青島科技大學(xué)實習(xí)報告-5

青島科技大學(xué)實習(xí)報告青島科技大學(xué)實習(xí)報告姓名：陳顏婷學(xué)號：1001030217學(xué)院：化工學(xué)院專業(yè)：藥物制劑102指導(dǎo)老師：黃山公衍玲青島科技大學(xué)教務(wù)處2013年11月16號學(xué)生陳顏婷指導(dǎo)教師黃山、公衍玲實習(xí)名稱畢業(yè)實習(xí)實習(xí)時間13.11.04-13.11.17實習(xí)地點青島海爾藥業(yè)、天元普康藥業(yè)、青島華仁藥業(yè)實習(xí)目的(1)了解藥廠廠區(qū)布局，車間布局，熟悉相關(guān)原則;(2)熟悉藥品生產(chǎn)工藝流程(從原料到成品)，學(xué)習(xí)各車間物料流程，加強(qiáng)GMP知識和安全知識的學(xué)習(xí)，把理論與實踐相結(jié)合;(3)了解各部門日常工作，提出問題、及時解決，并自我總結(jié);(4)提高溝通及人際關(guān)系處理能力;(5)體驗工作環(huán)境，豐富專業(yè)知識，積累工作經(jīng)驗，為以后走上工作崗位打基礎(chǔ);(6)找到自身不足之處，早日彌補(bǔ)，增強(qiáng)自己適應(yīng)社會能力;（7）完善自己的職業(yè)規(guī)劃，定準(zhǔn)目標(biāo)，付諸努力。指導(dǎo)教師評語系（教研室）意見前言藥物研發(fā)發(fā)展趨勢從20世紀(jì)初至80年代，是化學(xué)藥物飛速發(fā)展的時代，在此期間，發(fā)現(xiàn)及發(fā)明了現(xiàn)在所使用的一些最重要的藥物，為人類健康做出了貢獻(xiàn)。從合成藥物發(fā)展的歷史及現(xiàn)今科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步來展望21世紀(jì)合成藥物發(fā)展的趨勢，可以從下列幾個方面加以評述：1）從藥用植物中發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾、發(fā)明新藥仍是21世紀(jì)合成新藥研究的重要部分。尤其是由于細(xì)胞及分子水平的活性篩選方法的常規(guī)化和分離技術(shù)的精巧化，有可能從植物中發(fā)現(xiàn)極微量的新的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型。同時，通過現(xiàn)代的篩選模型重新發(fā)現(xiàn)20世紀(jì)已經(jīng)篩選過的植物化學(xué)成分的新用途，也為合成新藥研究提供了更多的成功機(jī)會。2）從天然來源發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)類型抗生素已經(jīng)很困難，微生物對抗生素的耐藥性的增加，不合理的使用抗生素，使得一種抗生素的使用壽命愈來愈短。這種情況促使半合成及全合成抗生素在21世紀(jì)會得到特別發(fā)展。3）組合化學(xué)技術(shù)應(yīng)用到獲得新化合物分子上，是仿生學(xué)的一種發(fā)展。它將一些基本小分子裝配成不同的組合，從而建立起具有大量化合物的化學(xué)分子庫，再結(jié)合高通量篩選來尋找到一些具有活性的先導(dǎo)化合物。4）有機(jī)化合物仍然是21世紀(jì)合成藥物最重要的來源。5）、20世紀(jì)60～70年代，儀器分析（光譜、色譜）學(xué)科的逐漸形成，加快了化學(xué)合成藥物開發(fā)的速度，使化學(xué)藥物質(zhì)量可控性達(dá)到相當(dāng)完美的程度。進(jìn)入21世紀(jì)，一批帶有高級計算機(jī)儀器的發(fā)明，分離、分析手段的不斷提高，特別是分析方法進(jìn)一步的微量化等將使化學(xué)合成藥物的質(zhì)量更加提高，開發(fā)速度也會進(jìn)一步加快。6）藥理學(xué)進(jìn)一步分枝化為分子藥理學(xué)、生化藥理學(xué)、免疫藥理學(xué)、受體藥理學(xué)等，使化學(xué)合成藥物的有效藥理表現(xiàn)更加具有特異性。21世紀(jì)，化學(xué)合成藥物會緊密地推動藥理學(xué)科的發(fā)展，藥理學(xué)的進(jìn)展又會促進(jìn)化學(xué)合成藥物向更加具有專一性的方向發(fā)展，使其不但具有更好的藥效，毒副作用也會更加減少。7）經(jīng)過半個世紀(jì)的積累，通過利用計算機(jī)進(jìn)行合理藥物設(shè)計的新藥研究和開發(fā)，展現(xiàn)出良好的發(fā)展前景。21世紀(jì)，酶、受體、蛋白的三維空間結(jié)構(gòu)會一個一個地被闡明的，這給利用已闡明這些“生物靶點”進(jìn)行合理藥物設(shè)計，從而開發(fā)出新的化學(xué)合成藥物奠定了堅實的基礎(chǔ)。8）防治心腦血管疾病、癌癥、病毒及艾滋病、老年性疾病、免疫及遺傳性等重要疾病的合成藥物是21世紀(jì)重點需要開發(fā)的新藥。