神經(jīng)免疫學(xué)領(lǐng)域罕見病兩部共識(shí)同(第一部分)

2022神經(jīng)免疫學(xué)領(lǐng)域罕見病兩部共識(shí)同（第一部分）罕見病是一類單病種發(fā)病率很低、病情嚴(yán)重、進(jìn)展迅速的疾病，目前全球已知的罕見病超過70種，約占人類疾病總數(shù)的10%。雖然患病群體“小眾”，但近年來隨著國(guó)家對(duì)于罕見病重視程度的不斷提高以及學(xué)科建設(shè)的不斷完善，我國(guó)罕見病研究正飛速發(fā)展［1］。這不，近期中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組就有2項(xiàng)［2-3］關(guān)于罕見病的專家共識(shí)重磅公布《臨床孤立綜合征診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)2（021版）》（以下簡(jiǎn)稱“CIS診治中國(guó)專家共識(shí)”）《多發(fā)性硬化與視神經(jīng)脊髓炎譜系病患者新型冠狀病毒疫苗接種中國(guó)專家共識(shí)（021版）》該系列文章將帶您看看有哪些重要內(nèi)容需要關(guān)注，本期先讓我們一探“CIS診治中國(guó)專家共識(shí)”的要點(diǎn)有哪些！CIS的轉(zhuǎn)歸和治療，這些要點(diǎn)必須知道！臨床孤立綜合征（CIS）指患者首次出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘事件，引起的相關(guān)癥狀和客觀體征至少持續(xù)24h，且為單相臨床病程，類似于多發(fā)性硬化（MS）的一次典型臨床發(fā)作，但尚不能診斷為MS。隨著MS2017年修訂版McDonald標(biāo)準(zhǔn)的提出以及新的鑒別診斷標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，越來越多的CIS患者被診斷為MS。這一變化也對(duì)CIS的準(zhǔn)確診斷和患者管理提出了更高的要求［2］。在這一背景下，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組推出了CIS診治中國(guó)專家共識(shí)。CIS典型or非典型臨床表現(xiàn)，了然于胸CIS的臨床表現(xiàn)取決于病變的解剖部位，可為單側(cè)視神經(jīng)炎、局灶性幕上綜合征、局灶性腦干或小腦綜合征以及非橫貫性脊髓炎，可以單發(fā)，也可多種癥狀同時(shí)出現(xiàn)。這些癥候有典型和非典型之分，典型者高度提示可能向臨床確診MS（CDMS）轉(zhuǎn)歸，而非典型者則需要與其他脫髓鞘疾病相鑒別。因此，對(duì)于臨床發(fā)現(xiàn)的CNS脫髓鞘事件需根據(jù)臨床特征判斷發(fā)作是否屬于典型的CIS表現(xiàn)，以助于后續(xù)鑒別診斷和制定治療策略［2］。表1：CIS的典型和非典型臨床表現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)單眠祈!神經(jīng)炎眼球運(yùn)動(dòng)時(shí)輕度疼痛視力下降，色員有退視盤正?；蜉p度腫服相對(duì)性傳人性瞳孔障核問性眼肌值舔共濟(jì)失調(diào)和篇祕(mì)誘發(fā)的眼球霸或雇神些麻痹（20^40歲患者）面部感覺流退眩暈癥狀至少持域24h不完全橫貫性誓蹲炎LlhermitteiiE括約肌功花障礙4h至Wld內(nèi)癥狀達(dá)高.偏癱或單肢貓琦身或甲肢蛾賀異常非典型臨床表現(xiàn)雙眼同時(shí)現(xiàn)神鞭炎無癟痛或劇M疼痛無光感嚴(yán)重的岷底出血和港出玻璃體炎和視神經(jīng)網(wǎng)膜炎完全性眼外肌麻痹病灶符合血管分布三曳神經(jīng)痛肢體運(yùn)動(dòng)障礙或球麻痹完全橫貫性脊髓炎Brawn-S^quard綜合征馬尾神經(jīng)綜合征神蛭根ft疼痛胺體痙宇性癱瘓肢體痛性癥攣腌病痛痛皮質(zhì)盲CIS向CDMS轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險(xiǎn)分層，精準(zhǔn)識(shí)別研究顯示，約60%-70%的CIS患者經(jīng)過若干年可轉(zhuǎn)歸為MS，高達(dá)85%的MS以CIS起?。?