GLP-1的臨床應(yīng)用課件

基于胰高血糖素樣肽1降糖藥物的

臨床應(yīng)用共識(shí)1精選2021版課件出處2精選2021版課件前言

自從2005年國際上第一個(gè)腸促胰素類藥上市以來，此類藥物的研究和臨床應(yīng)用有了飛速的發(fā)展。目前在我國已經(jīng)上市2種胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動(dòng)劑和5種二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑.3精選2021版課件目錄腸促胰素類藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展作用機(jī)制藥物分類臨床應(yīng)用小結(jié)4精選2021版課件一、腸促胰素類藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展

二十世紀(jì)初期，人們發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)物質(zhì)攝入后，從腸道分泌的某種激素可以刺激胰島素分泌從而產(chǎn)生降低血糖的作用。5精選2021版課件1929年，馮德培等率先命名該物質(zhì)為“腸抑胃素”（enterogastrone），同年，Zunz等將該物質(zhì)命名為“腸促胰素”（incretin）1969年，Unger等首先以“腸-胰島軸”來描述腸道與胰島之間的關(guān)聯(lián)。1964年Elrick等發(fā)現(xiàn)了“腸促胰素效應(yīng)”。6精選2021版課件

腸促胰素效應(yīng)Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖負(fù)荷

靜脈輸注葡萄糖血漿葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010時(shí)間(分)5015血漿葡萄糖盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強(qiáng)于靜脈輸注葡萄糖胰島素應(yīng)答反應(yīng)胰島素(mU/L)80604020–10–5601201800時(shí)間(分)腸促胰素效應(yīng)7精選2021版課件

腸促胰素引起的胰島素分泌能力約占全部胰島素分泌量的50％～70％腸促胰素刺激胰島素分泌的作用具有葡萄糖濃度依賴的特點(diǎn)，故在調(diào)節(jié)血糖的同時(shí)，引起低血糖的風(fēng)險(xiǎn)很低。NauckM，Reducedincretineffectintype2(non-insulindependent)diabetes[J]．Diabetologia，1986，29：46·52．8精選2021版課件腸促胰素GIPGLP-11930年被發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)腸促胰素，早期被命名為抑胃肽1973年被更名為葡萄糖依賴性胰島素釋放肽1986至1987年，Drucker和Orskov等發(fā)現(xiàn)。9精選2021版課件胰高糖素原腸高糖素GLP-1(37個(gè)AA)GLP-2(35個(gè)AA)胰高糖素（29個(gè)AA)腸道L細(xì)胞內(nèi)酶解GLP-1(37個(gè)AA)恢復(fù)和維持小腸粘膜上皮細(xì)胞的完整性水解為生物活性的GLP-1(7-37)，酰胺化為具有活性的GLP-1(7-36)酰胺胰島α細(xì)胞酶解10精選2021版課件GIP和GLP-1的區(qū)別區(qū)別點(diǎn)GIPGLP-1編碼17號(hào)常染色體長臂基因2號(hào)常染色體長臂的胰高糖素原基因性質(zhì)42個(gè)氨基酸的肽類物質(zhì)30個(gè)氨基酸的腸肽類激素分泌細(xì)胞十二指腸和空腸近端的K細(xì)胞分泌由回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞分泌特點(diǎn)T2DMGIP水平N或↑,促INS分泌作用↓，對α細(xì)胞無作用促進(jìn)INS分泌與合成、抑制β細(xì)胞凋亡、抑制胰高糖素分泌臨床應(yīng)用受限廣泛應(yīng)用11精選2021版課件1993年，Nauck等對磺脲類藥物不能有效控制的T2DM，應(yīng)用GLP-1后，能夠顯著降低血糖；當(dāng)血糖達(dá)到正常水平時(shí)，持續(xù)輸注GLP-1血糖仍呈穩(wěn)定狀態(tài)，進(jìn)一步表明了GLP-1的葡萄糖濃度依賴性降糖的特征。研究還發(fā)現(xiàn)腸促胰素，尤其是GLP-1可對T2DM患者的代謝異常進(jìn)行多方面的調(diào)控。NauckMA．.Diabetologia，1993，36:74l-744．12精選2021版課件二、作用機(jī)制胰島β細(xì)胞I胰島