9）分子生物學(xué)技術(shù)的突飛猛進(jìn)、人類基因組學(xué)的研究成就，將對臨床用藥產(chǎn)生重大影響，不但會有助于發(fā)現(xiàn)一類新型微量內(nèi)源性物質(zhì)，如活性蛋白、細(xì)胞因子等藥物，也為化學(xué)合成藥物研究特別是提供新的作用靶點奠定了重要的基礎(chǔ)。10）入21世紀(jì)，化學(xué)合成藥物仍然是最有效、最常用、最大量及最重要的治療藥物。人類基因組學(xué)的研究成就、中藥現(xiàn)代化的巨大吸引力為我們帶來了美好的前景，引起了包括政府部門、企業(yè)家以及媒體的關(guān)心與興趣。將之作為重點科學(xué)事業(yè)給予支持與鼓勵，這是值得贊賞的，但是若因此而形成對化學(xué)合成藥物的忽視局面，甚至更多的渲染它的毒副作用，或用一些如“回歸自然”、“綠色消費”等動聽的名詞來貶低化學(xué)合成藥物的重要性和實用性，這是不全面的。當(dāng)今世界大制藥公司新藥研究的主題仍是化學(xué)合成藥物。而利用人類基因組學(xué)及中藥現(xiàn)代化的成就開發(fā)出可以臨床使用的藥物并占有重要地位是一件十分困難的事業(yè)，需要相當(dāng)時間的積累。假使說用化學(xué)方法合成藥物是今天該做的事，否則我們與國際水平相比將會有更大的差距。2、藥物劑型發(fā)展趨勢（1）透皮吸收給藥系統(tǒng)此方面的基礎(chǔ)實驗研究、透皮制劑組方及現(xiàn)代方法系統(tǒng)研究已取得一定進(jìn)展。研究表明，部分中藥的有效成分能夠透皮吸收，尤其在透皮促進(jìn)劑作用下效果更好。通過用HPLC對透皮接受液中洋金花的主要成分東莨菪堿進(jìn)行測定，并比較不同透皮促進(jìn)劑對洋金花透過蛇皮速率的影響，為篩選組方提供了依據(jù)；以有效成分之一小檗堿的氘標(biāo)記物做示蹤劑對如意黃金散黑膏進(jìn)行的透皮示蹤研究均取得了良好結(jié)果。為中藥涂膜劑、膜劑、貼劑奠定理論基礎(chǔ)。并可配合應(yīng)用傳統(tǒng)的中醫(yī)穴位理論，采用穴位透皮給藥獲得較好的結(jié)果。

（2）微囊制劑此研究使常規(guī)中藥劑型：片劑、顆粒劑、膠囊劑變得更加有效、安全、方便。制成的微囊，根據(jù)粒徑不同，可供制備多種劑型，既可解決某些劑型的質(zhì)量不穩(wěn)定問題，又可制備緩釋及長效制劑。如驅(qū)絳蟲中草藥鶴草酚片劑，崩解度及釋放度均較差，為了增加藥物在制劑中的分散性和穩(wěn)定性，使其在胃腸道中處于分散狀態(tài)，從而在小腸上段特定部位與寄生蟲病原體相接觸，充分發(fā)揮藥物的治療作用，改為復(fù)凝聚法制成微囊顆粒劑，經(jīng)釋放度測定、累計釋藥率在2小時即達(dá)高峰，在小腸上段造成高濃度，制成使藥物控速在特定部位釋放的新劑型。（3）緩釋、控釋和靶向給藥系統(tǒng)成功用于化學(xué)藥物的定時、定向、恒速釋藥系統(tǒng)及靶向給藥系統(tǒng)已在中藥制劑中應(yīng)用。如雷公藤緩釋片所含乙酸乙酯與普通片相當(dāng)，每日劑量一致，但生物利用度提高，毒副作用減輕。將療效較好的中藥復(fù)方“散結(jié)化淤沖劑”浸膏和氟尿嘧啶相結(jié)合組成的復(fù)合抗癌藥，加入明膠和磁微粉等制成磁性微球釋藥系統(tǒng)，該制劑在體外磁場導(dǎo)向下濃集滯留在靶區(qū)的癌組織上，緩慢釋放藥物，從而達(dá)到提高療效，減少用藥量和降低毒性的目的。（4）生物黏附制劑散劑是治療口腔潰瘍的常見類型，但易隨唾液流散，在病灶部位滯留時間短，影響療效又污染口腔，在口腔散中引入生物黏附技術(shù)可明顯延長并提高療效，且藥物容量大，可減少用藥次數(shù)。3、制劑工程的發(fā)展制劑工程緊緊圍繞藥物制劑技術(shù)的發(fā)展和演變而發(fā)展。近年來，藥物制劑技術(shù)的迅速發(fā)展，也帶動了制劑工程研究的進(jìn)步，并使之出現(xiàn)了新的趨勢。（1）新工藝得到充分應(yīng)用近年來，各種新工藝在制劑工程中得到充分應(yīng)用，為提高制劑質(zhì)量作出重要貢獻(xiàn)。應(yīng)用超臨界流體萃取技術(shù)、大孔樹脂吸附分離技術(shù)、膜提取分離技術(shù)、超聲提取技術(shù)、高速逆流色譜提取技術(shù)、微波萃取技術(shù)、高速離心技術(shù)、超濾、超微粉碎技術(shù)、納米技術(shù)、采用特殊吸附劑的新吸附技術(shù)、噴霧干燥、冷凍干燥和一步制粒等新工藝可開發(fā)質(zhì)量上乘的新制劑、新劑型。其中，納米技術(shù)產(chǎn)品在制劑工程中的應(yīng)用前景被看好。納米生物技術(shù)在生命科學(xué)中的應(yīng)用相對較新。諸如碳布凱球(Buckyballs)、樹狀聚合物(Dendrimers)和金屬納米粒等納米材料可用于體內(nèi)和體外釋藥與診斷，有的產(chǎn)品已上市。目前，納米生物技術(shù)產(chǎn)品主要可分為3類：釋藥系統(tǒng)、顯像劑和生物傳感器，其中釋藥系統(tǒng)占非常重要地位。（2）微電技術(shù)涉入制劑領(lǐng)域微機(jī)電系統(tǒng)及芯片技術(shù)與傳統(tǒng)的制劑技術(shù)相結(jié)合也是一個新趨勢。