生物藥劑學(xué)課件

緒論1.1生物藥劑學(xué)的定義1.1.1生物藥劑學(xué)：研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分佈、代謝與排泄過(guò)程，闡明藥物的劑型因素、生物因素與藥效三者之間的關(guān)係研究藥物在體內(nèi)的安全性和有效性函數(shù)藥效=f（劑型因素、生物因素）劑型因素藥物的理化性質(zhì)賦形劑=輔料+附加劑藥物配伍與相互作用劑型及用法工藝流程等生物因素種族差異性別差異年齡差異生理差異病理差異等藥效療效副作用毒性反應(yīng)1.1.2術(shù)語(yǔ)區(qū)別吸收→分佈→代謝→排泄消除=代謝+排泄配置=分佈+代謝+排泄劑量=吸收部位量+體內(nèi)量+消除量藥物在體內(nèi)變化率=吸收速率-消除速率吸收人體消除體內(nèi)三個(gè)階段藥劑學(xué)藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)劑型因素生物因素給藥部位靜脈注射給藥（靜注）：無(wú)吸收過(guò)程靜脈滴注給藥（滴注）：無(wú)吸收過(guò)程其他途徑給藥：如：胃腸道、肌注、皮膚、粘膜和呼吸道等，有吸收過(guò)程2.1胃腸道的吸收2.1.1吸收機(jī)理2.1.1.1細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)類脂蛋白質(zhì)脂質(zhì)雙分子層極性非極性極性2.1.1.2藥物跨膜運(yùn)動(dòng)脂溶（簡(jiǎn)單）擴(kuò)散被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)水溶（慮過(guò)）擴(kuò)散易化擴(kuò)散：需要載體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：需要載體；低濃度向高濃度；耗能；有飽和現(xiàn)象。膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：胞飲（入胞）；胞吐（出胞）。

2.1.1.3體內(nèi)吸收機(jī)理藥物游離型蛋白結(jié)合型原型或代謝物作用部位組織結(jié)合吸收代謝排泄2.1.1.4胃腸道生理胃：PH值1.8，粘膜面積比小腸、大腸小，有許多皺裂，缺乏絨毛，故吸收面積有限，主要起貯存、混合、向小腸排空。一些弱酸性藥物在胃中吸收，多為被動(dòng)吸收。小腸：PH值約為6，分十二指腸、空腸和回腸；有許多環(huán)狀皺裂，其上佈滿了絨毛，絨毛上有微絨毛，表面積巨大，為消化和吸收的主要部位，各種吸收均有。大腸：PH值為8，分盲腸、結(jié)腸和直腸，無(wú)環(huán)狀皺裂和絨毛，故吸收面積有限，主要吸收水分和電解質(zhì)，以及貯存和排出糞便！2.1.2影響藥物吸收的生物因素2.1.2.1胃腸液成分與性質(zhì)

PH值影響：大部分藥物屬於弱酸性或弱鹼性體內(nèi)活性物質(zhì)影響：膽酸鹽：增加溶解度酶：酶促作用粘蛋白：結(jié)合阻止吸收2.1.2.2胃排空速率胃內(nèi)液體量，胃排空空腹>飽腹胃內(nèi)容物的成分：脂類消化慢，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物飯後服用為宜抑制胃排空的藥物影響：見表2-22.1.2.3藥物在腸內(nèi)運(yùn)行速率和滯流時(shí)間蠕動(dòng)（推動(dòng)）：腸中滯流時(shí)間長(zhǎng)，藥物破壞就多收縮（混合）：增加藥物吸收，飯前服用吸收破壞少小腸末端結(jié)腸，吸收水、電解質(zhì)和貯存糞便。緩釋製劑主要吸收部位！2.1.2.4循環(huán)系統(tǒng)血液迴圈：肝臟的首過(guò)效應(yīng)淋巴迴圈：無(wú)肝臟的首過(guò)效應(yīng)，多為脂類2.1.2.5藥物在腸道內(nèi)的代謝：腸壁細(xì)胞粘膜是藥物代謝的主要部位。代謝活性酶、腸內(nèi)微生物影響2.1.2.6疾病因素胃酸分泌長(zhǎng)期減少或偏高腹瀉，上吐下瀉手術(shù)切除部分小腸2.1.3影響藥物吸收的劑型因素2.1.3.1藥物的解離常數(shù)Pka與PH酸性或鹼性藥物的脂溶性大小取決於藥物的Pka及藥物所處的胃腸道介質(zhì)的PH弱酸性藥物：當(dāng)PH<Pka時(shí)，分子型比離子型多，易於吸收弱鹼性藥物：當(dāng)PH>Pka時(shí)，分子型比離子型多，易於吸收中性藥物和極弱的鹼性藥物的吸收受PH影響較少2.1.3.2油/水分配系數(shù)（Ko/w)Ko/w增大，藥物脂溶性增大，水溶性減少Ko/w減少，藥物脂溶性減少，水溶性增大2.1.3.3藥物溶出速率（dC/dt)含義：指藥物從固體或半固體製劑中溶解，擴(kuò)散到周圍的溶出介質(zhì)的速度過(guò)程溶出速度Noyes-Whitney方程式D：擴(kuò)散係數(shù)X：擴(kuò)散層厚度V：溶出介質(zhì)體積S：接觸面積CS：藥物溶解度

