鎮(zhèn)痛藥的探討

鎮(zhèn)痛藥的探討中樞神經(jīng)藥理第17章

鎮(zhèn)痛藥疼痛疼痛：多種原因所致、使患者感受痛苦的一種癥狀分類：快痛（銳痛）和慢痛（鈍痛）病理生理意義：疼痛對機體具有保護作用，但劇烈疼痛也可帶給病人極大痛苦，且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克臨床意義：疼痛的部位和性質(zhì)具有診斷意義罌粟

緩解疼痛的藥物分類

鎮(zhèn)痛藥對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物不影響意識不影響觸覺及聽覺等減輕緊張、恐懼、焦慮情緒鎮(zhèn)痛作用強反復(fù)使用易成癮缺點：麻醉性鎮(zhèn)痛藥

“連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性、能成癮癖的藥品”聯(lián)合國國際麻醉藥品管理局列為管制藥物毒品（嗎啡、可卡因、大麻…）珍愛生命，拒絕毒品毒品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、觸等幻覺用藥后極短時間，可產(chǎn)生“毒癮”大劑量使用則可刺激脊髓造成驚厥整個神經(jīng)系統(tǒng)抑制呼吸衰竭而死亡鎮(zhèn)痛藥分類阿片生物堿類（嗎啡）人工合成鎮(zhèn)痛藥（度冷丁等）具有鎮(zhèn)痛作用的其他藥（曲馬多等）第一節(jié)阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥阿片：罌粟未成熟果漿汁的干燥物阿片生物堿類：菲類：嗎啡、可待因——鎮(zhèn)痛異喹啉類：罌粟堿

——松弛平滑肌、舒張血管屬阿片生物堿類，從罌粟科植物未成熟果實（漿汁）阿片中提出的生物堿。

[體內(nèi)過程]吸收：口服首關(guān)效應(yīng)明顯，常用皮下或肌內(nèi)注射給藥。代謝：經(jīng)肝臟生成活性代謝產(chǎn)物排泄：主經(jīng)腎臟，少量經(jīng)乳汁血漿蛋白結(jié)合率：30%半衰期：2.5～3h嗎啡morphine阿片受體人類的腦內(nèi)和脊髓組織中存在阿片受體，而且在外周神經(jīng)系統(tǒng)也存在。主要分為μ、κ、δ

亞型阿片受體阿片受體的分布：脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)——與疼痛有關(guān)邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核——與情緒及精神活動有關(guān)中腦蓋前核——與縮瞳有關(guān)；孤束核——與咳嗽反射、呼吸中樞、交感張力有關(guān)腦干極后區(qū)、迷走神經(jīng)背核———胃腸活動內(nèi)源性阿片肽內(nèi)源性阿片肽：作用與阿片生物堿相似的肽類主要有：腦啡肽、β-內(nèi)啡肽、強啡肽、亮啡肽、內(nèi)嗎啡肽在腦內(nèi)分布與阿片受體一致，與阿片受體結(jié)合產(chǎn)生嗎啡樣作用，可被納洛酮拮抗。[作用機制]嗎啡特異性與阿片受體結(jié)合，模擬內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)，激活體內(nèi)的抗痛系統(tǒng)，阻斷痛覺沖動的傳導(dǎo)，發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)痛作用。含腦啡肽的神經(jīng)元與疼痛

疼痛刺激使感覺神經(jīng)末梢興奮并釋放興奮性遞質(zhì)（可能為P物質(zhì)），該遞質(zhì)與接受神經(jīng)元上的受體結(jié)合，含腦啡肽的神經(jīng)元釋放腦啡肽，后者與阿片受體結(jié)合，減少感覺神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)，從而防止痛覺沖動傳入腦內(nèi)。E：腦啡肽；SP：P物質(zhì)表1阿片受體激動與效應(yīng)關(guān)系