與傳統(tǒng)藥物控釋系統(tǒng)相比，納米技術(shù)和藥物傳送技術(shù)的交叉對靶向給藥系統(tǒng)的研究主要涉及微機(jī)電系統(tǒng)及芯片技術(shù)。微機(jī)電技術(shù)應(yīng)用于給藥系統(tǒng)有多種形式，進(jìn)展趨快的有：基于MEMS的微針技術(shù)、智能微芯片給藥系統(tǒng)。（3）藥物分離工程受重視藥物分離工程的研究主要集中在超臨界流體(SCF)萃取與分離、膜分離等。超臨界CO2萃取在用于藥用成分提取和分析方面的應(yīng)用研究取得較大進(jìn)展，在制藥工程中具有獨特的優(yōu)勢。膜分離技術(shù)用于抗生素和氨基酸的生產(chǎn)、液體澄清、醫(yī)藥生產(chǎn)過程中的工藝用水、洗瓶水、口服液、注射液用水、純水等，為醫(yī)藥生產(chǎn)的提取、分離、濃縮、純化一體化工程技術(shù)的解決提供了保證，對于提高醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)的整體水平奠定了基礎(chǔ)。（4）GMP長足發(fā)展藥品質(zhì)量關(guān)系人們生命安危，作為藥品必須安全、有效，所以藥品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量管理的規(guī)范化就十分必要。GMP問世至今將近半個世紀(jì)，無論在國內(nèi)外都得到了長足的發(fā)展，使它更具適用性、針對性和權(quán)威性。近年來，GMP的進(jìn)展具有以下特點：GMP作為藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的綱領(lǐng)性文件，它更注重藥品生產(chǎn)的理念；為實現(xiàn)藥品質(zhì)量的萬無一失，GMP強(qiáng)調(diào)對藥品生產(chǎn)和管理實施全過程控制；為更好地體現(xiàn)GMP的原則性，使條款不必隨工藝技術(shù)進(jìn)步而頻繁修改，GMP中不列入具體操作要求和技術(shù)措施內(nèi)容，以求適用所有藥品，并鼓勵在滿足GMP要求前提下，因地制宜創(chuàng)新實施；強(qiáng)調(diào)各級人員在GMP實施中的責(zé)任，確定受權(quán)人(企業(yè)藥品質(zhì)量最終責(zé)任人)在實施GMP中的核心地位，從而完善了質(zhì)量保證體系，使得有關(guān)藥品質(zhì)量的一切活動，都具有可追溯性。預(yù)習(xí)報告實習(xí)單位：（1）青島正大海爾制藥有限公司1.1企業(yè)信息成立時間：1996年11月主營門類：海洋藥物、中藥、西藥盒保健食品涉及領(lǐng)域：\o"心腦血管"心腦血管、消化系統(tǒng)、\o"骨質(zhì)疏松"骨質(zhì)疏松、\o"糖尿病"糖尿病、\o"營養(yǎng)保健"營養(yǎng)保健等上市產(chǎn)品：治療慢性萎縮性胃炎的純中藥顆粒劑“丹桂香”、抗癌藥“泊瑞”，Ⅱ型糖尿病用藥“桑枝顆粒劑”、骨質(zhì)疏松癥用藥“\o"蓋諾真"蓋諾真”以及復(fù)方解熱鎮(zhèn)痛藥“\o"天瑞特"天瑞特”、采力、丹桂香、蓋諾真等。所在地區(qū)：青島1.2簡介該公司是中國唯一一個國家級海洋藥物中試基地，青島市重點高新技術(shù)企業(yè)，是國家生物產(chǎn)業(yè)基地中的龍頭企業(yè)，其前身由海爾集團(tuán)投資9000余萬元興建的青島海爾藥業(yè)有限公司，于2008年7月與中國生物制藥有限公司合資為青島正大海爾制藥有限公司，擁有青島正大海爾醫(yī)藥有限公司及青島正大海爾恒生堂大藥房有限公司2個全資子公司。公司位于青島市海爾高科技工業(yè)園內(nèi)，總占地23公頃，現(xiàn)有員工1000余名。擁有九個生產(chǎn)車間(原料藥、片劑、軟膠囊劑、顆粒劑、口服液、水針劑、凍干粉針、硬膠囊劑)，一個藥品檢測中心和一個新藥研發(fā)中心，也是中國唯一一個國家級海洋藥物中試基地。產(chǎn)品分為海洋藥物、中藥、化學(xué)藥和保健食品四大門類，涉及心腦血管、消化系統(tǒng)、骨質(zhì)疏松、糖尿病、營養(yǎng)保健等多個領(lǐng)域共60余個品種80多種規(guī)格，所有車間均已通過國家GMP認(rèn)證。營銷網(wǎng)絡(luò)已覆蓋全國。自1996年初成功開發(fā)了純中藥合劑＂采力＂后，又推出了治療慢性萎縮性胃炎的純中藥顆粒劑＂丹桂香＂、抗癌藥"泊瑞"，2型糖尿病用藥"桑枝顆"、骨質(zhì)疏松癥用藥"*真"、心腦血管用藥"PSS"及復(fù)方解熱鎮(zhèn)痛藥＂天瑞特＂等。2、青島天元普康生物技術(shù)有限公司2.1公司信息成立時間：2008年2月25日企業(yè)性質(zhì)：私營企業(yè)所屬行業(yè)：生物工程、制藥、環(huán)保主營產(chǎn)品：原料藥、維生素、鋁箔袋、塑料桶獸藥：飼料、養(yǎng)殖咨詢服務(wù)、液體維生素、魚肝油乳劑所在地區(qū)：青島2.2簡介該公司是一家專業(yè)從事獸藥研發(fā)、生產(chǎn)、營銷和服務(wù)的現(xiàn)代化高科技企業(yè)。公司座落于美麗的旅游名城青島，毗鄰青島農(nóng)業(yè)大學(xué)，距流亭機(jī)場5公里，環(huán)境優(yōu)美，交通便利。

