋菌如金葡菌保留較好的活性，但不如一代頭孢菌素）、腎毒性↓抗陰性桿菌↑↑,大腸桿菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、奈瑟氏菌、產(chǎn)酶嗜血流感桿菌等對(duì)銅綠假單胞菌、腸球菌無(wú)效可部分透過炎癥腦膜至血腦屏障中(頭孢替安難以透過血腦屏障）頭孢替安最好在注射前做皮膚敏感實(shí)驗(yàn),頭孢呋辛不可與氨基糖苷類抗生素混合，與萬(wàn)古混合可發(fā)生沉淀。65歲以上的患者給藥量可減少至正常量的2/3-1/2，每日劑量不超過3g臨床應(yīng)用：輕度、中度感染，包括部分產(chǎn)酶耐藥菌感染，有厭氧菌的混合感染。2/6/202478三代頭孢菌素代表品種：頭孢噻肟，頭孢他啶，頭孢曲松，頭孢哌酮，頭孢唑肟，頭孢地嗪，頭孢甲肟特點(diǎn)對(duì)多種革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定抗陰性桿菌（部分對(duì)銅綠假單胞菌有效）對(duì)G＋菌作用↓腸球菌無(wú)效、多數(shù)脆弱擬桿菌耐藥三代頭孢對(duì)血腦屏障穿透性較高（頭孢哌酮除外）年齡大于80歲，頭孢他啶一日不超過3g(處方集)臨床應(yīng)用：治療重度感染，特別是產(chǎn)酶耐藥菌引起的感染及以革蘭陰性桿菌感染為主的混合感染。頭孢他啶可聯(lián)合氨基糖苷類用于嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)熱的病人

2/6/202479四代頭孢菌素主要品種：頭孢吡肟,頭孢匹羅,頭孢噻利特點(diǎn)抗菌譜更廣：對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、陰性菌、厭氧菌顯示廣譜抗菌活性，特別對(duì)鏈球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌↑對(duì)銅綠假單胞菌與頭孢他啶似β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性↑↑，對(duì)由陰溝腸桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷菌、銅綠假單胞菌產(chǎn)生的AmpC

酶穩(wěn)定。對(duì)超廣譜酶（ESBLs）不穩(wěn)定頭孢噻利(給藥前進(jìn)行皮內(nèi)試驗(yàn)）臨床應(yīng)用：用于耐藥革蘭陰性桿菌尤其是產(chǎn)AmpC

酶菌株所致醫(yī)院內(nèi)感染及免疫缺陷者。2/6/202480頭孢菌素抗菌活性和酶穩(wěn)定性比較頭孢菌素分類抗菌活性對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性陽(yáng)性菌陰性菌金葡菌陰性菌第一代+++++++++第二代+++++++++第三代++++++++第四代+++++++++++2/6/202481合理使用頭孢菌素類藥物注意防治過敏反應(yīng)：與青霉素類有交叉過敏現(xiàn)象（10%）可能引起二重感染：如出現(xiàn)腹瀉，應(yīng)考慮偽膜性腸炎可能嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，避免引起耐藥抗菌活性與血藥濃度超過病原菌的MIC的時(shí)間有關(guān)2/6/202482頭霉素類代表品種：頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢西丁特點(diǎn)廣譜（G＋、G－，尤其對(duì)大腸桿菌、克雷伯桿菌屬、流感桿菌屬及脆弱類桿菌有很強(qiáng)抗菌力，對(duì)腸球菌無(wú)效）抗菌活性與第二代頭孢菌素類相近對(duì)產(chǎn)ESBLs菌有效（對(duì)大腸桿菌、變形桿菌、脆弱類桿菌等各種細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定）美唑、米諾用藥前宜進(jìn)行皮試2/6/202483氧頭孢烯類拉氧頭孢新型半合成β-內(nèi)酰胺類的廣譜抗生素，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)G－和厭氧菌具有良好抗菌作用，對(duì)G＋菌作用略弱，對(duì)綠膿桿菌抗菌作用較弱抗菌譜與抗菌活性和第三代頭孢菌素相仿可增加出血傾向2/6/202484頭霉素類臨床應(yīng)用適用于鏈球菌屬（腸球菌除外）、大腸桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌屬、流感嗜血桿菌、類桿菌屬細(xì)菌所引起的感染：泌尿生殖系統(tǒng)感染盆腔感染敗血癥2/6/202485β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與其復(fù)合制劑細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的重要機(jī)制臨床常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸（棒酸）舒巴坦（對(duì)奈瑟菌和不動(dòng)桿菌有效，大劑量注射給藥可出現(xiàn)高鈉血癥，一日最高劑量不超過4g，結(jié)構(gòu)與青霉素母核相似，故青霉素過敏者應(yīng)禁用舒巴坦）