a細(xì)胞GLP-113精選2021版課件（1）對胰腺作用GLP-1通過KATP通道釋放胰島素GLP-1通過刺激胰島素前體基因表達(dá)而合成胰島素。GLP-1通過抑制胰島α細(xì)胞釋放胰高糖素而降低血糖。GLP-1對胰腺的作用還包括保護(hù)β細(xì)胞、增加β細(xì)胞量。14精選2021版課件（2）GLP-1的胰腺外作用作用于胃腸道，延緩胃排空、腸道蠕動(dòng)、抑制胃酸和五肽胃泌素分泌，減少餐后血糖波動(dòng)，減輕體重。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抑制食欲、增加飽腹感。作用于心血管系統(tǒng)，降低收縮壓、改善心肌缺血和心肌收縮功能。作用于肝，抑制肝糖生成、降低肝酶、降低血脂、改善肝功能。作用于腎，增加肥胖者的鈉排泄、減少H+分泌、降低腎小球高濾過，對腎臟可能起到保護(hù)作用。15精選2021版課件三、藥物分類

目前有兩大類藥物：分別為GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑。GLP-1受體激動(dòng)劑主要通過外源性補(bǔ)充GLP-1，以使體內(nèi)的GLP-1水平達(dá)到藥理濃度而發(fā)揮作用DPP4抑制劑通過阻止DPP-4酶降解體內(nèi)GLP-1，使得GLP-1在生理濃度范圍內(nèi)有一定程度的升高而發(fā)揮作用

16精選2021版課件（1）GLP-1受體激動(dòng)劑餐時(shí)GLP-1受體激動(dòng)劑（短效）非餐時(shí)GLP-1受體激動(dòng)劑（長效）化合物艾塞那肽、利司那肽阿必魯肽、利拉魯肽、杜拉魯肽半衰期2-5h12h-幾天療效空腹血糖水平中度降低強(qiáng)效降低餐后高血糖強(qiáng)效降低中度降低HBA1C降幅0.8%~1.5%同左胰高糖素分泌降低降低胃排空速率延緩無影響血壓降低降低心率無影響或輕度增加（0-2bpm）中度增加（2-5bpm）體重減輕1-5Kg2-5Kg惡心20%-50%緩慢減弱（數(shù)周到數(shù)月）20-40%快速減弱（4-8周）17精選2021版課件EGFTTSDVSSAHYLEGQAARGFIWALVKGEKGLP-1艾塞那肽(7-37)酰胺蛋白水解失活的位點(diǎn)(DPP-4)7302520715103537艾塞那肽EGFTTSDLSKGHQMEEEAVGPFIWELKNGLRSSGAPPPS7GPFIWELKLSS~與人GLP-1的同源性為53%

與GLP-1受體結(jié)合的親和力相似

抵抗DPP-4酶的降解

半衰期為2.1小時(shí)18精選2021版課件EGFTTSDVSSAHYLEGGAARGFIWALVLGELG白蛋白GLP-1利拉魯肽與人GLP-1的同源性為97%C-16脂肪酸（棕櫚酰）

與白蛋白非共價(jià)結(jié)合

半衰期為13小時(shí)蛋白水解失活的位點(diǎn)(DPP-4)7

207

10

37利拉魯肽KnudsenLB,etal.JMedChem2000;43:1664–1669.EGFTTSDVSSAHYLEGQAARGFIWALVAGEL1525

30(7-37)酰胺19精選2021版課件（2）DPP-4抑制劑DPP-4抑制劑商品名HBA1C降幅上市時(shí)間生產(chǎn)廠家西格列汀（sitaglptin）捷諾維0.4~1.0%2010年中國上市默沙東沙格列?。╯axagliptin）安立澤2011年中國上市百時(shí)美施貴寶/阿斯利康維格列?。╲ildagliptin）佳維樂2012年中國上市諾華利格列?。╨inagliptin）歐唐寧2013年中國上市勃林格殷格翰阿格列汀（alogliptin)尼欣那2013年12月中國上市日本武田/賽諾菲20精選2021版課件四、臨床應(yīng)用(一)GLP-1受體激動(dòng)劑