當(dāng)溶出為限速時(shí)：CS>>C→0

難溶性藥物或溶出速率很慢的藥物與製劑往往成為吸收過(guò)程的限速階段。溶出度：指按照藥典規(guī)定的方法在一定時(shí)間內(nèi)藥物從固體製劑溶入介質(zhì)的累積百分率。凡屬於下列情況：

1）難溶或難吸收的藥物；2）治療量與中毒量接近的藥物；3）要求速效或長(zhǎng)效的製劑；4）用於治療嚴(yán)重疾病或急救用的藥物等必須進(jìn)行溶出度試驗(yàn)。藥物百分濃度-溶出時(shí)間曲線﹪100t2.1.3.4粒徑（r）

r↓，其溶解度↑。

2.1.3.5晶型亞穩(wěn)定型溶解度>穩(wěn)定型2.1.3.6具體劑型

通?？诜┬椭?，吸收速度的次序：水溶液劑>乳劑混懸劑>散劑>膠囊>片劑>包衣片>腸溶片2.1.3.7賦形劑=輔料+附加劑

2.2其他部位藥物吸收

2.2.1肌注、皮下注肌肉：豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)和淋巴管網(wǎng)皮下：間隙較多，血管較少，吸收慢影響：

1、生理因素：注射部位的擴(kuò)散是限速過(guò)程

2、劑型因素：

1）理化性質(zhì)：分子量、KO/W、混懸劑溶解是限速過(guò)程

2）溶媒和附加劑2.2.2肺部吸收：氣霧劑2.2.3口腔、捨下吸收：口含片、捨下片2.2.4直腸吸收：栓劑2.2.5眼部吸收：滴眼劑、眼膏劑3藥物分佈

定義：藥物從給藥部位吸收入血液後，由血液迴圈運(yùn)送到體內(nèi)各臟器組織（或靶器官）中的過(guò)程。

藥物游離型蛋白結(jié)合型原型或代謝物作用部位組織結(jié)合吸收代謝排泄3.1分佈速率（度）

3.1.1分佈受灌注速度（Q，ml/min）所限制出現(xiàn)速度純攝取速度3.1.2分佈受擴(kuò)散速度所限制，進(jìn)入血腦屏障等3.1.3藥物與血漿蛋白結(jié)合 3.1.4藥物與組織細(xì)胞內(nèi)成結(jié)合是可逆的分結(jié)合及藥物的蓄積

3.2分佈平衡情況

3.2.1表觀分佈容積V=X/CX：體內(nèi)藥物量，g/kgC：血藥濃度，μg/ml3.2.2血漿（P）蛋白結(jié)合：

Cu+Cb=CCu游離型Cb結(jié)合型3.2.3組織（T）結(jié)合

血漿

VP：血漿表觀分佈容積VT：組織表觀分佈容積4藥物代謝

藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化

4.1藥物在體內(nèi)代謝4.1.1肝臟代謝大多數(shù)藥物經(jīng)肝臟藥物代謝酶（即藥酶）催化，使藥物活性滅活或活化或以原形從腎排出。酶促作用：該誘導(dǎo)劑使藥酶活性提高，藥物代謝加快；酶抑作用：該誘導(dǎo)劑使藥酶活性下降，藥物代謝減慢；導(dǎo)致藥物活性或毒副作用增強(qiáng)。4.1.2肝臟外代謝