他唑巴坦作用使某些對(duì)β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺類抗生素（青霉素類、頭孢菌素類）重新敏感；2/6/202486β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與其復(fù)合制劑阿莫西林/克拉維酸（不宜肌內(nèi)注射，溶媒為生理鹽水）氨芐西林/舒巴坦阿莫西林/舒巴坦鈉主要用于產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶葡萄球菌和腸桿菌科細(xì)菌、嗜血流感桿菌、卡他莫拉菌、脆弱擬桿菌及腸球菌感染，假單胞菌無(wú)效?？诜糜谝话愀腥尽?/6/202487β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與其制劑哌拉西林/三唑巴坦（特治星）較前面增強(qiáng)了對(duì)革蘭陰性桿菌和厭氧菌的活性，銅綠假單胞菌有效頭孢哌酮/舒巴坦（舒普深）對(duì)葡萄球菌、腸桿菌科細(xì)菌、大腸桿菌、克雷白桿菌、銅綠假單胞菌、產(chǎn)堿桿菌等有效主要經(jīng)膽汁排泄，復(fù)方制劑較其中單種成分的最低抑菌濃度值降低達(dá)4倍本品對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌敏感性較高2/6/202488單環(huán)菌素類(Monobactams)代表品種氨曲南特點(diǎn)對(duì)革蘭陰性需氧菌具有強(qiáng)大抗菌作用，但可被ESBLs水解。對(duì)厭氧菌作用弱，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌無(wú)作用不誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定分子量小，抗原性弱，較少引起變態(tài)反應(yīng)，與青霉素之間無(wú)交叉過敏反應(yīng)本品與頭孢西丁，在體內(nèi)與體外起拮抗作用（藥品說(shuō)明書），與奈夫西林、頭孢拉定、甲硝唑有配伍禁忌（處方集）2/6/202489單環(huán)菌素類(Monobactams)臨床應(yīng)用產(chǎn)酶耐藥革蘭陰性桿菌，包括大腸桿菌、沙雷菌屬、克雷白菌屬、銅綠假單胞菌的各種感染用于治療醫(yī)院內(nèi)感染（免疫缺陷患者的醫(yī)院內(nèi)感染）懷疑合并厭氧菌或陽(yáng)性菌感染者須與其他類藥物聯(lián)用2/6/202490碳青霉烯類（Carbapenems）代表品種：亞胺培南、美羅培南、厄他培南、帕尼培南、比阿培南