-6］。因此及早識(shí)別CIS患者向MS轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)控制疾病進(jìn)展、改善患者預(yù)后至關(guān)重要。然而，目前對(duì)CIS轉(zhuǎn)歸判斷尚缺乏最佳指標(biāo)，主要依據(jù)人學(xué)特征、MRI檢查、腦脊液檢查、臨床表現(xiàn)、環(huán)境因素等方面進(jìn)行綜合評(píng)估［2,7。表2：CIS轉(zhuǎn)歸為MS的危險(xiǎn)因素人學(xué)特征青年女性歲）轉(zhuǎn)歸為MS的風(fēng)險(xiǎn)更高罔MRI是否存在底粉以及痛灶的位置、數(shù)目、大小等被認(rèn)為與CIS轉(zhuǎn)歸為MS有關(guān),旦T2±fe多的病好數(shù)量有更局的CDMS轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險(xiǎn)奶腦脊液檢查腦脊液尊克隆帶（OC田陽性是CIS轉(zhuǎn)歸為MS的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)指標(biāo)，可以彌補(bǔ)部分患者的MRIAI敏感性E臨床表現(xiàn)關(guān)丁易向MS轉(zhuǎn)歸的QS患者的典型I缺表現(xiàn)詳見表1【4研究顯皿首次發(fā)病表現(xiàn)為腌干綜合廓脊髓綜合征的患者更容易轉(zhuǎn)歸為MS,而以視曜炎為首發(fā)癥狀的患者病情更齪地基因與環(huán)境因素HLA-DRBV1501基因、錐生素D?乏、吸姻CIS診治中國(guó)專家共識(shí)基于現(xiàn)有證據(jù)，結(jié)合臨床易操作性對(duì)CIS向CDMS轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，其中低危同時(shí)符合（1）和（2）；中危同時(shí)符合（1）、（2）和（4）；高危同時(shí)符合（1）和（2），并且符合（3）或（5）中的任意一條⑵：（1）表現(xiàn)為典型的臨床綜合征；具有典型的符合MS病灶特征的MRI病灶；MRI顯示病灶同時(shí)累及多個(gè)典型部位；腦室旁病灶》3個(gè)；腦脊液OCB陽性。把握CIS緩解期“治療機(jī)會(huì)窗”，延緩疾病轉(zhuǎn)化CIS的治療和MS的治療相似，其中對(duì)于CIS急性期引起重要神經(jīng)功能缺損的患者，建議首選激素沖擊治療；對(duì)于其他輕癥患者，可暫予以臨床觀察及相應(yīng)對(duì)癥治療。而緩解期是延緩CIS轉(zhuǎn)化的“黃金時(shí)間”，多項(xiàng)研究證實(shí)CIS患者經(jīng)過疾病修正治療(DMT)可以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，延緩殘疾進(jìn)展，而未經(jīng)DMT治療的患者則具有更高的疾病活動(dòng)和殘障進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)［io-ii］。因此，CIS診治中國(guó)專家共識(shí)推薦對(duì)于有向MS轉(zhuǎn)歸高危因素的患者，推薦早期給予DMT，從而減少患者功能損害、改善預(yù)后，同時(shí)也有助于預(yù)防CIS繼發(fā)的軸索損傷，降低致殘率［12］；此外，考慮到臨床易操作性，尤其推薦對(duì)具有典型MSMRI病灶或腦脊液-OCB陽性的CIS患者給予DMT。目前國(guó)內(nèi)已有多種DMT藥物獲批用于CIS的治療，包括特立氟胺、西尼莫德和富馬酸二甲酯，而有針對(duì)CIS人群的III期臨床研究證據(jù)的DMT藥物僅有特立氟胺和注射用重組人0-1b干擾素兩種⑵。特立氟胺是我國(guó)首個(gè)服DMT藥物，是獲國(guó)內(nèi)外指南一致推薦的MS一線治療選擇。III期TOPIC研究證實(shí)了特立氟胺在CIS人群中的顯著臨床獲益［13］。該研究納入112家中心的618例CIS患者，隨機(jī)接受特立氟胺及安慰劑治療108周。