新一代ARB：奧美沙坦堅(jiān)定降壓之路,兼顧多重保護(hù)

新一代ARB：奧美沙坦堅(jiān)定降壓之路，兼顧多重保護(hù)Shin-ichiroMiura,etal.CurrentHypertensionReviews,2005,1,115-121.WienenW,etal.BrJPharmacol.1993;110(1)245-52奧美沙坦獨(dú)特雙鏈結(jié)構(gòu)的ARB，更強(qiáng)降壓，多重保護(hù)依普羅沙坦英文說(shuō)明書(shū)厄貝沙坦英文說(shuō)明書(shū).主要內(nèi)容奧美沙坦早期多重靶器官保護(hù)，帶來(lái)更多獲益奧美沙坦更多減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)主要內(nèi)容奧美沙坦早期多重靶器官保護(hù)，帶來(lái)更多獲益奧美沙坦更多減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)JournalofHypertension2010,28:2–8心血管危險(xiǎn)因素氧化應(yīng)激內(nèi)皮功能障礙NO合成減少，RAAS活性增加血管收縮、組織炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化、纖維化、血栓形成增加高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙等高血壓影響內(nèi)皮功能，增加心血管風(fēng)險(xiǎn)壓力損傷血管內(nèi)皮

損傷動(dòng)脈硬化動(dòng)脈粥樣

硬化靶器官損害血管損害：高血壓患者靶器官損害的源頭壓力感受器敏感下降剪切力損傷內(nèi)皮內(nèi)皮損傷因子釋放動(dòng)脈壁增厚，僵硬度增加小動(dòng)脈壁腔比增大粥樣斑塊沉積、進(jìn)展斑塊破裂引起CV事件左心室肥厚—冠心病、心衰蛋白尿新發(fā)—腎病斑塊破裂—卒中GFR變化幅度(mL/min/y)平均動(dòng)脈壓(mmHg)未治療高血壓-14-12-10-8-6-4-209598101104107110113116119140/90130/85對(duì)9項(xiàng)*糖尿病腎病和非糖尿病腎病臨床研究分析顯示：血壓增高與GFR下降密切相關(guān)2r=0.69(r為斜率，GFR/平均動(dòng)脈壓);P<0.05GFR(glomerularfiltrationrate)：腎小球?yàn)V過(guò)率*ParvlngHHetal.BrMedJ,1989;MoschioGatal.NEnglJMed,1996;VibertiGCetal.JAMA,1993;BakrisGLataI.KidneyInt,1996;KlaurSetal.NEngJMed,1993;BakrisGL.Hypertension,1997;HebertLetaI.KidneyInt,1994;GISENGroup.Lancet,1997;LebovitzHetal.KidneyInt,1994降壓治療可有效降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)161個(gè)前瞻性觀察研究的薈萃分析#共入選100萬(wàn)成年人隨訪1270萬(wàn)人·年缺血性心臟疾病死亡率下降7%腦卒中死亡率下降10%#：流行病學(xué)研究對(duì)61個(gè)前瞻性觀察研究進(jìn)行薈萃分析，共入選100萬(wàn)成年人(基線時(shí)無(wú)血管疾病記錄)，隨訪1270萬(wàn)人·年。為血壓和心血管疾病死亡率的關(guān)系提供更可信的更多的信息LewingtonS,etal.Lancet.2002;360:1903-13.Bakrisetal.AmJKidneyDis.2000;36:646-661.直接降低壓力：

高血壓患者降壓本身即可獲益VIOS研究1傲坦逆轉(zhuǎn)血管管壁肥厚OLIVUS研究2傲坦逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊MORE研究3傲坦逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊EUTOPIA研究4傲坦顯著降低血漿炎癥因子水平Tsutamoto研究5傲坦顯著降低伴高血壓患者左室肥厚進(jìn)展R.D.Smithetal.JournaloftheAmericanSocietyofHypertension2(3)(2008):165-172..AtsushiHirohata,etal.JAmCollCardiol2010;55:976-82.Stumpeetal.TherAdvCardiovascDis2007;1(2):97-106..Circulation.2004;110:1103-1107.HypertensionResearch(2010)33,118122.ROADMAP研究6傲坦顯著降低T2DM患者新發(fā)蛋白尿傲坦具有充分的靶器官保護(hù)證據(jù)*P<