特點(diǎn)超廣譜（G＋、G－、厭氧菌、多重耐藥菌、產(chǎn)超廣譜酶細(xì)菌）,抗菌作用很強(qiáng)。（厄他培南對(duì)銅綠假單胞菌作用不強(qiáng)，不得使用含有葡萄糖的稀釋液）對(duì)大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定,但對(duì)MRSA和嗜麥芽窄食單胞菌耐藥，對(duì)腸球菌抗菌作用差亞胺培南、帕尼培南在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶(DHP-1)降解滅活，故需與西司他汀(cilastatin)合用。美羅培南對(duì)腎脫氫肽酶穩(wěn)定，可單獨(dú)應(yīng)用半衰期較短。2/6/202491碳青霉烯類臨床應(yīng)用腸桿菌科多重耐藥菌感染、不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌及其他假單胞菌重癥感染、脆弱擬桿菌病原不明的重癥感染，特別是醫(yī)院獲得性重癥感染中性粒細(xì)胞減少免疫缺陷者重癥感染泰能避免用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ú贿m用于腦膜炎治療），美羅培南用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，尚可用于年齡在3個(gè)月以上的細(xì)菌性腦膜炎患者比阿培南誘發(fā)驚厥的作用比亞胺培南、厄他培南弱不宜作為一線用藥，更不應(yīng)作為預(yù)防用藥。2/6/202492?-內(nèi)酰胺類特點(diǎn)多數(shù)為濃度非依賴性抗生素。對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有一定PAE，對(duì)革蘭陰性菌沒有PAET>MIC對(duì)治療效果有較好預(yù)見作用.半衰期普遍較短，需多次給藥.持續(xù)靜脈滴注療效可能優(yōu)于間歇多次給藥.同時(shí)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)更優(yōu).不良反應(yīng)不一定與恒定血清或組織濃度有關(guān).2/6/202493氨基糖苷類抗生素抗結(jié)核桿菌鏈霉素、卡那霉素抗革蘭氏陰性桿菌慶大霉素，妥布霉素，小諾霉素，西索米星阿米卡星，異帕卡星，奈替米星，依替米星抗G+菌、G-菌核糖霉素，福提米星。具有特定用途：淋球菌――大觀霉素局部用――新霉素腸道用――巴龍霉素2/6/202494氨基糖苷類抗生素特點(diǎn)為濃度依賴性藥物殺菌作用與藥物的峰濃度有關(guān)作用機(jī)制阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成,為靜止期殺菌劑高度極性化合物，水溶性好，不易溶于脂肪，胃腸道很少吸收，組織濃度低于血藥濃度，體內(nèi)不代謝，90%以原型從尿中排出對(duì)需氧革蘭陰性桿菌具有強(qiáng)大殺菌作用常與廣譜青霉素類、頭孢菌素類聯(lián)用，用于葡萄球菌、草綠色鏈球菌、腸球菌屬所致的重癥感染。2/6/202495氨基糖苷類抗生素特點(diǎn)具有2~4小時(shí)的抗生素后效應(yīng)（PAE）耳毒性包括前庭功能損害和聽神經(jīng)損害腎毒性臨床應(yīng)用需氧革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌）感染、MSSA感染，與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合治療中重度感染，(其中阿米卡星對(duì)多數(shù)氨基糖甙類鈍化酶穩(wěn)定，故尤其適用于治療革蘭氏陰性桿菌對(duì)卡那霉素、慶大霉素或妥布霉素耐藥菌株所致的嚴(yán)重感染。)2/6/202496氨基糖苷類藥效學(xué)

腎小管上皮細(xì)胞與內(nèi)耳對(duì)氨基甙類的攝取在較低藥物濃度時(shí)便可達(dá)到飽和,因此,較高血藥濃度不一定導(dǎo)致副反應(yīng)增加

體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),反復(fù)多次給藥可使革蘭陰性需氧菌對(duì)藥物攝取減少,即產(chǎn)生所謂適應(yīng)性耐藥氨基甙類適于每日一次給藥2/6/202497大環(huán)內(nèi)酯類抗生素macrolides十四元環(huán)紅霉素，克拉霉素，地紅霉素，羅紅霉素，氟紅霉素十五元環(huán)阿奇霉素十六元環(huán)柱晶白霉素，螺旋霉素，麥迪霉素，羅他霉素，交沙霉素，乙酰螺旋霉素，美歐卡霉素2/6/202498新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素特點(diǎn)抗菌譜擴(kuò)大，覆蓋G+/G-球菌,嗜血桿菌，厭氧菌，部分G-桿菌，非細(xì)菌微生物對(duì)G+菌有良好抗菌活性。對(duì)厭氧球菌，支原體，衣原體，彎曲菌，軍團(tuán)菌，幽門羅旋桿菌，鳥結(jié)核桿菌具有抗菌作用.對(duì)酶穩(wěn)定性低阿奇霉素、克拉霉素對(duì)流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、奈瑟氏淋球菌有良好活性。2/6/202499新大環(huán)內(nèi)酯類特性對(duì)胃酸更穩(wěn)定，生物利用度高:羅紅霉素，克拉霉素藥代動(dòng)力學(xué)特征明顯改善：半衰期延長(zhǎng)(阿奇霉素近70小時(shí)