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，特立氟胺14mg可使CIS患者因復(fù)發(fā)而進(jìn)展為CDMS的風(fēng)險(xiǎn)降低42.6%（P=0.87），同時(shí)可顯著降低MRI表現(xiàn)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（34.9%，P=0.03）、及T1-Gd增強(qiáng)病灶數(shù)量（58.5%，P=0.08）。 leriflvrN IpriflyrH40-1RnfiunonwkUzy—— leriflvrN IpriflyrH40-1RnfiunonwkUzy——Ttpflurwnwde735"*--Pfaieb。0 3 24SSSO72 3Weekt15H圖1：特立氟胺14mg可顯著降低CIS患者因復(fù)發(fā)而進(jìn)展為CDMS的風(fēng)險(xiǎn)（左）及MRI表現(xiàn)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（右）此外，對(duì)TOPIC研究隨訪達(dá)2年的擴(kuò)展分析證實(shí)腦萎縮程度越小，CIS患者轉(zhuǎn)換為CDMS的風(fēng)險(xiǎn)越小。而特立氟胺14mg治療可顯著減少患者的年全腦（WB）萎縮百分比（第6、12、18、24個(gè)月分別87.4%、28.6%、36.1%和43.0%，P值均<0.05）【叫。(b)p0.0M1p<0.01Teriflunofnide14mgBaselineto

Mcoth18(b)p0.0M1p<0.01Teriflunofnide14mgBaselineto

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Month2441,7%*p<0.MD1p=0.03圖2：特立氟胺WB容量的影響^(U津器)C與paid-2一旬菖UMU-&<=皇CJ另一項(xiàng)對(duì)TOPIC研究最長(zhǎng)隨訪達(dá)7年的擴(kuò)展分析（n=423）則顯示[15],>78%的CIS患者至隨訪結(jié)束時(shí)均未發(fā)生12周殘疾進(jìn)展事件，*3%的患者未經(jīng)歷因復(fù)發(fā)而進(jìn)展為CDMS的臨床事件。與最初接受安慰劑治療、進(jìn)展時(shí)再開始特立氟胺14mg治療的患者相比，最初即接受特立氟胺14mg治療的患者轉(zhuǎn)化為CDMS的風(fēng)險(xiǎn)顯著較低（HR:0.529,P=0.0149)。Place-bo/Mmg14mg/14mgi024舶r72196120I1441169119212162401264Year12345No.ofpatientsPl*cebo?14mg14mg/14mg6715057U251135491244612142116409&3282196716601244113aDatafortimcpcintswith^10mbothtreatmentgroupsshown.CDMS.clinksllydefiniteMS.3:TOPIC核心和擴(kuò)展研究階段，CIS患者因復(fù)發(fā)而進(jìn)展為CDMS的風(fēng)險(xiǎn)CIS可為多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的首發(fā)表現(xiàn)，尤其與MS相關(guān)。及早判斷CIS向MS轉(zhuǎn)歸的趨勢(shì)，早期給予免疫調(diào)節(jié)治療，可以延緩CIS向MS進(jìn)展，減少患者功能損害、改善預(yù)后。CIS診治共識(shí)專家點(diǎn)評(píng)CIS是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘事件單次發(fā)作的綜合征，常為MS的首發(fā)表現(xiàn)，給家庭及社會(huì)造成沉重的疾病負(fù)擔(dān)。然而迄今為止，CIS向MS等脫髓鞘疾病轉(zhuǎn)變的問題是診斷和治療的難題。臨床實(shí)踐中對(duì)于CIS,一方面應(yīng)綜合臨床特征及影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室等多方面信息，及早識(shí)別患者是否有向MS轉(zhuǎn)化的趨勢(shì)，其中動(dòng)態(tài)觀察MRI變化情況尤為重要；另一方面，早期選擇最優(yōu)化治療方