0.05#P<

0.01DaniloFliser.etal.Circulation.2004;110:1103-1107hsCRPhsTNFIL-6MCP-1降低比率(%)***#*奧美沙坦(n=100)安慰劑(n=99)hsCRP：高敏C反應(yīng)蛋白

hsTNF：高敏腫瘤壞死因子

IL-6：白介素6

MCP-1：?jiǎn)魏思?xì)胞趨化蛋白-1治療6周時(shí)這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照研究入選199名患者分為兩個(gè)治療組，一組給予奧美沙坦(n=100),另一組給予安慰劑(n=99),治療12周。比較兩組hsCRP、hsTNF、IL-6和MCP-1水平減輕內(nèi)皮損傷：EUTOPIA研究

奧美沙坦有效降低hsCRP、hsTNF、IL-6和MCP-1R.D.Smithetal.JournaloftheAmericanSocietyofHypertension2(3)(2008):165–172.隨機(jī)、開(kāi)放、對(duì)照研究納入49例高血壓1期患者及11例血壓正常的志愿者；其中49例高血壓患者隨機(jī)分為傲坦組(20-40mg)及阿替洛爾組(50-100mg)隨訪1年，用肌肉掃描儀記錄各組血管壁腔比變化觀察1年后傲坦和阿替洛爾對(duì)血管壁腔比的影響10.012.014.016.018.0正常第1周第52周第52周第1周P<0.001血管壁腔比(%)阿替洛爾(n=22)傲坦(n=27)P<0.01較阿替洛爾,傲坦能顯著降低血管壁腔比；是獨(dú)立于降壓之外的獲益減輕小動(dòng)脈硬化：VIOS研究奧美沙坦顯著逆轉(zhuǎn)小動(dòng)脈硬化

*p<0.0001(與基線比較)?p=0.817vs奧美沙坦Stumpeetal.TherAdvCardiovascDis2007;1(2):97–106n=77n=78治療104周?多中心、隨機(jī)、雙盲研究入選165例高血壓伴心血管風(fēng)險(xiǎn)患者。SBP/DBP:140-180/90-105mmHg隨機(jī)分為傲坦組(20-40mg/d)或阿替洛爾組(50-100mg/d)隨訪2年，2維超聲和3維超聲監(jiān)測(cè)頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積(PV)變化觀察傲坦或阿替洛爾對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積的影響改善動(dòng)脈粥樣硬化：MORE研究奧美沙坦顯著降低頸總動(dòng)脈IMT多中心、隨機(jī)、前瞻性研究納入247例伴冠脈狹窄和高血壓的穩(wěn)定性心絞痛患者。隨機(jī)分為奧美沙坦組(10-40mg/d)和安慰劑組隨訪14個(gè)月，IVUS(intravascularultrasound，血管內(nèi)超聲)測(cè)定各組粥樣斑塊體積變化比較傲坦與安慰劑抗動(dòng)脈粥樣硬化作用P=0.038總體粥樣硬化PAV變化(%)奧美沙坦(n=126)安慰劑(n=121)AtsushiHirohata,etal.JAmCollCardiol2010;55:976–82.奧美沙坦顯著降低PAVPAV：斑塊體積與血管體積之比改善動(dòng)脈粥樣硬化：OLIVUS研究奧美沙坦逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊小動(dòng)脈硬化：活檢動(dòng)脈粥樣硬化：冠脈：IVUS頸動(dòng)脈：IMT，PAV奧美沙坦：唯一具有3個(gè)血管床一致性抗動(dòng)脈硬化效果奧美沙坦在三個(gè)血管床取得一致的抗動(dòng)脈粥樣硬化效果△LVMI(g/m2)*P<0.01vs.基線*HypertensionResearch(2010)33,118122.LVMI：左室質(zhì)量指數(shù)納入50例使用坎地沙坦治療超過(guò)1年高血壓患者，隨機(jī)分為對(duì)照組(n=25),坎地沙坦繼續(xù)治療，劑量不變8mg/天；傲坦組(n=25),20mg/天,隨訪12個(gè)月·比較傲坦和坎地沙坦對(duì)AngⅡ及LVMI的影響預(yù)防靶器官損害：Tsutamoto研究