天元普康以科技為先導(dǎo)，成立天元普康獸藥研發(fā)中心并與農(nóng)業(yè)部動物檢疫所、中國農(nóng)業(yè)大學(xué)、南京農(nóng)業(yè)大學(xué)、華南農(nóng)業(yè)大學(xué)、青島科技大學(xué)、青島農(nóng)業(yè)大學(xué)、中國海洋大學(xué)等科研單位建立長期合作關(guān)系，簽訂了多項合作協(xié)議。2008年5月，公司粉劑、散劑、預(yù)混劑、口服溶液劑四條生產(chǎn)線全部通過國家農(nóng)業(yè)部GMP認(rèn)證。

天元普康以質(zhì)量為生命，嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系，國內(nèi)外齊全先進(jìn)的設(shè)備：高效液相色譜儀、抗生素效價測定儀、紅外分光光度計、紫外可見分光光度計、自動電位滴定儀、全自動水分快速測定儀等。保證產(chǎn)品從原料進(jìn)廠到成品出廠全過程的質(zhì)量檢驗都有可靠保障。

天元普康以人為本，用寬闊的胸懷海納百川，為業(yè)內(nèi)優(yōu)秀人才搭建發(fā)展平臺，吸引了眾多博士、碩士、MBA專業(yè)人才及大學(xué)生加盟公司。以系統(tǒng)的培訓(xùn)體系、和諧的工作氛圍、科學(xué)的業(yè)績考核和職業(yè)生涯規(guī)劃，為優(yōu)秀人才提供快樂的工作環(huán)境和個人發(fā)展空間。

3、青島華仁藥業(yè)股份有限公司（簡稱華仁藥業(yè)）3.1企業(yè)信息成立時間：1998年5月產(chǎn)品類型：普通型輸液、治療型輸液、營養(yǎng)型輸液產(chǎn)品特點：采用非PVC軟袋大容量制劑所在地區(qū)：青島3.2簡介青島華仁藥業(yè)輸液車間一期總投資2.3億元人民幣，從歐洲引進(jìn)了國際領(lǐng)先、國內(nèi)一流的制水、配制、制袋灌封、滅菌等軟包裝大輸液核心生產(chǎn)設(shè)備和檢驗設(shè)備，根據(jù)國家GMP要求和美國FDA標(biāo)準(zhǔn)，由意大利STERIL公司負(fù)責(zé)設(shè)計和建設(shè)，并實施“交鑰匙工程”；1998年被青島市列為重點建設(shè)項目，1999年被列為青島市工業(yè)重點技術(shù)改造項目，2000年被國家經(jīng)貿(mào)委批準(zhǔn)為“雙高一優(yōu)”項目，2002年被國家和軍隊納入戰(zhàn)略儲備的唯一軟袋輸液定點生產(chǎn)企業(yè)。

青島華仁藥業(yè)擁有普液線、氨抗線、中試線共三條生產(chǎn)線。一期工程年設(shè)計生產(chǎn)能力達(dá)3000萬袋，其中雙室袋生產(chǎn)線的引進(jìn)，填補(bǔ)了國內(nèi)空白，成為中國輸液行業(yè)唯一擁有雙室袋輸液生產(chǎn)能力的藥業(yè)企業(yè)。2001年11月，青島華仁藥業(yè)非PVC軟袋輸液生產(chǎn)車間順利通過了國家GMP認(rèn)證，2002年5月，產(chǎn)品成功上市，在輸注形式上全封閉輸液系統(tǒng)的應(yīng)用，結(jié)束了我國大輸液藥品長期落后的狀況，標(biāo)志著我國大輸液藥品進(jìn)入世界先進(jìn)水平行列。

由于市場需求不斷增加，青島華仁藥業(yè)決定投資8000萬元人民幣再次引進(jìn)歐洲最先進(jìn)的非PVC軟包裝大輸液生產(chǎn)設(shè)備。2005年6月，一期擴(kuò)建工程順利完工。并于同年9月順利通過國家GMP認(rèn)證。

華仁藥業(yè)股份有限公司堅持“科技領(lǐng)先品牌領(lǐng)先”的發(fā)展戰(zhàn)略，“追求高品質(zhì)、奉獻(xiàn)全社會”的發(fā)展理念，倡導(dǎo)“人類后健康”的企業(yè)理念，經(jīng)過幾年的不斷發(fā)展，目前已擁有基礎(chǔ)輸液、治療性輸液、營養(yǎng)性輸液、無菌包裝輸液。共有25個品種、51個規(guī)格的適合門診、病房、手術(shù)室使用的質(zhì)量高、安全性更好的產(chǎn)品群。二、預(yù)習(xí)內(nèi)容：1、固體制劑車間（顆粒劑、粉劑、散劑）具備的工藝條件1.1固體制劑相關(guān)知識（1）常用的固體劑型有散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等，在藥物制劑中約占70%。固體制劑的共同特點是與液體制劑相比，物理、化學(xué)穩(wěn)定性好，生產(chǎn)制造成本較低，服用與攜帶方便；制備過程的前處理經(jīng)歷相同的單元操作，以保證藥物的均勻混合與準(zhǔn)確劑量，而且劑型之間有著密切的聯(lián)系；藥物在體內(nèi)首先溶解后才能透過生理膜、被吸收入血液循環(huán)中。