GLP-1受體激動(dòng)劑不但具有顯著的降糖效果，還同時(shí)兼有低血糖發(fā)生率低的優(yōu)點(diǎn)。另外具有降低體重、收縮壓，改善血脂紊亂的作用。21精選2021版課件(1)GLP-1受體激動(dòng)劑GLP-1受體激動(dòng)劑商品名T1/2清除用法用量HBA1C降幅上市時(shí)間生產(chǎn)廠家艾塞那肽（exenatide）百泌達(dá)（Baxter）2.4小時(shí)腎小球?yàn)V過/重吸收/蛋白質(zhì)降解5ug或10ug,餐前皮下，bid2.1%2005.FDA批準(zhǔn)；2009年中國上市百時(shí)美施貴寶/阿斯利康利司那肽（lixisenatide）Lyxumis2小時(shí)腎小球?yàn)V過/重吸收/蛋白質(zhì)降解10ug-20ug,餐前1小時(shí)，qd2013年2月歐洲上市FDA尚未批準(zhǔn)賽諾菲安萬特利拉魯肽（liraglutide）諾和力（victoza）11-13小時(shí)全部在體內(nèi)降解（不經(jīng)過腎清除）0.6mg~1.8mg皮下，qd1.2%2009歐盟上市2010年美國、日本上市2011年中國上市諾和諾德公司艾塞那肽周制劑Bydureon>24小時(shí)腎小球?yàn)V過2mg每周一次1.6%2012年1月27日FDA批準(zhǔn)百時(shí)美施貴寶/阿斯利康阿必魯肽（albiglutide)Eperzan6-8天不經(jīng)過腎清除30mg-50mg每周一次2014年歐洲上市（有心血管風(fēng)險(xiǎn)）葛蘭素史克公司杜拉魯肽（dulagiutide）Trulicity長效0.75-1.5mg每周一次2014年9月FDA批準(zhǔn)美國禮來公司22精選2021版課件(2）GLP-1受體激動(dòng)劑的適應(yīng)證適用于成人T2DM。國內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)證：23精選2021版課件（3）GLP-1受體激動(dòng)劑的不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)①不良反應(yīng)：主要為惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良、食欲下降、低血糖等。罕見的不良反應(yīng)包括胰腺炎、皮疹等。24精選2021版課件②注意事項(xiàng)不能替代胰島素，不適用于T1DM和DKA嚴(yán)重胃腸道疾病患者、妊娠期和哺乳期婦女以及兒童禁用有少數(shù)急性胰腺炎病例報(bào)道，胰腺炎禁用在與磺脲類藥物合用時(shí)適當(dāng)減少磺脲類藥物的劑量可減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)告知患者在駕駛或操作機(jī)械時(shí)采取必要措施防止發(fā)生低血糖25精選2021版課件②注意事項(xiàng)不推薦用于終末期腎病或嚴(yán)重腎功能不全的（肌酐清除率<30ml/min)患者。利拉魯肽在心力衰竭患者中慎用利拉魯肽不得用于有甲狀腺髓樣癌(MTC)既往史或家族史患者以及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征患者(MEN2)患者血清中可出現(xiàn)抗體26精選2021版課件(4)禁忌證GLP-1受體激動(dòng)劑禁用于對該類產(chǎn)品活性成分或任何其他輔料過敏者。27精選2021版課件(二)DPP-4抑制劑可抑制DPP-4活性，有效減少GLP-1的失活，在生理范圍內(nèi)增加有活性的GLP-1水平，以葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)胰島素釋放，并降低胰高糖素水平，發(fā)揮降低HbA1c、FPG及2hPG的作用最近臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果證實(shí)了阿格列汀和沙格列汀對CVD的長期良好安全性。28精選2021版課件1、DPP-4抑制劑的臨床療效

