醫(yī)學(xué)知識(shí)一6一膽堿受體激動(dòng)藥抗膽堿酯酶藥

第六章膽堿受體激動(dòng)藥(cholinoceptoragonists)

M膽堿受體激動(dòng)藥:臨床藥物較多，具有較好的臨床實(shí)用價(jià)值。膽堿受體激動(dòng)藥

N膽堿受體激動(dòng)藥:主要有尼古丁，對(duì)N1、N2受體均有激動(dòng)作用，無實(shí)用價(jià)值，僅具有毒理學(xué)上的意義。

3/2/20241一、M膽堿受體激動(dòng)藥

（一）、膽堿酯類(M、N受體激動(dòng)藥）

乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)

[來源]1.內(nèi)源性：Ach為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。2.人工合成：藥用的Ach為人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也難通過血腦屏障，進(jìn)入胃腸道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有當(dāng)大劑量靜脈注射時(shí)才能出現(xiàn)藥理作用。3/2/20242由于Ach在體內(nèi)作用廣泛，選擇性差，無臨床實(shí)用價(jià)值。Ach主要作為藥理學(xué)研究的工具藥。[藥理作用]1.血管作用2.心臟作用3.平滑肌作用4.腺體作用5.骨骼肌作用3/2/20243

(二)、生物堿類(M受體激動(dòng)藥)毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品)[藥理作用]作用機(jī)制：選擇性(直接)激動(dòng)M受體，產(chǎn)生M樣作用。對(duì)眼睛和腺體的作用明顯，對(duì)心血管的影響小。3/2/202441.對(duì)眼睛的作用(1)縮瞳興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。3/2/20245(2)降低眼內(nèi)壓房水產(chǎn)生及回流3/2/202463/2/20247(3)調(diào)節(jié)痙攣睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。

睫狀肌

懸韌帶

晶狀體3/2/202482.對(duì)腺體作用皮下注射10~15mg毛果蕓香堿，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。[臨床應(yīng)用]1.青光眼毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。特點(diǎn)：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。

3/2/20249

閉角型(angle-closureglauconma充血性青光眼)：前房角間隙狹窄。

青光眼開角型(open-closureglauconma單純性青光眼)：鞏膜靜脈竇血管硬化。

3/2/2024103/2/2024112.虹膜炎與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部放療后的口腔干燥。3/2/202412[不良反應(yīng)]眼科局部用藥無明顯不良反應(yīng)。劑量過大或口服給藥時(shí)可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀?？捎冒⑼衅穼?duì)抗。[注意]滴眼時(shí)應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用。3/2/202413二、N膽堿受體激動(dòng)藥

煙堿(Nicotine,尼古?。焿A是煙葉(tobacco)中的主要成分。國產(chǎn)曬煙中含煙堿3~8%，經(jīng)加工制成烤煙后含煙堿1~2%。3/2/202414[毒性作用]煙堿在臨床上無實(shí)用價(jià)值，但在毒理上有很大的意義。煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg,一支煙卷約含半個(gè)致死量的煙堿(20~30mg)，一支雪茄煙含煙堿量100~150mg。煙堿在粘膜極易吸收，吸收后80~90%在體內(nèi)破壞，少部分以原形從腎排出。3/2/202415[藥理作用]小劑量興奮,大劑量抑制。1、對(duì)N1受體興奮2、對(duì)N2受體興奮3、長期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。3/2/202416抗膽堿酯酶藥

膽堿酯酶(cholinesterase,ChE)

乙酰膽堿酯酶(真性膽堿酯酶，acetylcholinesterase,AChE)ChE

假性膽堿酯酶(pseudocholinesterase)