奧美沙坦替代坎地沙坦后更顯著降低LVMIHypertensionResearch(2010)33,118122.此圖描述了與基線相比，在第3、6和12個(gè)月時(shí)奧美沙坦組AngII濃度的降幅均顯著優(yōu)于坎地沙坦組AngII的變化(pg/mL)1000100101基線3個(gè)月6個(gè)月12個(gè)月******P<0.05**P<0.0166±120

pg/mL68±101

pg/mL32±47

pg/mL161±350

pg/mL奧美沙坦坎地沙坦預(yù)防靶器官損害：Tsutamoto研究

奧美沙坦組降低AngII濃度2011年3月10日《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》最新發(fā)布又一ARB里程碑ROADMAP研究：“奧美沙坦延緩/預(yù)防2型糖尿病患者新發(fā)微量白蛋白尿NOM研究”。ROADMAP歷時(shí)3.2年，覆蓋19個(gè)國(guó)家262個(gè)合作中心，入組4449例2型糖尿病患者。ROADMAP旨在完成ARB對(duì)腎臟保護(hù)完整藍(lán)圖預(yù)防靶器官損害：ROADMAP研究—預(yù)防NOMROADMAP主要終點(diǎn)陽(yáng)性：

新發(fā)微量白蛋白尿NOM的時(shí)間時(shí)間（d）降低NOM風(fēng)險(xiǎn)23%HR=0.77（0.63-0.94）P=0.01校正基線差異：BMI、收縮壓、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯降低NOM風(fēng)險(xiǎn)25%HR=0.75(0.62-0.92)P=0.006基線血壓136/81mmHg奧美沙坦：125.7/74.3mmHg;安慰劑：128.7/76.2mmHg?BP=3.0/1.9mmHg第一次探索ARB對(duì)糖尿病患者早期腎臟保護(hù)的研究，

主要終點(diǎn)奧美沙坦和安慰劑比較顯著降低NOM風(fēng)險(xiǎn)23%第一次ARB在大規(guī)模的糖尿病患者早期預(yù)防腎損害的

研究中得到陽(yáng)性結(jié)果；并有效鎖定更多獲益人群ROADMAP研究在新英格蘭雜志的公布，為糖尿病患者早期腎臟保護(hù)提供更優(yōu)選擇ROADMAP結(jié)論-意義小結(jié)血管損害是高血壓患者靶器官損害的源頭奧美沙坦早期多重靶器官保護(hù)作用，帶來(lái)更多獲益奧美沙坦為實(shí)現(xiàn)心腦腎獲益提供了新的選擇主要內(nèi)容奧美沙坦早期多重靶器官保護(hù)，帶來(lái)更多獲益奧美沙坦更多減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低心腦血管事件是降壓治療的根本目的ESC/ESH2013指南降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)2010中國(guó)高血壓防治指南JNC-8高血壓治療JNC-8中國(guó)高血壓指南JournalofHypertension,2007,25:11-5-1187降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)與降壓作用密切相關(guān)GFR變化幅度(mL/min/y)平均動(dòng)脈壓(mmHg)未治療高血壓-14-12-10-8-6-4-209598101104107110113116119140/90130/85對(duì)9項(xiàng)*糖尿病腎病和非糖尿病腎病臨床研究分析顯示：血壓增高與GFR下降密切相關(guān)2r=0.69(r為斜率，GFR/平均動(dòng)脈壓);P<0.05GFR(glomerularfiltrationrate)：腎小球?yàn)V過(guò)率*ParvlngHHetal.BrMedJ,1989;MoschioGatal.NEnglJMed,1996;VibertiGCetal.JAMA,1993;BakrisGLataI.KidneyInt,1996;KlaurSetal.NEngJMed,1993;BakrisGL.Hypertension,1997;HebertLetaI.KidneyInt,1994;GISENGroup.Lancet,1997;LebovitzHetal.KidneyInt,1994降壓治療可有效降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)1缺血性心臟疾病死亡率下降7%腦卒中死亡率下降10%61個(gè)前瞻性觀察研究的薈萃分析#共入選100萬(wàn)成年人隨訪1270萬(wàn)人·年#：流行病學(xué)研究對(duì)61個(gè)前瞻性觀察研究進(jìn)行薈萃分析，共入選100萬(wàn)成年人(基線時(shí)無(wú)血管疾病記錄)，隨訪1270萬(wàn)人·年。為血壓和心血管疾病死亡率的關(guān)系提供更可信的更多的信息LewingtonS,etal.Lancet.2002;360:1903-13.Bakrisetal.AmJKidneyDis.2000;36:646-661.JasonP,etal.CurrentMedicalResearch&Opinion2011;27(9):1719–1731ARBBENEFIT研究評(píng)估了

