IL-17在自身免疫性疾病中的作用

2022年IL-17在自身免疫性疾病中的作用（全文）自身免疫性疾病是機體的免疫平衡狀態(tài)被打破，進而引起對自身機體的損傷的一種疾病，亦是對于外界入侵甚或自體產(chǎn)生的抗原發(fā)生的反應。在參與機體免疫應答的各種免疫細胞中，CD4+T細胞作為效應T細胞發(fā)揮關鍵作用，Thl7細胞是一種新型的CD4+T細胞，其分泌的IL-17因子，能夠作為介質(zhì)調(diào)控機體的免疫調(diào)節(jié)，與其受體結合活化信號傳遞發(fā)揮生物學功能，調(diào)節(jié)炎癥、感染等病理過程，是自身免疫病中重要的調(diào)控機制。Th17及其分泌的IL-17表達和功能的異常與自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，在炎癥性自身免疫病患者和動物模型中均發(fā)現(xiàn)IL-17的異常高表達及異常的信號傳遞，這與其炎癥性病理機制密切相關。Th17細胞及IL-17簡介輔助性丁細胞（Th細胞）根據(jù)分泌的免疫因子不同分為Th1型和Th2型，分別分泌IFN-丫和IL-4。Th17屬于CD4+效應T細胞，是一種新發(fā)現(xiàn)的的T細胞亞群。與Th1和Th2型細胞分化途徑不同，Th17是由TH0細胞在IL-6和IL-23等因子的刺激下分化而成。它能夠分泌產(chǎn)生IL-17、IL-6、IL-22以及TNF-a等，其中最重要的效應因子是IL-17，其受體在體內(nèi)廣泛表達，IL-17與受體結合后介導信號傳遞引發(fā)相應生物學效應。IL-17家族包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（IL-25）和IL-17F。通常，IL-17是指IL-17A。IL-17可作用于多種細胞如上皮細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、中性粒細胞、單核巨噬細胞等而發(fā)揮其炎癥介質(zhì)作用。最新的研究報道顯示在分泌性漿液性中耳炎、終板炎患者、過敏性疾病均有IL-17異常表達和Th17細胞效應異常，提示炎癥因子IL-17參與炎癥的病理機制。最近的研究發(fā)現(xiàn)IL-17也與腫瘤疾病有關，其異常的表達和細胞效應有可能參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。自身免疫性疾病自身免疫性疾病是由于機體免疫系統(tǒng)識別紊亂，對自身抗原發(fā)生免疫應答，導致自體組織被損害的病理過程。在損害部分，會發(fā)生炎癥細胞浸潤，產(chǎn)生炎癥因子，可能與遺傳、激素、免疫微環(huán)境等相關，但其具體機制仍然需要進一步闡明。常見的自身免疫病有類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、硬皮病、潰瘍性結腸炎等。目前關于自身免疫病的病因?qū)W研究多關注于免疫調(diào)節(jié)紊亂方面，普遍認為與自身反應性T和B細胞的正常選擇逃避而導致免疫耐受破壞相關。在機體免疫調(diào)節(jié)機制異常時，免疫耐受破壞，有活性的自體免疫性淋巴細胞通過浸潤組織加重炎癥反應而導致系統(tǒng)性的自身或者器官特異性免疫病發(fā)生。IL-17與自身免疫性疾病研究認為自體免疫應答致病機理與輔助性丁細胞（Th1和Th2）的相互拮抗作用相關，包括抗體可以介導自身免疫疾病模型的研究證明Th1細胞亞型的發(fā)揮作用。比如，在AIHA患者或者NZB小鼠中CD4+Th細胞對紅細胞自身抗原的反應與IFN-y而非IL-4的產(chǎn)生有關。在隨后的大量研究中發(fā)現(xiàn)新型T細胞亞群Th17在自身免疫性疾病中產(chǎn)生了病理機制的改變，在炎癥性自身免疫病患者和動物模型中均發(fā)現(xiàn)IL-17的異常高表達，與其炎癥性病理機制密切相關。與類風濕性關節(jié)炎（RA，rheumatoidarthritis）RA臨床檢查表現(xiàn)為滑膜的成纖維細胞增生，CD4+T細胞和產(chǎn)生自身抗體的漿細胞浸潤，關節(jié)和軟骨侵蝕。在滑膜和外周血中檢測到IFN-y和TNF-a，長期以來認為分泌這些因子的Th1型細胞在RA的病理學機制中發(fā)揮主要作用。隨后在RA小鼠動物模型研究中的研究對早期認知提出質(zhì)疑，發(fā)現(xiàn)缺乏IL-12或者IFN-Y而小鼠膠原誘導的關節(jié)炎CollageninducedarthritisCIA）癥狀更為嚴重。