肝臟外藥物代謝酶的作用。

4.2藥物代謝的方式

4.2.1氧化4.2.2還原第一相反應(yīng)，引入官能團(tuán)；4.2.3水解4.2.4結(jié)合第二相反應(yīng)，加入極性基團(tuán)。4.3藥物代謝的步驟

4.3.1第一步：氧化、還原、水解4.3.2第二步：結(jié)合如：葡糖醛酸結(jié)合；硫酸結(jié)合。4.4影響藥物代謝的因素

4.4.1種族差異：貓、狗、鼠（大、小、豚鼠）、兔、人（黃、白、棕、黑種人）4.4.2性別差異：

雌雄男性與女性

4.4.3年齡差異：

新生兒、嬰兒：機(jī)體發(fā)育不全成人老年：機(jī)體衰老4.4.4個(gè)體差異：

抵抗力生理缺陷特異功能

4.4.5疾病：

如：肝病者，藥酶活性降低；腎病者，

4.4.6飲食

食物中的某些成分影響藥酶

4.4.7合併用藥

臨床用複方製劑，有可能使各藥物之間發(fā)生作用

給藥方案?jìng)€(gè)體化（IOD）治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）5藥物排泄

藥物經(jīng)吸收、分佈、代謝後，以代謝物或原型排出體外的過(guò)程。消除=代謝+排泄清除率Cl

清除率具有加和性：

消除速度=腎排泄速度+肝代謝速度+…同時(shí)除以血藥濃度C有：總清除率=腎清除率+肝清除率+…5.1腎排泄

腎排泄速度=過(guò)濾速度+分泌速度－再吸收速度

5.2肝清除

肝清除率

肝清除率=膽汁排泄清除率+肝代謝清除率小結(jié)：消除對(duì)清除率及分佈的依賴性。K的物理意義：

單位時(shí)間內(nèi)所消除的量占體內(nèi)藥物的分?jǐn)?shù)；單位時(shí)間內(nèi)被消除藥物的容積占分佈容積的分?jǐn)?shù)（Cl/V）。藥物在體內(nèi)消除多為一級(jí)消除，其K值的單位為min－1(或s－1、hr－1)。藥物動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué)）：研究體內(nèi)藥物動(dòng)態(tài)行為與量變的規(guī)律性，即研究體內(nèi)藥物存在位置、數(shù)量與時(shí)間之間的關(guān)係。6.1.1研究?jī)?nèi)容及發(fā)展6.1.1.1藥動(dòng)學(xué)理論方面研究

隔室模型理論生理藥動(dòng)學(xué)模型非隔室動(dòng)力學(xué)理論—統(tǒng)計(jì)矩6.1.1.2藥動(dòng)學(xué)採(cǎi)用方法方面研究線性方程拉普拉斯變換法非線性方程傅立葉變換頻譜分析法群體動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)軟體（專家系統(tǒng)）6.1.1.3藥動(dòng)學(xué)參數(shù)估算及其應(yīng)用方面的研究

對(duì)新藥及常用藥進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)特徵及參數(shù)估算和綜合。

6.1.2動(dòng)力學(xué)原理

1級(jí)反應(yīng)，單室模型K=Ke+Km+K`m+Kb+……=Ke+Kl其中：K=總表觀一級(jí)消除速率常數(shù)

Ke=腎排泄一級(jí)消除速率常數(shù)Km=不同代謝一級(jí)消除速率常數(shù)K`m=不同代謝一級(jí)消除速率常數(shù)Kb=膽汁排泄一級(jí)消除速率常數(shù)