在固體劑型的制備過程中，首先將藥物進(jìn)行粉碎與過篩后才能加工成各種劑型。如與其他組分均勻混合后直接分裝，可獲得散劑；如將混合均勻的物料進(jìn)行造粒、干燥后分裝，即可得到顆粒劑；如將制備的顆粒壓縮成形，可制備成片劑；如將混合的粉末或顆粒分裝入膠囊中，可制備成膠囊劑等。對于固體制劑來說物料的混合度、流動性、充填性顯得非常重要，如粉碎、過篩、混合是保證藥物的含量均勻度的主要單元操作，幾乎所有的固體制劑都要經(jīng)歷。固體物料的良好流動性、充填性可以保證助流劑的加入是改善流動性、充填性的主要措施之一。可以用如下圖示表示：藥物→粉碎→過篩→混合→造?！鷫浩?）片劑系指藥物、農(nóng)藥和適宜的輔料通過制劑技術(shù)制成的片狀制劑。片劑由原藥、填料、吸附劑、黏結(jié)劑、潤滑劑、分散劑、潤濕劑、崩解劑、香料、色料等組成。1、片劑的優(yōu)點：①一般情況下偏激的溶出速率及生物利用度較丸劑好；②劑量準(zhǔn)確，片劑內(nèi)藥物含量差異較小；③質(zhì)量穩(wěn)定，片劑為干燥固體，且某些易氧化變質(zhì)及潮解的藥物可借包衣加以保護(hù)，所以光線、空氣、水分等對其影響較??；④攜帶、運輸、服用較方便；⑤機(jī)械化生產(chǎn)，產(chǎn)量大，成本低，“衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)”也容易達(dá)到。2、片劑的缺點：①片劑中藥物的溶出速率較三級及膠囊劑為慢，其生物利用度稍差些；②兒童和昏迷病人不宜吞服；③含揮發(fā)性成分的片劑貯存較久時含量下降。片劑的分類片劑的分類按給藥途徑，結(jié)合制備與作用分類如下：普通壓制片、包衣片（糖衣片、薄膜衣片、腸溶衣片）、多層片、咀嚼片、口含片、舌下片、泡騰片、植入片、溶液片等。凈化環(huán)境控制要求片劑制備與分裝的環(huán)境空氣凈化等級應(yīng)為30萬級，每立方最大懸浮塵粒數(shù)大于等于0.5-18-微米的小于等于1050萬個和大于等于5微米的小于等于6萬個，浮游菌不計數(shù)，最大允許沉降菌小于等于15萬個/皿。靜壓差大于等于10Pa，溫度18~26攝氏度，濕度45%~65%，動態(tài)噪音小于等于60d，照度300lx.5、片劑的質(zhì)量要求：①硬度適中；②色澤均勻，外觀光潔；③符合重量差異的要求，含量準(zhǔn)確；④符合崩解度或溶出度的要求；⑤小劑量的藥物或作用比較劇烈的藥物，應(yīng)符合含量均勻度的要求；⑥符合有關(guān)衛(wèi)生學(xué)的要求（3）口服固體制劑車間GMP設(shè)計的一般要求：固體制劑車間GMP設(shè)計原則及技術(shù)要求工藝設(shè)計在固體制劑車間設(shè)計中起到核心作用，直接關(guān)系到藥品生產(chǎn)企業(yè)的GMP驗證和認(rèn)證。應(yīng)遵循以下設(shè)計原則和技術(shù)要求。根據(jù)GMP及其《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》(GB50073—2001)和國家關(guān)于建筑、消防、環(huán)保、能源等方面的規(guī)范設(shè)計；2、固體制劑車間在廠區(qū)中布置應(yīng)合理，應(yīng)使車間人流、物流出人口盡量與廠區(qū)人流、物流道路相吻合，交通運輸方便。由于固體制劑發(fā)塵量較大其總圖位置應(yīng)不影響潔凈級別較高的生產(chǎn)車間如大輸液車間等。在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的容易污染環(huán)境的廢棄物的專用出口，避免對原輔料和內(nèi)包材造成污染；3、若無特殊要求，生產(chǎn)內(nèi)別為丙類，耐火等級二級。潔凈度300000級、溫度18℃～26℃、相對濕度45℅～65℅；4、充分利用建設(shè)單位現(xiàn)有的技術(shù)、裝備、場地、設(shè)施。要根據(jù)生產(chǎn)和投資規(guī)模合理選用生產(chǎn)工藝設(shè)備，提高產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)效率。設(shè)備布置便于操作，輔助區(qū)布置適宜。為避免外來因素對藥品產(chǎn)生污染，潔凈生產(chǎn)區(qū)只設(shè)置與生產(chǎn)有關(guān)的設(shè)備、設(shè)施和物料存放間?？諌赫?、除塵間、空調(diào)系統(tǒng)、配電等公用輔助設(shè)施，均應(yīng)布置在一般生產(chǎn)區(qū)；5、粉碎機(jī)、旋振篩、整粒機(jī)、壓片機(jī)、混合制粒機(jī)需設(shè)置除塵裝置。熱風(fēng)循環(huán)烘箱、高效包衣機(jī)的配液需排熱排濕。各工具清洗間墻壁、地面、吊頂要求防霉且耐清洗。固體制劑（片劑車間）工藝流程凍干粉針車間工藝流程注：散劑生產(chǎn)車間工藝流程圖與顆粒劑、片劑流程相似，即：粉碎→過篩→混合→分劑量→包裝。