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)中和IL-17或者阻斷其受體，均能有效減少CIA小鼠模型的疾病癥狀。IL-17缺陷小鼠能抵抗CIA，進一步證實IL-17在CIA中的關鍵作用。同樣在類風濕關節(jié)炎患者研究發(fā)現(xiàn)滑膜中IL-17及其受體均呈現(xiàn)高表達狀態(tài)，體外研究顯示IL-17能促進關節(jié)的降解。目前的研究明確顯示IL-17與類風濕性關節(jié)炎密切相關。IL-17在RA病理學中的功能機制成為研究熱點。IL-17不依賴或者協(xié)同其它促炎癥因子（TNF-a和IL-10）刺激多種細胞型（成纖維細胞樣滑膜細胞、單核巨噬細胞）產(chǎn)生細胞因子（TNF-a、IL-10和IL-6）、趨化因子（CXCL1、CXCL5、CCL20）、生長因子（GM-CSF）和其它破壞性介質(zhì)如NO，從而導致RA的病理學特征如炎癥、軟骨和骨質(zhì)破壞。這些因子或者直接參與炎癥和軟骨破壞，或者通過募集中性粒和單核細胞至滑膜組織而間接加重炎癥反應。因此，IL-17可能作為類風濕關節(jié)炎的一個治療靶標。最新研究顯示有學者提出將IL-17作為銀屑病性關節(jié)炎的治療靶向。與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）SLE是一種系統(tǒng)性全身性自身免疫性疾病，典型特征是SLE患者機體分泌產(chǎn)生大量自身抗體，與自身抗原形成免疫復合物沉積在敏感性的血管床，可累及皮膚、關節(jié)和腎小球等多個部位，導致局部炎癥和組織損傷，這進一步擴大自身免疫反應形成惡性循環(huán)。傳統(tǒng)上認為狼瘡是B細胞介導的疾病，近期的研究提示IL-17與狼瘡的病理學機制密切相關。研究報道發(fā)現(xiàn)SLE患者呈現(xiàn)高水平的IL-17表達狀態(tài)，并且表達高低與SLE疾病的活動度密切相關。同時進一步發(fā)現(xiàn)SLE患者外周血中釋放IL-17的T細胞明顯增多。IL-17在SLE中確切的病理作用尚不明確。SLE患者外周血中增多的T細胞可分泌促炎癥因子包括IL-17、IFN-Y及ILT0，這提示IL-17在SLE可發(fā)揮其直接的促炎癥活性。在腎臟近端小管上皮細胞系研究中發(fā)現(xiàn)IL-17通過活化ERK1/2信號蛋白促進粒細胞集落刺激因子的生成。IL-17還可間接介導B細胞存活來促進產(chǎn)生自身抗體的細胞的數(shù)量。另外IL-17可誘導狼瘡患者外周血單個核細胞產(chǎn)生自身抗體和炎癥因子。因此IL-17通過其促炎活性和對B細胞的影響在SLE發(fā)病機理中起到關鍵性的調(diào)控作用。與自身免疫性溶血性貧血（autoimmunehemolyticanemia，AIHA）當機體免疫耐受紊亂時，機體分泌的自身抗體和（或）補體吸附于紅細胞表面，發(fā)生抗原抗體反應造成紅細胞迅速破壞，而發(fā)生自身免疫性溶血性貧血。大部分患者的自身抗體屬于IgG類溫反應型，在37C與紅細胞親和力最強，主要由巨噬細胞介導清除。研究顯示AIHA患者外周血中Th17細胞比率及IL-17的水平顯著升高，糖皮質(zhì)激素治療后Thl7細胞的比率及IL-17的水平下降。進一步研究發(fā)現(xiàn)Th17及IL-17水平與疾病活動度（包括抗紅細胞IgG抗體、血紅蛋白、血清C3水平、乳酸脫氫酶活性）密切相關，動物模型研究提示Th17細胞通過增強適當?shù)捏w液反應作用于AIHA的發(fā)展，中和IL-17可消除AIHA的發(fā)展。國外學者用AIHA患者紅細胞或生物合成的自身抗原肽刺激外周血單個核細胞檢測發(fā)現(xiàn)相比于Th1型細胞分泌的IFN-y，IL-17與AIHA關系更為密切，這進一步表明IL-17在AIHA中的重要作用。3.4與其他自身免疫病Th17細胞及其分泌的IL-17在其他自身免疫病如硬皮病、皮肌炎、潰瘍性結腸炎等中也有研究報道。如潰瘍性結腸炎的活動度、疾病范圍、C反應蛋白量與患者中的檢測到的Th17細胞和IL-17的異常表達呈正相關，信號傳遞途徑研究發(fā)STAT信號蛋白磷酸化水平升高。慢性尊麻疹患者血漿呈現(xiàn)IL17高表達水平狀態(tài)，提示其參與尊麻疹的發(fā)病機制。小結自身免疫疾病的常規(guī)治療還不足以治愈疾病，更多的靶向治療途徑依賴于