)組織濃度>血濃度，藥物不易透過血腦屏障,主要經(jīng)膽汁排泄，進(jìn)行腸肝循環(huán)PAE長(zhǎng)，約4小時(shí)不良反應(yīng)少,主要為胃腸道反應(yīng)，靜脈給藥易引起血栓性靜脈炎2/6/2024100大環(huán)內(nèi)酯類抗生素臨床應(yīng)用可作為青霉素過敏的替代產(chǎn)品，用于溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌感染、白喉和白喉帶菌者用于肺炎支原體、肺炎衣原體和其他非典型病原體所致鸚鵡熱、回歸熱、軍團(tuán)病、百日咳等新大環(huán)內(nèi)酯類尚可用于獲得性呼吸道感染（嗜血流感桿菌）、沙眼衣原體、脲原體所致泌尿生殖系感染、單純性淋病2/6/2024101喹諾酮類分類第一代:nalidixicacid第二代:pipemidicacid第三代:ofloxacin(第一組)norfloxacinciprofloxacin第三代:grepafloxacin

(第二組)levofloxacin

sparfloxacin第四代:moxifloxacin

gatifloxacin

Sitafloxacin

gemifloxacin厭氧菌陽(yáng)性菌非典型菌銅綠假單胞菌腸桿菌泌尿道感染全身感染2/6/2024102喹諾酮類抗菌藥(Quinolongs)

三代：70年代后期，在6位上加了一個(gè)氟原子后--氟喹諾酮類諾氟沙星、培氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、司帕沙星2/6/2024103三代喹諾酮類抗菌藥特點(diǎn)明顯提高抗G－作用，如腸桿菌科細(xì)菌、不動(dòng)桿菌屬、銅綠假單胞菌有抗菌活性擴(kuò)大抗菌譜，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌如金葡菌、鏈球菌等有活性對(duì)軍團(tuán)菌，分枝桿菌，支原體、衣原體、結(jié)核桿菌有活性口服吸收良好，血藥濃度相對(duì)較高，半衰期長(zhǎng)，3~7小時(shí)。組織分布廣，組織穿透力強(qiáng)2/6/2024104喹諾酮類抗菌藥第四代：90年代加替沙星、莫西沙星、吉米沙星特點(diǎn)擴(kuò)大抗菌譜，對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌如金葡菌、鏈球菌抗菌活性↑對(duì)軍團(tuán)菌，分枝桿菌，衣原體，對(duì)不動(dòng)桿菌屬、銅綠假單胞菌有較強(qiáng)抗菌活性。對(duì)厭氧菌活性增強(qiáng)，如脆弱擬桿菌藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)一步改善，半衰期↑莫西沙星12小時(shí)、加替沙星、吉米沙星6~8小時(shí)。組織分布廣，組織穿透力強(qiáng)。2/6/2024105喹諾酮類不良反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：表現(xiàn)為抽搐、癲癇樣光敏反應(yīng)：司帕沙星（典型）關(guān)節(jié)損害與跟腱炎：培氟沙星心臟毒性:QT間期延長(zhǎng)格帕沙星肝毒性:ALT/AST升高對(duì)血糖的影響：加替沙星2/6/2024106糖肽類抗生素（Glycopeptides）主要品種萬(wàn)古霉素去甲萬(wàn)古霉素替考拉寧2/6/2024107糖肽類抗生素特點(diǎn)對(duì)各種革蘭陽(yáng)性菌包括球菌和桿菌均具有強(qiáng)大的抗菌作用，耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、鏈球菌和腸球菌對(duì)糖肽類非常敏感大多數(shù)革蘭陰性菌耐藥去甲萬(wàn)古霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)與萬(wàn)古霉素相似，抗菌作用略強(qiáng)于萬(wàn)古霉素2/6/2024108糖肽類抗生素屬快速殺菌劑，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成口服不吸收，分布廣泛，迅速分布到各組織和體液中，腦膜炎時(shí)，可部分透過血腦屏障，腦脊液中濃度為血濃度的7~20%。主要以原型經(jīng)腎臟排泄半衰期長(zhǎng)，萬(wàn)古霉素6小時(shí)；替考拉寧77小時(shí)（首劑加倍），可每日一次單獨(dú)靜脈給藥2/6/2024109糖肽類抗生素萬(wàn)古霉素有耳腎毒性，一般不與氨基糖苷類合用替考拉寧耐受性較萬(wàn)古霉素更好替考拉寧結(jié)構(gòu)與萬(wàn)古霉素有關(guān)，它對(duì)革蘭陽(yáng)性菌如葡萄球菌抗菌作用與萬(wàn)古霉素相似。對(duì)腸球菌略強(qiáng)，鏈球菌弱些替考拉寧對(duì)難辨梭狀芽孢桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、消化鏈球菌、JK棒狀桿菌痤瘡丙酸桿菌敏感2/6/2024110糖肽類抗生素臨床應(yīng)用用于嚴(yán)重的革蘭陽(yáng)性菌感染：耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和腸球菌感染多種嚴(yán)重感染萬(wàn)古與去甲萬(wàn)古口服給藥可用于治療難辨梭菌引起的偽膜性腸炎替考拉寧可用于JK棒狀桿菌、消化鏈球菌等感染2/6/2024111其他類利奈唑胺細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，作用于細(xì)菌50S核糖體亞單位