Kl=所有非尿途徑消除的表觀一級(jí)消除速率常數(shù)例1：

對(duì)峙反應(yīng)例2：

雙室模型6.2單室（一室）模型6.2.1靜注（iv)6.2.1.1血漿藥物濃度C6.2.1.1.1模型

t=0時(shí)，X=X0（體內(nèi)靜注劑量）單位：g或者g/kg體重6.2.1.1.2體內(nèi)藥物量同時(shí)間的關(guān)係X-t

6.2.1.1.3表觀分佈容積V

單位：L或者L/kg

說(shuō)明：正常人體總體液量約占體重的60%（0.6L/kg)。如體重60kg正常人體總體液量為36L，其中血漿占3.0；組織液占8L；細(xì)胞內(nèi)液占25L；V與血漿濃度有關(guān)，V↑，其C↓；反之V↓，其C↑。表示藥物在組織中分布廣。討論：ⅠV=血漿容量，說(shuō)明該藥物只分佈在血液中；ⅡV=體液總量，說(shuō)明該藥物在體液分佈均勻；Ⅲ多數(shù)藥物＞體液總量，說(shuō)明該藥物被組織攝取量大。6.2.1.1.4血藥濃度同時(shí)間的關(guān)係C-t

以lgC-t作直線tClgC

t0C0

lgC0t1C1

lgC1t2C2

lgC2t3C3

lgC3

t4C4

lgC4

lgCt外推lgC0討論：Ⅰ當(dāng)t=0時(shí)（外推）該直線截距=C0=?Ⅱ斜率=-K/2.303→K=？Ⅲ（）單室模型，否則將偏高P447例26.2.1.1.5

生物半衰期t1/2

P447例2、P448例3、例46.2.1.1.6組織中藥物濃度CT~t關(guān)係

組織中藥物濃度CT~t關(guān)係與血藥濃度C~t完全相同6.2.1.2尿排泄數(shù)據(jù)（原形排泄量）

6.2.1.2.1模型

K=Ke+KL6.2.1.2.2尿排泄速度（一）速度法

取對(duì)數(shù)：

以作圖

t

Xu

⊿t

⊿Xu

⊿Xu/⊿t

tm(中點(diǎn))

t0

Xu0

⊿t1

⊿Xu1

⊿Xu1/⊿t1

(t1-t0)/2

t1

Xu1

⊿t2

⊿Xu2

⊿Xu2/⊿t2

(t2-t1)/2

t2

Xu2

⊿t3

⊿Xu3

⊿Xu3/⊿t3(t3-t2)/2

t3

Xu3

⊿t4

⊿Xu4

⊿Xu4/⊿t4

(t4-t3)/2

t4

Xu4

以作圖，（）⊿t要短，t1/2要長(zhǎng)，⊿t不大於t1/2

K=？

P449例56.2.1.2.3尿排泄量Xu-t

已知：②討論：

Ⅰ當(dāng)t→∞時(shí)，尿中未代謝藥物（原形）最後排泄總量

①（）t≮3t1/2

Ⅱ、當(dāng)KL=0時(shí)（K=Ke+KL），即藥物完全通過(guò)尿排泄時(shí)，有K=Ke

（）KL=0

P444

例1在任何情況下有：

Ke=?

(二)、虧量法：把①式代入②中有：

以作圖可求K。（）t≮7t1/2：待排泄量

P449例6

6.2.1.3清除率Cl

6.2.1.3.1腎清除率Clr

討論：①、已知KeVClr②、同時(shí)采血樣、尿樣

tXuC⊿Xu⊿∫Cdtt0Xu0C0

⊿Xu1⊿1∫Cdtt1Xu1C1

⊿Xu2⊿2∫Cdtt2Xu2C2

⊿Xu3⊿3∫Cdtt3Xu3C3

⊿Xu4⊿4∫Cdtt4Xu4C4

討論：Ⅰ以作圖，Ⅱ當(dāng)t1=0,t2=∞時(shí)，

AUC:曲線下的面積

AUC求法：①梯形法n②如已知C=f(t)可積分求之，有

例（）iv單室：

6.2.1.3.2全身清除率Cls

Cls=Clr+ClL

同理：

6.2.2口服給藥(op)