2.2車間設(shè)計基本原則：車間內(nèi)的人員和物料通過各自的專用通道進(jìn)入潔凈區(qū)，人流和物流無交叉。整個車間主要出入口分三處，一處是人流出人口，即人員由門廳經(jīng)過更衣進(jìn)入車間，再經(jīng)過洗手、更潔凈衣進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)、手消毒；一處是原輔料人口，即原輔料經(jīng)過脫外包由傳遞窗送入；另一處為成品出口。車間內(nèi)部布置主要有濕法混合制粒、烘箱烘干、壓片、高效包衣、鋁塑內(nèi)包等工序。車間：將車間設(shè)計為常見的矩形單層廠房，平立面簡單，亦方便建筑的定型化和機(jī)械化施工，便于工藝設(shè)備的合理布置；矩形單層廠房占地面積小，便于安排通道和出入口，且能提供較多的自然采光和自然通風(fēng)的強(qiáng)面，符合車間的建筑要求。生產(chǎn)工藝方面：車間內(nèi)部的設(shè)備按照工藝流程順序分布在通道兩旁，保證了工藝流程在水平方向和垂直方向的連續(xù)性；主要設(shè)備排列在兩條軸線上，一是方便管路布置，縮短了設(shè)備間的管線及物料輸送距離，從而避免物流交叉往返現(xiàn)象；二是方便了操作，達(dá)到整齊美觀、便于操作、管理的目的。設(shè)備距離及檢修方面：布置設(shè)備時，設(shè)備間、設(shè)備與墻之間的距離均嚴(yán)格按照規(guī)定的安全距離布置，如設(shè)備與墻之間有一人操作時，設(shè)備于墻之間的距離應(yīng)不小于1m；設(shè)備與墻之間無人操作時，設(shè)備與墻之間的距離應(yīng)不小于0.5m等。這樣布置，既方便了操作，又便于設(shè)備在出現(xiàn)故障時維修。人、物流方面：車間設(shè)置有3個門，人流出入口；原輔料入口門，成品出口及外包材入口。這樣設(shè)置，使車間的人、物流分離，從而避免了人、物流交叉污染的出現(xiàn)，符合GMP要求。藥廠總平面布置為下風(fēng)原則，即產(chǎn)熱、產(chǎn)濕污染大的車間應(yīng)布置在全廠平面的下風(fēng)口，這一規(guī)則亦適用于車間的設(shè)備布置。墻壁：片劑車間潔凈區(qū)內(nèi)易采用輕質(zhì)墻體。車間的墻體有120mm、240mm、370mm等規(guī)格。車間內(nèi)墻面光潔、平整、不起灰、不落塵、耐腐蝕、耐水、易清洗、防霉，符合GMP要求。口服固體制劑生產(chǎn)車間平面設(shè)計圖3.3液體制劑車間具備的工藝條件液體制劑相關(guān)知識液體制劑是指藥物分散在液體分散介質(zhì)中組成的內(nèi)服或外用的液態(tài)制劑。液體制劑也是其他劑型的基礎(chǔ)劑型，在這些劑型中，普遍使用液體制劑的基本原理，因此液體制劑在藥劑學(xué)上的應(yīng)用具有普遍意義。液體劑型分類：根據(jù)藥物分散情況分類均相液體制劑、非均型液體制劑。根據(jù)分散相質(zhì)點的大小分類分子分散體統(tǒng)、膠體分散系統(tǒng)、粗分散系統(tǒng)。根據(jù)給藥途經(jīng)和應(yīng)用方式分類口服溶液劑、耳用溶液劑、眼用溶液劑、外用溶液劑等。液體制劑特點優(yōu)點：分散度大，吸收快；給藥途徑多，可以內(nèi)服，外用；易于分劑量，服用方便；減少某些藥物的刺激性；某些固體藥物口服制成液體制劑提高了生物利用度等。（2）液體制劑車間GMP設(shè)計的一般要求根據(jù)我國《GMP》規(guī)定，輸液生產(chǎn)必須有合格的廠房和車間，并有必要的設(shè)備和經(jīng)過調(diào)訓(xùn)的人員，才能進(jìn)行生產(chǎn)。國內(nèi)已采用潔凈技術(shù)設(shè)計輸液車間，在輸液生產(chǎn)線，一般洗滌、配液、灌封、室內(nèi)潔凈度為10000級，溫度18-28℃，相對濕度50%-60%，而洗瓶機(jī)、傳送機(jī)、灌封機(jī)、蓋膜、蓋膠塞等關(guān)鍵部分，采用局部層流。潔凈度要求10000級或100級，這就為提高輸液質(zhì)量提供了保證。輸液的生產(chǎn)工藝：無論何種包裝容器其生產(chǎn)過程一般包括原輔料的準(zhǔn)備、濃配、稀配、包材處理（瓶外洗、粗洗、精洗等）、灌封、滅菌、燈檢、包裝等工序。5、輸液的質(zhì)量檢查：1.澄明度與微粒檢查2.熱源、無菌檢查3.酸堿度及含量測定輸液的包裝：澄明度合格的產(chǎn)品，貼上有品名、規(guī)格、批號的標(biāo)簽，以免發(fā)生差錯。裝箱時注意裝嚴(yán)裝緊，便于運輸。7、輸液存在的問題及解決辦法：⑴染菌：根本辦法就是盡量減少生產(chǎn)過程中的污染，同時還應(yīng)該嚴(yán)格滅菌。⑵熱源反應(yīng)：一方面要加強(qiáng)生產(chǎn)過程的控制，同時更應(yīng)該重視使用過程中的污染。⑶澄明度與微粒問題：改善工藝操作、使用質(zhì)量好的原輔料、橡膠塞和輸液容器?？