治療革蘭陽(yáng)性(G+)球菌引起的感染,包括由MRSA引起的疑似或確診院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)感染

2/6/2024112硝基咪唑類甲硝唑、替硝唑、奧硝唑適用于各種厭氧菌感染：革蘭陽(yáng)性厭氧菌（消化球菌、消化鏈球菌、乳桿菌屬）；脆弱類桿菌、梭桿菌屬和費(fèi)氏球菌屬等革蘭陰性厭氧菌替硝唑?qū)Π⒚装秃吞m氏賈第蟲的作用優(yōu)于甲硝唑2/6/2024113

抗真菌類抗生素抗深部真菌感染常用品種多烯類：兩性霉素B及其脂質(zhì)體三唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑棘白菌素類（卡泊芬凈、米卡芬凈）氟胞嘧啶2/6/2024114抗真菌類抗生素兩性霉素B迄今仍是抗真菌作用最強(qiáng)的藥物。對(duì)深部真菌如念珠菌、新生隱球菌、暗色真菌、曲霉菌、毛霉菌等均有較好療效缺點(diǎn)：毒性大，發(fā)冷、發(fā)熱、發(fā)抖；腎損害、低鉀血癥和低鎂血癥；血栓性靜脈炎等近年來(lái)兩性霉素B脂質(zhì)體明顯降低了毒性氟胞嘧啶抗菌譜窄，念珠菌、隱球菌、著色芽生菌有效易耐藥，常需與兩性霉素B等合用毒性低2/6/2024115抗真菌類抗生素氟康唑（三唑類）對(duì)念珠菌、隱球菌、球孢子菌、副球孢子菌、組織胞漿菌、著色芽生菌等有效。克柔念珠菌、光滑念珠菌耐藥血濃度高，組織分布廣，血漿蛋白結(jié)合率低11%。易透過血腦屏障，半衰期30小時(shí)耐受性良好，不良反應(yīng)較少，胃腸道反應(yīng)為主臨床應(yīng)用隱球菌性腦膜炎可選各種淺部和深部真菌感染，如念珠菌病、隱球菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、組織胞漿菌病、著色芽生菌病等有效預(yù)防腫瘤、艾滋病的繼發(fā)性真菌感染2/6/2024116抗真菌類抗生素伊曲康唑抗菌譜比氟康唑更廣，對(duì)白色念珠菌、新型隱球菌、球孢子菌、組織胞漿菌、曲霉菌、著色芽生菌等有效?？巳崮钪榫⒐饣钪榫退幙诜蘸?，主要在肝臟代謝，半衰期30小時(shí)，耐受性良好，不良反應(yīng)較少臨床應(yīng)用各種淺部和深部真菌感染用于艾滋病人的隱球菌性深部真菌感染的治療預(yù)防中性粒細(xì)胞減少病人合并真菌感染2/6/2024117伏立康唑