不同ARB對(duì)長(zhǎng)期心血管獲益的影響高血壓患者應(yīng)用不同ARB長(zhǎng)期臨床及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)局

——包括118,700例患者,平均隨訪861至933天真實(shí)世界研究（real-worldstudy）2011-9，最新大型ARB隊(duì)列研究ARBBenefit研究設(shè)計(jì)：四大隊(duì)列，

起始服用ARB，全樣本/限制性樣本在2003年1月1日至2008年3月31日期間，受試者年齡>18歲且至少服用一種ARB類藥物，n=1006371全樣本：傲坦、氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦N=118700限制性樣本：無(wú)伴隨疾病存在條件N=65579傲坦N=21494纈沙坦N=27364氯沙坦N=10874厄貝沙坦N=8847基線期前收集受試者醫(yī)療及藥物獲益180天并隨訪1年以上，n=396976隨訪期服用與基線期相同的ARB，服藥≥60天以上；n=283466在基線期沒(méi)有出現(xiàn)高血壓在研究期間懷孕或生產(chǎn)隨訪期間服用OM，VAL，LOS，IRB外的ARB或復(fù)方制劑共排除164,,766排除基線時(shí)有糖尿病、HF、卒中、TIA、MI、CKD或其他腎臟病及基線服用β阻滯劑的患者未排除基線時(shí)伴有并發(fā)癥及危險(xiǎn)因素的患者美國(guó)健康管理計(jì)劃2002.7.1~2009.3.31覆蓋美國(guó)所有普查區(qū)CurrentMedicalResearch&OpinionVol.27,No.9,2011,1719–1731ARBBenefit研究終點(diǎn)：患者基線特征：采集年齡、性別、保險(xiǎn)類型、地域、種族采集基線時(shí)并發(fā)癥：抑郁、DM、高膽固醇血癥或高甘油酸酯血癥、卒中/TIA，MI，急性心肌缺血、外周血管病、LVH、卒中TIA外的腦血管病、CKD，CKD外的腎臟疾病采集基線時(shí)健康資源消耗及健康花費(fèi)MPR(服用初始使用ARB時(shí)間/總隨訪期)HF卒中MI急性心肌缺血MI或急性心肌缺血導(dǎo)致的手術(shù)PMPM(per-member-per-month)全因健康花費(fèi)高血壓相關(guān)健康花費(fèi)CurrentMedicalResearch&OpinionVol.27,No.9,2011,1719–1731心血管事件心衰卒中心肌梗塞急性缺血性心臟病心肌梗塞及缺血性心臟病相關(guān)手術(shù)全部樣本臨床事件發(fā)生率(%)P<0.001隨訪期全樣本分析傲坦心血管事件發(fā)生率更低發(fā)生復(fù)合心臟事件患者比例傲坦組復(fù)合心血管事件風(fēng)險(xiǎn)最低CurrentMedicalResearch&OpinionVol.27,No.9,2011,1719–1731ARB起始治療1年后，傲坦隊(duì)列和其他ARB隊(duì)列之間的心臟事件發(fā)生率出現(xiàn)明顯差別傲坦復(fù)合心血管事件發(fā)生率

顯著低于纈沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦發(fā)生心臟事件患者比率P<0.001vs其它ARB復(fù)合心血管事件風(fēng)險(xiǎn)CurrentMedicalResearch&OpinionVol.27,No.9,2011,1719–1731奧美沙坦新獲美國(guó)FDA

高血壓患者心腦血管獲益適應(yīng)癥2012年美國(guó)版說(shuō)明書(shū)2009年中國(guó)版說(shuō)明書(shū)傲坦是血管緊張素II