诜后w制劑生產(chǎn)工藝流程圖口服液體制劑生產(chǎn)車間平面設(shè)計圖實習(xí)報告一、實習(xí)過程：從11月4號-17號，我們在金青、趙文英、黃山、公衍玲老師的帶領(lǐng)下，分別到青島正大海爾藥廠、青島天元普康生物技術(shù)有限公司、華仁藥業(yè)進(jìn)行了為期兩周的實習(xí)。在實習(xí)的過程中，我們主要了進(jìn)廠了解了藥品研發(fā)部門、質(zhì)量控制部門、散劑、片劑、軟膠囊劑、口服液、粉針劑、軟袋大容量制劑等的生產(chǎn)流程，通過工作人員的講解，我們著重關(guān)注了生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)流程、GMP規(guī)范、生產(chǎn)設(shè)備等內(nèi)容，進(jìn)一步加深了理論與實踐的結(jié)合。海爾正大藥業(yè)：1.1實習(xí)內(nèi)容：在海爾正大藥業(yè)在單位工作人員帶領(lǐng)下，更衣?lián)Q鞋后對其車間生產(chǎn)進(jìn)行了具體考察。詳細(xì)了解了，現(xiàn)代藥物生產(chǎn)車間安全衛(wèi)生要求，設(shè)計流程和其生產(chǎn)工藝，其中著重考察了中藥固體制劑提取生產(chǎn)車間、中藥提取工藝技術(shù)及根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模、溶劑種類、藥材性質(zhì)及所制的劑型可采用不同的浸出方法。按藥材在設(shè)備內(nèi)加入方式可分為間歇式、半連續(xù)式和連續(xù)式。按藥材在設(shè)備內(nèi)處理方式的不同，藥材浸出在藥廠常稱為提取、浸漬(對靜態(tài)浸出)、煎煮(水提熱回流)等。中藥工業(yè)化生產(chǎn)包括中藥材的預(yù)處理劑炮制、中藥有效成分的提取、中藥制劑生產(chǎn)三部分。在海爾主要采用用多能提取罐提取，濃縮后，應(yīng)用噴霧干燥法干燥成形。1.2海爾藥業(yè)部分儀器類型及型號列表如下：儀器型號或編號成產(chǎn)廠家分離機(jī)編號：1209-1南京綠洲離心機(jī)廠沉淀罐編號：1208-2常熟區(qū)藥化工廠噴霧干燥機(jī)型號：OPB-55電熱恒溫培養(yǎng)箱型號：PYX-DH5065國光醫(yī)療器械廠海爾冰柜型號：BC-114B海爾特冰隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱型號：PYX-DH5-40*50上海躍進(jìn)醫(yī)療器械廠1.3海爾藥業(yè)的多能提取罐：結(jié)構(gòu)功能介紹：（1）、直筒形狀：雙加熱形式（夾套和底部），加熱完全、時間短、便于出渣。罐底加熱有底部加熱層、中心加熱鼓、中心濾液鼓套。利用此加熱結(jié)構(gòu)可進(jìn)行小生產(chǎn)試驗及正常生產(chǎn)沸騰后的維沸。（2）、中心加熱鼓在藥液中心加熱，有效的利用了能源，加快了加熱速度。又起到支撐底部藥材的支橋作用。中心濾液鼓套加大了出液面積，便于出液，不易堵網(wǎng)。它可以隨出渣門的開啟又起到掛帶料渣的掛橋作用，使出渣更加順利。降低了工人勞動強(qiáng)度，解決了爆鍋不安全因素。（3）、罐的頂部中心安裝有360°全方位高壓清洗球，球的上部與法蘭和清洗管道連接，球面密布有射流孔，可旋轉(zhuǎn)、全方位清洗罐壁。罐的上部裝有切線循環(huán)管?？赏ㄟ^泵把提取液從底部經(jīng)過上切線管進(jìn)行切線循環(huán)，形成一種動態(tài)攪拌效果，可使上部漂浮的藥材快速溶解在溶媒中，提高了藥材的提取效率。1.4片劑的生產(chǎn)流程圖：1.5固體制劑車間平面圖：青島天元普康生物技術(shù)有限公司2.1實習(xí)內(nèi)容：天元普康是一家小中型獸藥企業(yè)，規(guī)模較小，適合初次實習(xí)學(xué)習(xí)經(jīng)驗。田園普康廠房比較小，但內(nèi)部設(shè)施齊全，各項安全保護(hù)、衛(wèi)生措施都具備。首先我們進(jìn)入了車間，然后是質(zhì)檢研發(fā)部門。在這里，我們發(fā)現(xiàn)這些實驗設(shè)備都很熟悉，在平常學(xué)習(xí)實驗中幾乎都應(yīng)用過，才發(fā)現(xiàn)原來學(xué)校平時做實驗不是沒有價值的，可以為今后工作繼續(xù)學(xué)習(xí)打下基礎(chǔ)。2.2凍干粉針劑車間設(shè)計一般性要點：凍于粉針劑的生產(chǎn)工序包括：洗瓶及干燥滅菌、膠塞處理及滅菌、鋁蓋洗滌及滅菌、分裝加半塞、凍于、軋蓋、包裝等。按GMP規(guī)定其生產(chǎn)區(qū)域空氣潔凈度級別分為100級、1萬級和10萬級。其中料液的無菌過濾、分裝加半塞、凍干、凈瓶塞存放為100級或1萬級環(huán)境下的局部100級即為無菌作業(yè)區(qū)，配料、瓶塞精洗、瓶塞干燥滅菌為1萬級，瓶塞粗洗、軋蓋為10萬級環(huán)境。其工藝流程圖及環(huán)境區(qū)域劃分見圖4—u。車間設(shè)汁力求布局合理，遵循人、物流分開的原則，不交叉返流。進(jìn)入車間的人員必須經(jīng)過不同程度的凈化程序分別進(jìn)入100級、1萬級和l0萬級潔凈區(qū)．