為廣譜的三唑類抗真菌藥，抗菌譜包括念珠菌屬（含光滑念珠菌、克柔念珠菌）、新生隱球菌、曲霉屬、鐮刀霉屬及組織胞漿菌等，對(duì)毛菌等結(jié)合菌綱無(wú)活性。對(duì)侵襲性曲霉菌感染療效優(yōu)于兩性霉素B。不良反應(yīng)顯著低于兩性霉素B，用藥后可出現(xiàn)短暫視覺障礙，但可自行消退。臨床應(yīng)用主要用于侵襲性曲霉病、對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌、足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染。治療免疫缺陷患者中進(jìn)行性的危及生命的感染。2/6/2024118抗真菌類抗生素棘白菌素類：對(duì)隱球菌作用差卡泊芬凈治療對(duì)其它治療無(wú)效或不能耐受的侵襲性曲霉菌，經(jīng)驗(yàn)性治療中性粒細(xì)胞減少、伴發(fā)熱病人的可疑真菌感染半衰期長(zhǎng),主要經(jīng)肝臟代謝,是廣譜抗真菌藥

卡泊芬凈可增加細(xì)胞的通透性,因此有利于兩性霉素B和唑類穿過細(xì)胞壁而作用于細(xì)胞膜療效優(yōu)于兩性霉素B，故應(yīng)用于念珠菌屬與對(duì)兩性霉素B曲霉菌屬所致感染。2/6/2024119抗真菌類抗生素米卡芬凈為棘白菌素類抗真菌藥能競(jìng)爭(zhēng)性抑制真菌細(xì)胞壁的必需成分的合成。對(duì)深部真菌感染的曲霉菌屬與念珠菌屬有廣譜抗真菌活性，對(duì)耐氟康唑或伊曲康唑的念珠菌屬有強(qiáng)效，對(duì)新生隱球菌無(wú)活力。臨床用于曲霉菌和念珠菌引起的感染：真菌血癥、呼吸道真菌病、胃腸道真菌病。不良反應(yīng)主要有肝、腎損害（急性腎衰）、休克、過敏樣反應(yīng)等。2/6/2024120五、抗菌藥物的不良反應(yīng)2/6/2024121（一）毒性反應(yīng)

抗菌藥物各種不良反應(yīng)中最常見的一種，嚴(yán)重程度隨劑量和療程延長(zhǎng)而增加。主要表現(xiàn)在腎、神經(jīng)系統(tǒng)、肝、血液、胃腸道、給藥局部等方面。2/6/2024122腎毒性

大多數(shù)經(jīng)腎臟排泄，腎小管中藥物濃度較血中更高。嚴(yán)重腎小管壞死。有的表現(xiàn)免疫反應(yīng)性間質(zhì)性腎炎。氨基糖苷與腎皮質(zhì)特殊親和力，皮質(zhì)中濃度是血中5-20倍；

SM>慶大霉素>妥布霉素>阿米卡星>奈替米星磺胺類：尿中形成結(jié)晶，引起梗阻伴腎??；

RFP：間質(zhì)性腎炎；萬(wàn)古霉素與慶大霉素合用腎毒性明顯增加。2/6/2024123神經(jīng)精神系統(tǒng)

青霉素腦?。菏菍?duì)腦皮質(zhì)直接作用發(fā)生毒性反應(yīng)。用藥后20-72h，最快8h，遲則9天。細(xì)胞外濃度8-10u/ml，可誘發(fā)癲癇。頭孢唑啉、頭孢噻啶：在腎功能不全病人出現(xiàn)驚厥等。氧氟沙星、環(huán)丙沙星：老年人慎用，因?yàn)橐淄ㄟ^血腦屏障，出現(xiàn)多動(dòng)、自言自語(yǔ)、幻視、幻聽等。甲硝唑：共濟(jì)失調(diào)。