6.2.2.1C

6.2.2.1.1模型

ka為吸收速度常數(shù)；F為生物利用度，

當(dāng)t=0時(shí)，

6.2.2.1.2X-t

6.2.2.1.3C-t

P458例136.2.2.1.4最大血藥濃度Cmax與達(dá)峰時(shí)間tp

tpCmax求導(dǎo)=0

特殊情況：

當(dāng)時(shí)，

有：

討論：

Ⅰ當(dāng)t=0～tp時(shí)，＞消除速度

吸收速度Ⅱ當(dāng)t＞tp時(shí)，

吸收速度

＜消除速度

6.2.2.1.5Ka估算（殘數(shù)法）

一般來(lái)說(shuō)，Ka＞K,則有當(dāng)經(jīng)過(guò)一定時(shí)間藥物絕大部分被吸收，這時(shí)

近似有：

（完全吸收後C`---t）

t0tlgCB線A線取對(duì)數(shù)有：

B線（消除曲線）

從lgC-t上曲線末端點(diǎn)（大於4個(gè)點(diǎn)）擬和lgC`-t直線，外推：（B線）有

K=？

用殘數(shù)法求Ka：

A線（吸收曲線）

若Ka<K時(shí)，則剛好反過(guò)來(lái)，B線為吸收曲線，A線為消除曲線。例：P122(生物藥劑教材）6.2.2.1.6時(shí)間滯留值（時(shí)滯）t0

若

方程組有解且t0>0，即A線與B線在t0>0時(shí)有交點(diǎn)，則應(yīng)用下麵公式表徵血藥濃度與時(shí)間關(guān)係為宜：校正：

P463例16P462例156.2.2.1.7C-t下AUC

6.2.2.1.8V的估算

當(dāng)F=1時(shí)與iv相同。（完全吸收）

P460例146.2.2.2尿排泄數(shù)據(jù)

6.2.2.2.1模型

6.2.2.2.2尿排泄速度

速度法：

仍然為雙指數(shù)方程，採(cǎi)用殘數(shù)法討論：

①Ka<K時(shí)，A線，B線②Ka>K時(shí)，B線，A線Ke

（略）6.2.2.2.3

積分：

令時(shí)，有：

代入上式有：

討論：1）

Ka>K時(shí)，2）

Ka<K時(shí)，（略）

6.2.3靜脈恒速輸注（滴注，ivgatt）0級(jí)輸入

6.2.3.1C

6.2.3.1.1模型

k0輸入速度，單位mg/min6.2.3.1.2

6.2.3.1.3

6.2.3.1.4穩(wěn)態(tài)血藥濃度

當(dāng)時(shí)

例P453-7

6.2.3.1.5停止輸入後血藥濃度與時(shí)間關(guān)係

①輸入T時(shí)後，停止則有

（相當(dāng)於）

則時(shí)（從T時(shí)開始記時(shí)）

②同理，當(dāng)達(dá)穩(wěn)態(tài)後，停止輸入時(shí)

6.2.3.1.5用靜脈恒速輸入方法求

Ⅱ、Ⅰ、

注：

在單室模型中，三個(gè)值均相等。由輸入法測(cè)的V叫由外推法測(cè)的V叫由面積法測(cè)的V叫6.2.3.2快速靜注與滴注同時(shí)給藥

由於有些藥物太長(zhǎng)，達(dá)到時(shí)間相當(dāng)長(zhǎng)，需要首先靜注一定劑量（）藥物，使得藥物一開始就達(dá)到，而後以滴注維持這一濃度（）：

靜注量例P457-10、11輸入速度6.3.1.1C6.3.1.1.1模型

為中央室，為消除速度常數(shù)；為周邊室，為速度常數(shù)；為速度常數(shù)。

6.3.1.1.2

其中：為分佈相速度常數(shù)為消除相速度常數(shù)6.3.1.1.3

為混雜參數(shù)6.3.1.1.4

6.3.1.1.5雙室模型參數(shù)估算通常假設(shè)α＞β以lgC~t曲線作圖

lgCtlgAlgB分佈相（α）消除相（β）∵α＞β，故經(jīng)過(guò)一段時(shí)間後，仍然保持一定數(shù)值，而則該式簡(jiǎn)化為：

消除相半衰期殘數(shù)法：

分佈相半衰期在t=0時(shí)：6.3.1.1.6組織藥物量

6.3.1.1.7

已知方程6.3.1.2尿排泄數(shù)據(jù)6.3.1.2.1模型YKLK10=Ke+KL6.3.1.2.2

用殘數(shù)法求其參數(shù)（略）6.3.1.2.3

積分：（）KL=0當(dāng)