進(jìn)入100級區(qū)的人員必須穿戴無菌工作服，洗滌滅菌后的無菌工作服在100級層流保護(hù)下整理。無菌作業(yè)區(qū)的氣壓要高于其也區(qū)域，應(yīng)盡量把無菌作業(yè)區(qū)布置在車間的中心區(qū)域，這樣有利于氣壓從較高的房間流向較低的房間。（3）輔助用房的布置要合理，清潔工具間、容器具清洗間宜設(shè)在無菌作業(yè)區(qū)外，非無菌工藝作業(yè)的崗位不能布置在無菌作業(yè)區(qū)內(nèi)。物料或其他物品進(jìn)入無菌作業(yè)區(qū)時，應(yīng)沒置供物料、物品消毒或滅菌用的滅菌室或滅菌設(shè)備。洗滌后的容器具應(yīng)經(jīng)過消毒或滅菌處理方能進(jìn)入無菌作業(yè)區(qū)。車間設(shè)置凈化空調(diào)和舒適性空調(diào)系統(tǒng)可有效控制溫、濕度；并能確保培養(yǎng)室的溫、濕度要求；控制區(qū)溫度為18～26℃，相對濕度為45％～65％。各工序需安裝紫外線燈。若有活菌培養(yǎng)如生物疫苗制品凍干車間，則要求將潔凈區(qū)嚴(yán)格區(qū)分為活菌區(qū)與死菌區(qū)，并控制、處理好活菌區(qū)的空氣排放及帶有活菌的污水。（6）按照GMP的規(guī)則要求布置純水及注射用水的管道。2.3凍干粉針劑工藝流程圖：

2.4生產(chǎn)車間平面圖：2.5參觀部門：質(zhì)量控制部門組成：理化室、灰分室、標(biāo)定室、精密儀器室、天平室、陰涼室、無菌準(zhǔn)備室、質(zhì)保研發(fā)中心、留樣觀察室等。參觀的儀器：名稱卡爾費休式水分測定儀自動永停滴定儀電位滴定儀藥物熔點儀目視旋光儀高效液相色譜紫外分光光度儀電熱鼓風(fēng)干燥箱真空干燥器型號KF-1ZDY-500ZD-2AYRT-1WXG-4LC-1000WFH-203101-0AD3-1A青島華仁藥業(yè)股份有限公司（簡稱華仁藥業(yè)）3.1實習(xí)內(nèi)容：青島華仁藥業(yè)是軟袋大容量制劑著名的生產(chǎn)企業(yè)，其產(chǎn)品在市場上占有相當(dāng)大的份額。所以，我們此次的實習(xí)重點就是非PVC材料的輸液袋的生產(chǎn)工藝、車間布置。按照液體制劑的生產(chǎn)流程，我們依次了解了原料水的處理、滅菌、配液、過濾、灌裝、封口、滅菌、燈檢、包裝等一系列過程。3.2產(chǎn)品優(yōu)勢：現(xiàn)在輸液的包裝容器有玻璃瓶、塑料瓶(PP或PE)、塑料袋(PVC和非PVC)等三種主要類型。塑料軟包裝輸液為其特點和優(yōu)勢突出，臨床用的包裝形式有PVC和非PVC兩種。由于PVC需要加入大量增塑劑DEHP，而這種成份對藥物的污染非常嚴(yán)重，對人的傷害性巨大，故國家已經(jīng)基本禁止此類產(chǎn)品的生產(chǎn)和銷售。同時，非PVC包裝的安全性和環(huán)保性已經(jīng)得到大家的認(rèn)可，成為國際和國內(nèi)的發(fā)展趨勢，其具體特點有：（1）使用方便性：1.重量輕、體積小,利于運輸和存放；2.透明度高：利于可見異物的檢查；3.可直接加壓輸液。（2)質(zhì)量安全性：1.全密閉式輸注系統(tǒng)：無需導(dǎo)入管引入外界空氣，避免空氣中微粒及微生物的污染；2.非PVC多層共擠膜和性質(zhì)優(yōu)良的丁基膠塞，國際最安全藥用包裝材料，藥物相容性好、環(huán)保、微粒少。（3）發(fā)展趨勢：軟袋產(chǎn)品在歐美國家由于其人性化設(shè)計而普遍應(yīng)用，目前也是國內(nèi)軟袋輸液的發(fā)展趨勢，國內(nèi)發(fā)達(dá)地區(qū)對軟袋輸液產(chǎn)品的認(rèn)可度和接受度正逐年上升，大的臨床醫(yī)院基本都在使用或正在更換中。3.3大輸液車間一般性技術(shù)要求按照GMP規(guī)定，由大輸液生產(chǎn)工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖可知，大輸液生產(chǎn)分為一般生產(chǎn)區(qū)、10萬級潔凈區(qū)、1萬級及局部100級潔凈區(qū)。一般生產(chǎn)區(qū)包括瓶外洗、粒子處理、滅菌、燈檢、包裝等；10萬級潔凈區(qū)包括原輔料稱配、濃配、瓶粗洗、軋蓋等；1萬級潔凈區(qū)包括瓶精洗、稀配、灌封，其中瓶精洗后到灌封工序的暴露部分需百級層流保護(hù)。生產(chǎn)相聯(lián)系的功能區(qū)要相互靠近，以達(dá)到物流順暢、管線短捷，如物料流向：原輔料稱配一濃配一稀配一灌封工序盡量靠近。車間設(shè)計時合理布置人、物流，要盡量避免人、物流的交叉。人流路線包括人員經(jīng)過不同的更衣進(jìn)入一般生產(chǎn)區(qū)、10萬級潔凈區(qū)、l萬級潔凈區(qū)，進(jìn)出車間的物流一般有以下幾條：瓶子或粒子的進(jìn)入、原輔料的進(jìn)入、外包材的進(jìn)入以及成品的出口。(1)大輸液車間控制區(qū)包括l0萬級潔凈區(qū)、1萬級潔凈區(qū)，1萬級環(huán)境下的局部10