SIM、INH、EMB：周圍神經(jīng)病變。萬(wàn)古霉素：有一定耳毒性。氨基糖苷類：前庭功能、聽力損害。亞胺培南：每日4g，可出現(xiàn)驚厥。2/6/2024124肝毒性

對(duì)肝臟直接毒性刺激或過敏反應(yīng)或影響酶的代謝無(wú)味紅霉素肝毒性強(qiáng)

PEA、INH、RFP肝毒性藥物2/6/2024125血液系統(tǒng)阿莫西林RFP白細(xì)胞氨芐西林喹諾酮類減少SM兩性霉素B血小板妥布霉素氯霉素再生障礙性貧血

2/6/2024126胃腸道四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類引起惡心、嘔吐、腹瀉等。2/6/2024127局部青霉素：肌注部位硬結(jié)形成。紅霉素：血栓性靜脈炎。2/6/2024128其他1、對(duì)牙齒的影響：四環(huán)素類。2、灰嬰綜合征：早產(chǎn)兒、新生兒應(yīng)用氯霉素。3、顱內(nèi)壓升高：嬰幼兒應(yīng)用四環(huán)素類。4、不純制劑的發(fā)熱反應(yīng)：兩性霉素B。5、心臟的損害：兩性霉素B和萬(wàn)古霉素、青霉素。6、赫氏反應(yīng)：治療梅毒。7、戒酒硫樣反應(yīng)：見于頭孢菌素，

表現(xiàn)Bp上升，心率加快，顏面潮紅。2/6/2024129（二）變態(tài)反應(yīng)1.過敏休克：青霉素最常見，主要為I型變態(tài)反應(yīng)，也可有III型血清樣反應(yīng)。IV型接觸性皮炎。2.藥物熱：用藥后一般7-12天，短者1天，表現(xiàn)馳張或稽留熱。表現(xiàn)：應(yīng)用抗菌藥物后感染控制，體溫下降后再上升；原感染的的發(fā)熱未控制，應(yīng)用抗菌藥物后體溫較前更高；發(fā)熱不能用原感染解釋，又無(wú)繼發(fā)感染，一般狀況良好；皮疹、嗜酸細(xì)胞增多等，停藥后體溫下降或迅速消退。3.感光反應(yīng)：表現(xiàn)為日光照射后灼傷感，暴露處紅、腫、熱、痛、水泡。常見：氟喹諾酮類、頭孢菌素4.皮疹2/6/2024130（三）二重感染

又稱菌群交替癥。因長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗菌藥物后敏感細(xì)菌受到抵制，而未被抑制者大量繁殖，尤其對(duì)免疫功能低下患者。因被抑制細(xì)菌及外來(lái)細(xì)菌導(dǎo)致二重感染也可稱菌群交替。常見致病菌為G-桿菌、真菌、葡萄球菌屬。抗生素相關(guān)腸炎2/6/2024131（四）附加損害

