2臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)與分析-111131(含筆記)

臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)與分析衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室陸健副教授2/19/2024臨床試驗(yàn)中統(tǒng)計(jì)學(xué)的地位《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第四章試驗(yàn)方案第十七條（六）根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù)；（十六）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；第九章數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析第五十五條臨床試驗(yàn)資料的統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程及其結(jié)果的表達(dá)必須采用規(guī)范的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。臨床試驗(yàn)各階段均需有生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員參與。臨床試驗(yàn)中統(tǒng)計(jì)學(xué)的地位FDA.GuidelinefortheFormatandContentoftheClinicalandStatisticalSectionsofanApplication.1988.MHLW.GuidelinefortheStatisticalAnalysisofClinicalTrial.1992.EMEA.BiostatisticalMethodologyinClinicalTrials.1993.ICHE9.StatisticalPrinciplesforClinicalTrials.1998.《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》2005年臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)是以人為試驗(yàn)對(duì)象是對(duì)干預(yù)措施進(jìn)行前瞻性的追蹤研究易受多個(gè)因素影響，試驗(yàn)結(jié)果有偏倚試驗(yàn)病例需要一點(diǎn)時(shí)間的積累臨床試驗(yàn)的基本知識(shí)分期（探索和驗(yàn)證）I期：在健康自愿者中進(jìn)行，主要考察人對(duì)新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)。II期：在病人中隨機(jī)對(duì)照進(jìn)行，對(duì)有效性和安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量III期：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步考察藥物的有效性和安全性IV期：上市后的監(jiān)測(cè)，考察療效和不良反應(yīng)，注意罕見(jiàn)的不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)的基本知識(shí)多中心試驗(yàn)由一個(gè)或幾個(gè)單位的主要研究者（組長(zhǎng)單位）總體負(fù)責(zé)，多個(gè)單位的研究者合作，按同一個(gè)試驗(yàn)方案同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。研究單位（科室）必須是國(guó)家藥品臨床研究基地。申辦者可直接與中心聯(lián)系，或通過(guò)CRO公司與中心聯(lián)系，開(kāi)展臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)的基本知識(shí)盲法開(kāi)放：研究者與受試者均知受試者接受何種處理單盲：研究者與受試者之一不知受試者接受何種處理雙盲：研究者與受試者均不知受試者接受何種處理研究者：所有參與試驗(yàn)的工作者，包括臨床醫(yī)生、檢驗(yàn)科醫(yī)生、影像科醫(yī)生、數(shù)據(jù)管理人員、程序員、統(tǒng)計(jì)專家等。盲法實(shí)施的標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)范（SOP）破盲（<20%）、揭盲（二次揭盲和一次揭盲）臨床試驗(yàn)的基本知識(shí)非劣效性劣效等效性優(yōu)效性－δδ/ε非劣效性界值優(yōu)效性界值等效性界值等效性界值0非劣效性/等效性/優(yōu)效性檢驗(yàn)表1不同試驗(yàn)類型的檢驗(yàn)假設(shè)

試驗(yàn)類型無(wú)效假設(shè)備選假設(shè)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量非劣效性試驗(yàn)H0：T-S≤-δHa：T-S>-δZ=(d+δ)/Sd等效性試驗(yàn)H10：T-S≤-δH1a：T-S>-δZ1=(d+δ)/SdH20：T-S≥δH2a：T-S<δZ2=(δ-d)/Sd統(tǒng)計(jì)優(yōu)效性檢驗(yàn)H0：T-S≤0Ha：T-S>0Z=d/Sd臨床優(yōu)效性檢驗(yàn)H0：T-S≤δHa：T-S>δZ=(d-δ)/Sd臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)問(wèn)題設(shè)計(jì)階段樣本量估計(jì)隨機(jī)化分組數(shù)據(jù)管理盲態(tài)核查統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)計(jì)劃書(shū)統(tǒng)計(jì)方法編寫(xiě)程序出具報(bào)告樣本量估計(jì)方法(2組1:1分配)定量資料非劣效檢驗(yàn)n=2[(Z1

-α+Z1-β)(S/δ)]2等效檢驗(yàn)n=2[(Z1

–α/2+Z1-β)(S/δ)]2優(yōu)效檢驗(yàn)n=2[(Z1

–α+Z1-β)(S/ε)]2樣本量估計(jì)方法(2組1:1分配)定性資料非劣效檢驗(yàn)n=2[(

（1-

)/δ2)](Z1

-α+Z1-β)2

等效檢驗(yàn)n=2[(

（1-

)/δ2](Z1

–α/2+Z1-β)2優(yōu)效檢驗(yàn)n=2[(

（1-

)/ε2](Z1

–α+Z1-β)2隨機(jī)化分組簡(jiǎn)單隨機(jī)化不控制任何影響因素，保證試驗(yàn)組和對(duì)照組例數(shù)一致中心分層分段隨機(jī)化控制已知的影響因素，保證中心內(nèi)各影響因素的各水平的病例均勻分配至試驗(yàn)組和對(duì)照組動(dòng)態(tài)隨機(jī)化各中心所有受試者一起隨機(jī)化BiasedCoin法、Urn法、最小隨機(jī)化法臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方案平行組設(shè)計(jì)（parallelgroupdesign）交叉設(shè)計(jì)（cross-overdesign）成組序貫設(shè)計(jì)（groupsequentialdesign）動(dòng)態(tài)設(shè)計(jì)（adaptivedesign）交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)進(jìn)程：樣本量估計(jì)：比平行組設(shè)計(jì)少一半（時(shí)期1）（時(shí)期2）準(zhǔn)備階段