即：當(dāng)t→∞時(shí)，代入上式，整理有（虧量法）：6.3.1.3Cl6.3.1.3.1Clr6.3.1.3.2中央室清除率Clc

6.3.1.3.2總清除率Cls

說(shuō)明：分配率定義：：機(jī)體內(nèi)藥物表觀分佈容積。（）分佈後期6.3.2口服給藥6.3.2.1C6.3.2.1.1模型

t=0時(shí)，Xa=FX0Xc=0XT=06.3.2.1.2

6.3.2.1.3

一般的，殘數(shù)法討論：略6.3.2.1.4藥動(dòng)學(xué)參數(shù)估算殘數(shù)法求之L、M、N；

α、β、Ka等6.3.2.1.5AUC

6.3.3靜脈恒速輸入6.3.3.1C6.3.3.1.1模型

6.3.3.1.2

T---輸液時(shí)間6.3.3.1.3

討論：Ⅰ：當(dāng)T=t時(shí)t→∞時(shí)，Ⅱ：當(dāng)T時(shí)間後停止輸液，關(guān)係6.3.3.1.4參數(shù)估算R、S；α、β；K0、Css、Vc等6.3.3.2靜注與恒速輸入同時(shí)給藥

6.3.3.2.1

①討論：要使血藥濃度恒定，則其係數(shù)：結(jié)論：快速靜注與靜脈滴注同時(shí)給藥時(shí)，其血藥濃度顯然不能恒定不變的。單室模型α=β

6.3.3.2.2給藥方案設(shè)計(jì)

Ⅰ：按給藥，代入①式整理有：討論：開始時(shí)C0=Css，但隨藥物向周邊室分佈，則血藥濃度下降，至達(dá)到一定值後則血藥濃度回升至Css，見圖Ⅰ。缺點(diǎn)：一開始血藥濃度偏低，致使此後有一低谷濃度。Ⅱ：按代入①式整理有：討論：一開始血藥濃度高，隨時(shí)間推移血藥濃度逐漸下降至Css，見圖Ⅱ。給藥，代入①式整理有：Ⅲ：按給藥，討論：介於Ⅰ及Ⅱ之間。6.4.1.1單室模型6.4.1.1.1n次靜注τ為給藥間隔

P468-18P469-19P469-20穩(wěn)態(tài)時(shí)，：6.4.1.1.2口服

P473-25

穩(wěn)態(tài)時(shí)，：6.4.1.2雙室模型6.4.1.2.1靜注

穩(wěn)態(tài)時(shí)，：6.4.1.2.2口服

穩(wěn)態(tài)時(shí)，：6.4.2平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度

（多劑量估算）（單劑量估算）定義：6.4.2.1單室靜注

P470-21

6.4.2.2單室口服

P475-26

6.4.2.3雙室靜注

6.4.2.4雙室口服

6.4.2.5給藥第n次的平均血藥濃度

6.4.3多劑量給藥時(shí)體內(nèi)藥物量的蓄積

6.4.3.1單室靜注

6.4.3.2單室口服

6.4.3.3雙室略

6.4.4首劑量（）與維持劑量（）

目的：當(dāng)半衰期較長(zhǎng)，藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度所需時(shí)間較長(zhǎng)，若給予首劑量（大於維持劑量），使血藥濃度迅速達(dá)到有效治療濃度，而後用維持劑量來(lái)保持其有效治療濃度。條件：6.4.4.1單室靜注

P471-22

6.4.4.2單室口服

P475-27-28

6.4.4.3雙室靜注

6.4.4.4雙室口服

6.4.5間歇性滴注：略

6.4.6多劑量給藥的波動(dòng)程度6.4.6.1波動(dòng)百分?jǐn)?shù)6.4.6.2血藥濃度變化率

6.4.6.3波動(dòng)指數(shù)FI

我國(guó)對(duì)緩釋製劑給藥規(guī)定FICh6.5非線性藥動(dòng)學(xué)6.5.1米氏方程模型：E：①特定酶or載體參與，專屬性強(qiáng)。②有飽和現(xiàn)象。