指由抗菌藥物治療引起的微生物生態(tài)學(xué)損害及不良反應(yīng)包括：篩選出耐藥菌株篩選出真菌菌株篩選出致病性增加的菌株促進(jìn)定植以及增加感染菌株致病能力DavidL.Paterson,CID2004:38(Suppl4):S341-52/6/2024132附加損害導(dǎo)致的耐藥菌株耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)菌株產(chǎn)AmpC酶菌株多重耐藥(MDR)銅綠假單胞菌多重耐藥(MDR)不動(dòng)桿菌高致病性難辨梭狀芽孢桿菌真菌2/6/2024133抗菌藥物與附加損害的相關(guān)性MRSAVRE產(chǎn)ESBLs菌株MDR銅綠假單胞菌MDR不動(dòng)桿菌難辨梭狀芽孢桿菌四代頭孢菌素(頭孢吡肟)碳青霉烯類(亞胺培南/美羅培南)三代頭孢菌素喹諾酮真菌的定植和感染2/6/2024134抗生素近期附加損害的機(jī)制使用抗生素影響腸道微生態(tài)環(huán)境CD細(xì)菌過度生長(zhǎng)分泌毒素分解產(chǎn)生VitK細(xì)菌減少VitK吸收減少引發(fā)CDADVitK缺乏，凝血障礙出血傾向菌群紊亂真菌過度生長(zhǎng)真菌二重感染所有三、四代頭孢頭孢哌酮碳青酶烯2/6/2024135六、抗菌藥物的相互作用常用抗菌藥物相互作用表格2/6/2024136抗生素聯(lián)合用藥：1、增強(qiáng)作用2、相加作用3、無(wú)關(guān)作用4、拮抗作用2/6/2024137兩種殺菌性抗生素聯(lián)合使用時(shí)，產(chǎn)生增強(qiáng)/協(xié)同作用機(jī)會(huì)較多如青霉素+慶大霉素，為增強(qiáng)作用（青霉素抑制敏感細(xì)菌繁殖期細(xì)胞壁合成，慶大霉素抑制敏感細(xì)菌靜止期蛋白質(zhì)合成，二藥通過不同途徑作用于細(xì)菌、加速細(xì)菌死亡）兩種快速性抑菌性抗生素聯(lián)合使用時(shí)會(huì)產(chǎn)生相加作用如紅霉素+氯霉素，紅霉素+四環(huán)素，或四環(huán)素+氯霉素等，為相加作用（均通過抑制敏感細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成起作用，作用途徑相同）2/6/2024138殺菌性與抑菌性抗生素聯(lián)合使用時(shí)，多為無(wú)關(guān)作用或拮抗作用如青霉素+四環(huán)素/氯霉素等，為拮抗作用（青霉素是快速性殺菌性抗生素，對(duì)處于繁殖期的細(xì)菌作用較強(qiáng)，而紅霉素、四環(huán)素和氯霉素是快速性抑菌性抗生素，可快速抑制敏感細(xì)菌的繁殖，聯(lián)用則無(wú)形中削弱了青霉素的殺菌能力，青霉素也無(wú)形中削減了紅霉素/四環(huán)素/氯霉素的抑菌能力）2/6/2024139聯(lián)合使用抗生素?fù)?jù)臨床藥學(xué)工作者統(tǒng)計(jì)：約60%～70%的情況表現(xiàn)為無(wú)關(guān)作用或相加作用約20%～25%的情況表現(xiàn)為增強(qiáng)作用約10%～15%的情況表現(xiàn)為相互拮抗作用2/6/2024140不提倡聯(lián)合使用抗生素：聯(lián)合用藥可增加不合理用藥因素，反而降低療效，且易產(chǎn)生毒副作用/耐藥性。合并用藥種類越多，引起的毒副作用、不良反應(yīng)發(fā)生率就越高為此，凡使用一種抗生素能夠達(dá)到治療目的時(shí)，盡量不使用第二種和第三種。只有對(duì)那些感染特別嚴(yán)重、估計(jì)有兩種以上細(xì)菌合并感染、或估計(jì)使用一種抗生素難以控制感染時(shí)，才考慮聯(lián)合使用相應(yīng)的抗生素2/6/2024141適合抗菌藥物聯(lián)合使用的疾病1、一種抗菌藥不能控制的嚴(yán)重感染（敗血癥、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎等）2、混合感染3、難治性感染4、二重感染5、需要長(zhǎng)期使用抗菌藥物而又要防止耐藥菌株發(fā)生的疾病聯(lián)合用藥應(yīng)適當(dāng)減少各種藥物的劑量

2/6/2024142七、抗菌藥物的合理用藥2/6/2024143合理用藥合理用藥（Rationaldraguse）的概念（1985）

內(nèi)羅畢國(guó)際合理用藥專家會(huì)議提出合理用藥的標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)癥開藥，供藥適時(shí)，價(jià)格低廉，配藥準(zhǔn)確，以及劑量、用藥間隔和時(shí)間均正確無(wú)誤，藥品必須有效，質(zhì)量合格，安全無(wú)害。WHO提出合理用藥的標(biāo)準(zhǔn)：（1987）1）處方的藥物應(yīng)為適宜藥物2）在適宜的時(shí)間，以公眾能支付的價(jià)格保證藥物供應(yīng)3）正確地調(diào)劑處方4）以準(zhǔn)確的劑量，正確的用法和用藥日數(shù)服用藥物5）確