處理A

清除

處理B

（清除……）交叉設(shè)計(jì)隨機(jī)化方法：與平行組設(shè)計(jì)相同分析內(nèi)容：處理組間效應(yīng)分析、階段效應(yīng)分析、受試對(duì)象個(gè)體之間效應(yīng)分析和延滯效應(yīng)分析成組序貫設(shè)計(jì)將整個(gè)試驗(yàn)劃分成N個(gè)連貫的時(shí)間段。每個(gè)時(shí)間段內(nèi)安排2n個(gè)受試對(duì)象。進(jìn)行一段時(shí)間后，將所有受試對(duì)象的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析：如果拒絕無(wú)效假設(shè)則結(jié)束試驗(yàn)；否則繼續(xù)下一個(gè)階段的試驗(yàn)。如果到最后N個(gè)階段結(jié)束后仍不能拒絕無(wú)效假設(shè)，則可接受無(wú)效假設(shè)。成組序貫設(shè)計(jì)需要多次揭盲，采用適當(dāng)?shù)氖侄伪４婷さ追蛛A段保存盲底、計(jì)算機(jī)保存盲底防止增加I類錯(cuò)誤，校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)名義顯著性水準(zhǔn)，記作

’樣本量計(jì)算公式：每個(gè)階段進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量計(jì)算公式成組序貫設(shè)計(jì)例：在研究某藥物治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松療效的成組序貫試驗(yàn)中，采用安慰劑對(duì)照，以骨密度作為試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)，整個(gè)試驗(yàn)分3個(gè)階段完成，當(dāng)完成病例數(shù)占總例數(shù)的1/3時(shí)，就進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析。成組序貫設(shè)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果查表5-4發(fā)現(xiàn)，該試驗(yàn)只有完成第3階段后才說(shuō)明試驗(yàn)組比安慰劑療效好。階段累積樣本量A組均數(shù)B組均數(shù)差值統(tǒng)計(jì)量P值1800.0460.0140.0321.430.076221600.0450.0150.0301.900.028932400.0440.0160.0282.170.0150動(dòng)態(tài)設(shè)計(jì)在臨床試驗(yàn)開(kāi)始后，根據(jù)試驗(yàn)中已經(jīng)積累的信息，在不破壞其有效性和可信性的情況下動(dòng)態(tài)修改試驗(yàn)設(shè)計(jì)的某些方面。動(dòng)態(tài)修改的過(guò)程也稱為適應(yīng)性修改過(guò)程。根據(jù)前期數(shù)據(jù)或他人研究結(jié)果進(jìn)行修改。動(dòng)態(tài)設(shè)計(jì)可作的適應(yīng)性修改：調(diào)整樣本量；調(diào)整治療組間分配比例；增加治療組；試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)的調(diào)整；統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法的變更；臨床試驗(yàn)結(jié)果變量的改變；試驗(yàn)?zāi)康牡淖兓?。?shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)庫(kù)軟件（ElectronicDataCapture、EDC）OC、Promsys、Studybuilder、Epidata、EXCEL審核病例報(bào)告表（疑問(wèn)表）雙份錄入（疑問(wèn)表）盲態(tài)核查（疑問(wèn)表）（揭盲以前的核查）數(shù)據(jù)鎖定統(tǒng)計(jì)計(jì)劃書(shū)統(tǒng)計(jì)分析所用的指標(biāo)主要指標(biāo)（1～2）、次要指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的納入標(biāo)準(zhǔn)FAS、PPS、SS統(tǒng)計(jì)分析方法療效指標(biāo)分析方法、安全性指標(biāo)分析方法檢驗(yàn)水準(zhǔn)＝0.05……統(tǒng)計(jì)指標(biāo)療效指標(biāo)主要療效指標(biāo)必須是客觀指標(biāo)。主要指標(biāo)最好只有一個(gè)，次要指標(biāo)可以多個(gè)。指標(biāo)類型包括：定量、定性、等級(jí)、生存資料。安全性指標(biāo)生命體征、體格檢查實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查不良事件發(fā)生情況合并用藥情況統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)集確定全分析集（FullAnalysisSet，F(xiàn)AS）遵循意向性原則（IntentionToTreat，ITT），應(yīng)包括所有隨機(jī)化的受試者。符合方案集（PerProtocolSet，PPS）所接受的治療完成最小規(guī)定療程、主要指標(biāo)測(cè)量的可能性以及未對(duì)試驗(yàn)方案較大的違反者。安全性分析集（SafetySet，SS）包括所有隨機(jī)化后至少接受一次治療、有一次任何一個(gè)安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)記錄的受試者。統(tǒng)計(jì)分析方法常用的分析方法：定量：描述：均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、四分位數(shù)、最小值、最大值、95％可信區(qū)間檢驗(yàn)方法：t檢驗(yàn)、方差分析（兩兩比較）、秩和檢驗(yàn)、協(xié)方差分析、重復(fù)測(cè)量分析、修正均數(shù)比較、差值可信區(qū)間定性（等級(jí)）：描述：率、構(gòu)成比檢驗(yàn)：卡方檢驗(yàn)、CM