的物理意義：當(dāng)反應(yīng)速度（）等於最大速度（）一半時(shí)，此時(shí)的藥物濃度。討論：

CⅠⅡⅢⅠ：當(dāng)時(shí)，可簡(jiǎn)化為：

1級(jí)反應(yīng)Ⅱ：當(dāng)時(shí)，可簡(jiǎn)化為：0級(jí)反應(yīng)Ⅲ：當(dāng)時(shí)，

曲線段6.5.2C-t6.5.2.1單純米氏方程特徵消除積分有：6.5.2.2具有線性及非線性過(guò)程的消除模型XYX非K`7.1概述生物利用度：製劑中藥物被機(jī)體吸收進(jìn)入血液的程度和速度。吸收速度表示（Ka）:tp吸收程度表示(F):AUC,Cma三個(gè)基本參數(shù)7.1.1生物利用度的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)7.1.1.1研究對(duì)象的選擇人體：最有權(quán)威性動(dòng)物體：如：狗等，所得數(shù)據(jù)僅供參考離體試驗(yàn)物理試驗(yàn)：溶出度或釋放度模擬實(shí)驗(yàn)7.1.1.2給藥方案的制定①單劑量給藥AUC，Cmax，tp全面比較②多劑量給藥原理：多劑量法是根據(jù)藥物在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)，任一給藥間隔（τ）內(nèi)曲線下麵積與單劑量給藥後從時(shí)間為零到無(wú)窮大之間的曲線下麵積（AUC）相等原理設(shè)計(jì)的。優(yōu)點(diǎn)：對(duì)分析方法靈敏度、準(zhǔn)確度要求較低，易操作。7.1.1.3分析用體液的選擇血（血漿、血清、全血）：瞬間數(shù)據(jù)，取樣多次有困難；尿：累積量；唾液：少用。

取樣時(shí)間和要求①取樣時(shí)間t血濃法：t≮3t1/2尿濃法：t≮7t1/2②採(cǎi)樣點(diǎn)達(dá)峰前至少有3個(gè)點(diǎn)達(dá)峰前後3個(gè)點(diǎn)峰後有4-5個(gè)點(diǎn)tC7.1.1.5實(shí)驗(yàn)分組與交叉實(shí)驗(yàn)①實(shí)驗(yàn)分組：正交設(shè)計(jì)均勻設(shè)計(jì)拉丁方設(shè)計(jì)②交叉實(shí)驗(yàn)：同一受試者分別口服和靜注供試品；藥物洗淨(jìng)期t≮10t1/2。7.1.2體外溶出試驗(yàn)與體內(nèi)生物利用度的相關(guān)性生物利用度（體內(nèi)參數(shù)：AUC，Cmax，tp）：保證製劑內(nèi)在品質(zhì)，費(fèi)時(shí)，費(fèi)力，耗資大體外溶出試驗(yàn)（體外參數(shù)：T50,Td,溶出度）:易於操作7.2吸收速度Ka口服給藥或肌肉注射的藥物，通常假設(shè)按表觀一級(jí)過(guò)程被吸收，常通過(guò)Ka大小來(lái)反映吸收速度情況。7.2.1曲線擬合法求吸收速度常數(shù)本法誤差較大7.2.1.1單室模型血藥濃度，殘數(shù)法估算Ka值；7.2.1.2單室模型尿排泄數(shù)據(jù)，用尿排泄速度法或虧量法估算Ka值；7.2.1.3雙室模型血藥濃度，用殘數(shù)法估算Ka值。7.2.2待吸收百分?jǐn)?shù)D%～t圖求Ka值：略7.2.3脫卷積法（不考慮隔室數(shù)目）：略7.3吸收程度（F）絕對(duì)生物利用度（F）：同一藥物供試製劑同靜脈注射劑比較，所測(cè)得的生物利用度；相對(duì)生物利用度（Fr）：同一藥物供試製劑同標(biāo)準(zhǔn)參比製劑比較，所測(cè)得的生物利用度。7.3.1血藥濃度法7.3.1.1單劑量給藥估算

①討論：Ⅰ、

ⅡⅢ注：雙室模型F中，以