3/2/202417膽堿酯酶水解乙酰膽堿示意圖3/2/202418抗膽堿酯酶藥

易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明等抗膽堿酯酶藥

難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類藥3/2/202419一、易逆性抗膽堿酯酶藥——新斯的明(neostigmine)為人工合成品[體內(nèi)過程]1、本品具有季胺基團(tuán)，不通過血腦屏障，無中樞作用；不透過角膜，對(duì)眼睛無明顯作用。2、口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險(xiǎn)性。注射后5~10min起作用，維持2~4h。3/2/2024203、新斯的明在體內(nèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解，部分以原形由腎臟排出。[藥理作用及作用機(jī)制]1、抑制AchE，使Ach增加，產(chǎn)生M和N樣作用。2、直接激動(dòng)N2受體。3、促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach。3/2/202421新斯的明對(duì)骨骼肌的興奮作用最強(qiáng)，對(duì)胃腸平滑肌及膀胱平滑肌的興奮作用較強(qiáng)，對(duì)心血管、腺體、眼睛及支氣管平滑肌的作用較弱。[臨床應(yīng)用]1、重癥肌無力2、術(shù)后腹脹氣和尿潴留3/2/2024223、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速4、非除極化肌松藥過量中毒的解救[不良反應(yīng)]膽堿能危象(cholinergiccrisis)：重癥肌無力的病人，短時(shí)間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過緩、肌震顫和無力。本品禁用于機(jī)械性腸梗阻和泌尿道梗阻的病人。3/2/202423毒扁豆堿(physostigmine,依色林,eserine)本品從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已人工合成。本品水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，見光易氧化成紅色后，使療效減弱，而且刺激性大。作用特點(diǎn)：與新斯的明相似，但選擇性低，副作用多。3/2/2024241、可用于治療青光眼，但不作首選藥。2、作用快、強(qiáng)、持久，可維持1~2天。3、局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮，引起頭痛，長期用藥，病人不易耐受。4、本品為叔胺類化合物，無季胺結(jié)構(gòu)，易通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制。5、本品對(duì)M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反應(yīng)嚴(yán)重，大劑量中毒時(shí)可引起呼吸麻痹。3/2/202425依酚氯胺(edrophoniumchoride)抗AchE作用較弱，對(duì)骨骼肌的興奮作用快、強(qiáng),5-15min后作用消失，主要用于診斷重癥肌無力。安貝氯銨(ambenoniumchloride,酶抑寧)抗AchE作用持久，主要用于重癥肌無力的治療，特別是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。改善肌無力癥狀。也用于非去極化肌松藥中毒的解救3/2/202426

地美溴銨(demecariumbromide)抗AchE作用快、持久。主要用于青光眼治療。特別適應(yīng)于開角型青光眼及其它藥治療無效者。他克林(tacrine)為中樞AchE抑制藥，中樞滯留時(shí)間較長，主要用于治療阿爾茨海默病，改善認(rèn)識(shí)能力明顯。3/2/202427二.難逆性抗膽堿酯酶藥----有機(jī)磷酸酯類

[分類]主要用作農(nóng)業(yè)殺蟲劑,大致分三類:

1.劇毒類對(duì)硫磷(1605),內(nèi)吸磷

2.強(qiáng)毒類敵敵畏

3.低毒類敵百蟲,樂果,馬拉硫磷

【中毒途徑】可經(jīng)呼吸道,消化道,皮膚粘膜吸收引起中毒。

3/2/202428【中毒機(jī)制】

有機(jī)磷酸酯類為持久性(難逆性)膽堿酯酶抑制劑,與膽堿酯酶形成穩(wěn)定的,難水解的磷酰化膽堿酯酶,使膽堿酯酶失去水解Ach能力,導(dǎo)致間隙中Ach大量、持續(xù)地堆積，強(qiáng)烈的興奮效應(yīng)器上的M-R和N-R，從而引起一系列中毒癥狀。

如果搶救不及時(shí)，AchE在幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)就“老化”，失去重新活化的能力。磷?；憠A酯酶會(huì)生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷?；憠A酯酶，使酶更難或不能活化。

3/2/2024293/2/202430[中毒表現(xiàn)]

1.M樣癥狀：惡心,嘔吐,腹痛;大汗淋漓,流涎,口腔及鼻孔常有泡沫樣分泌物;縮瞳,視力模糊;大小便失禁,支氣管痙攣,呼吸困難,肺水腫；心動(dòng)過緩，血壓下降等.

2.N樣癥狀：心動(dòng)過速血壓先升后降；激動(dòng)N2受體,表現(xiàn)為手指抖動(dòng),全身肌肉顫動(dòng)，嚴(yán)重者肌無力。

3.中樞癥狀：先興奮后抑制,使呼吸抑制，危及生命。3/2/202431[中毒分度]

1.輕度以M樣癥狀為主

2.中度以M和N樣癥狀為主

3.重度除M和N樣癥狀外,尚有中樞癥狀

[治療原則]

1.清除毒物按一般急性中毒急救

原則處理,其中注意敵百蟲中毒

不能用堿性液洗胃,對(duì)硫磷中毒

忌用高錳酸鉀洗胃。

2.對(duì)癥治療吸氧,人工呼吸,補(bǔ)液等。3/2/2024323.使用特殊解毒藥

常聯(lián)合應(yīng)用抗膽堿藥和膽堿酯酶

復(fù)活藥(輕度中毒可單用抗膽堿藥)。

(1)抗膽堿藥:阿托品

a、阻斷M受體,迅速消除M樣癥狀

b、大劑量還可阻斷神經(jīng)節(jié)的N1受體。

用藥原則是早期,足量,持續(xù)用藥,直至阿托品化后，逐漸減量并延長給藥的間隔時(shí)