在國內(nèi)注冊的臨床試驗(yàn)結(jié)果29精選2021版課件2、DPP-4的適應(yīng)證

適用于成人T2DM。國內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)證：30精選2021版課件適應(yīng)證捷諾維沙格列汀維格列汀適當(dāng)患者的初始治療√√√與二甲雙胍聯(lián)合初始治療√√與噻唑烷二酮類聯(lián)合初始治療√與二甲雙胍聯(lián)用√√√與磺酰脲聯(lián)用√√√與噻唑烷二酮類聯(lián)用√√√與胰島素聯(lián)用√√與磺酰脲+二甲雙胍聯(lián)用√與噻唑烷二酮類+二甲雙胍聯(lián)用√與胰島素+二甲雙胍聯(lián)用√√DataonMSDfileDPP-4抑制劑國外獲批的適應(yīng)癥31精選2021版課件DPP-4抑制劑的用法DPP-4抑制劑商品名用法用量西格列汀（sitaglptin）捷諾維100mg,qd沙格列?。╯axagliptin）安立澤5mg，qd維格列?。╲ildagliptin）佳維樂50mg,Bid利格列?。╨inagliptin）歐唐寧5mg，qd阿格列汀（alogliptin)尼欣那25mg，qd32精選2021版課件(1)不良反應(yīng)

主要有鼻咽炎，頭痛、上呼吸道感染、低血糖等。很少見的不良反應(yīng)有超敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫等。沙格列汀可明顯增加心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)，但不增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。(2)注意事項(xiàng)不能用于T1DM、DKA、妊娠期、哺乳期婦女以及兒童。3.

DPP-4抑制劑的不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)33精選2021版課件②在腎功能不全患者中的應(yīng)用：DPP-4抑制劑商品名輕度腎功能不全中度腎功能不全重度腎功能不全及需要透析的終末期腎病西格列?。╯itaglptin）捷諾維√1/21/4沙格列汀（saxagliptin）安立澤√1/2不推薦維格列?。╲ildagliptin）佳維樂√不推薦不推薦利格列汀（linagliptin）歐唐寧√√√阿格列?。╝logliptin)尼欣那√1/21/434精選2021版課件

在肝功能不全患者中的應(yīng)用：DPP-4抑制劑商品名輕度肝功能不全中度肝功能不全重度肝功能不全西格列?。╯itaglptin）捷諾維√√不推薦沙格列?。╯axagliptin）安立澤√不推薦不推薦維格列?。╲ildagliptin）佳維樂不推薦轉(zhuǎn)氨酶>正常上限3倍利格列汀（linagliptin）歐唐寧√√√阿格列?。╝logliptin)尼欣那不推薦不推薦不推薦35精選2021版課件④超敏反應(yīng)DPP-4抑制劑商品名超敏反應(yīng)西格列?。╯itaglptin）捷諾維上市后發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重超敏反應(yīng)（包括過敏反應(yīng)、血管性水腫、剝脫性皮膚損害）沙格列汀（saxagliptin）安立澤在對猴子進(jìn)行的毒理學(xué)研究中，出現(xiàn)四肢皮膚的損傷報(bào)告，使用中觀察皮膚病變。上市后有報(bào)告嚴(yán)重超敏反應(yīng)維格列?。╲ildagliptin）佳維樂在對猴子進(jìn)行的毒理學(xué)研究中，出現(xiàn)四肢皮膚的損傷報(bào)告，使用中觀察皮膚病變利格列?。╨inagliptin）歐唐寧上市后發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)，臨床研究中報(bào)告的其他不良反應(yīng)有高敏反應(yīng)（蕁麻疹、血管性水腫、局部皮膚剝脫或支氣管高敏反應(yīng)）。阿格列?。╝logliptin)尼欣那上市后有報(bào)告嚴(yán)重超敏反應(yīng)36精選2021版課件⑤沙格列汀及維格列汀含有乳糖，罕見的半乳糖不耐受遺傳疾病、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用。⑥維格列汀和沙格列汀在紐約心功能分級(NYHA)為I．Ⅱ級的充血性心力衰竭