注：+有作用，—無作用；±可疑；*主要部位嗎啡[藥理作用]1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜及欣快感作用強大，迅速緩解各種疼痛，對持續(xù)性鈍痛的效果大于間斷性銳痛；不影響意識及其他感覺； 鎮(zhèn)靜； 欣快中樞神經(jīng)系統(tǒng)(2)呼吸抑制（呼吸中樞阿片受體）治療劑量降低呼吸中樞對CO2的敏感性，使呼吸頻率減慢，潮氣量減少呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因(3)鎮(zhèn)咳（孤束核阿片受體）鎮(zhèn)咳作用強，對各種劇咳均有效；易成癮；中樞神經(jīng)系統(tǒng)(4)其他：縮瞳（中腦蓋前核阿片受體）使動眼神經(jīng)興奮，引起瞳孔縮小。針尖樣瞳孔是嗎啡中毒的特征之一。催吐（延腦極后區(qū)阿片受體）引起惡心、嘔吐。2.外周1）內(nèi)臟平滑肌：(1)胃腸平滑?。褐篂a、引起便秘機制：a.平滑肌張力↑、腸蠕動↓b.括約肌張力↑c.消化液分泌↓d.中樞抑制；(2)膽道平滑?。荷细共贿m甚至膽絞痛。(3)其他：收縮輸尿管平滑肌和膀胱括約肌，致尿潴留收縮支氣管平滑肌，誘發(fā)/加重哮喘。對抗催產(chǎn)素對子宮平滑肌的作用，延長產(chǎn)程。2.外周2）心血管系統(tǒng)：擴張血管，降低血壓擴張阻力血管及容量血管常用劑量對心率、心律、心肌收縮力無影響。大劑量可致心率減慢、體位性低血壓。抑制呼吸，CO2潴留，可產(chǎn)生繼發(fā)性腦血管擴張，引起顱內(nèi)壓增高。嗎啡臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)痛：對各種疼痛均有效＊急性銳痛：嚴(yán)重創(chuàng)傷，燒傷，戰(zhàn)傷＊血壓正常的心梗引起的心絞痛＊內(nèi)臟絞痛，須與解痙藥阿托品合用＊缺點：成癮性（可用于對其他鎮(zhèn)痛藥無效的疼痛）臨床應(yīng)用2.心源性哮喘：左心衰竭引起急性肺水腫致呼吸困難，可在強心苷、氨茶堿及吸氧的同時，靜注嗎啡。機制：

a.嗎啡擴張外周血管,減低外周阻力b.降低呼吸中樞對CO2的敏感性，緩解急促淺表的呼吸c.中樞鎮(zhèn)靜作用利于消除恐懼情緒,減輕心臟負(fù)擔(dān)臨床應(yīng)用3.止瀉用于各型腹瀉以減輕癥狀。*常用阿片酊、復(fù)方樟腦酊；*對細(xì)菌性痢疾，應(yīng)合用抗生素。不良反應(yīng)1.一般不良反應(yīng)：是其主要作用的延伸惡心，嘔吐，眩暈；嗜睡，偶見煩躁不安；便秘；排尿困難，尿潴留；膽絞痛；呼吸抑制，顱內(nèi)壓升高；體位性低血壓。2.耐受性、成癮性

連續(xù)應(yīng)用嗎啡可出現(xiàn)明顯的耐受性（3-5天）最終成癮，一旦停藥則出現(xiàn)戒斷癥狀。戒斷表現(xiàn)：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等。甚至造成社會危害。停藥6-10h出現(xiàn)戒斷癥狀，36-48h最嚴(yán)重，5天大部分癥狀消失。2.耐受性、成癮性耐受性、成癮性與內(nèi)源性阿片肽生成與釋放減少有關(guān)（負(fù)反饋機制）。戒斷癥狀可能也與藍(lán)斑核NA能神經(jīng)元活動增強有關(guān)。——可樂定拮抗脫癮治療：脫毒（替代療法）——美沙酮康復(fù)回歸社會3.急性中毒：用量過大引起。中毒癥狀：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小呈針尖樣（兩側(cè)對稱，嚴(yán)重缺氧時擴大）；血壓下降呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因。搶救措施：納洛酮（）可拮抗嗎啡所致的呼吸抑制作用，如納絡(luò)酮無效則morphine中毒診斷可疑。對癥治療：給氧、人工呼吸、補液禁忌癥新生兒、嬰兒；禁用于孕婦、產(chǎn)婦、哺乳婦。對抗催產(chǎn)素對子宮的興奮作用，延長產(chǎn)程。禁用于支氣管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和組胺釋放使支氣管收縮顱腦外傷、顱內(nèi)壓增高者禁用。(腦血管擴張)肝功能不全者慎用。診斷未明的疼痛如急腹癥不應(yīng)盲目止痛。膽絞痛者不能單獨使用?？纱蜴?zhèn)痛作用為嗎啡的1/10，鎮(zhèn)咳作用為嗎啡的1/4，成癮性<嗎啡。主要用于中等疼痛止痛和干咳、劇咳。第二節(jié)人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶（度冷丁pethidine,dolantin）芬太尼fentanyl美沙酮二氫埃托啡哌替啶Pethidine,dolantin1.中樞神經(jīng)系統(tǒng):與嗎啡相似，作用于CNS的μ阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/10，持續(xù)時間僅2~4小時。少數(shù)患者有欣快感。成癮性較嗎啡慢而輕；呼吸抑制作用較弱；易致眩暈、惡心、嘔吐；對咳嗽中樞抑制較輕；有較弱阿托品樣作用，故無縮瞳作用。藥理作用2.平滑肌中度提高胃腸道平滑肌及括約肌張力，減少推進性蠕動，因持續(xù)時間短不易引起便秘也無止瀉作用。較少引起尿潴留?？梢鹉懙览s肌痙攣，但比嗎啡弱。大劑量時可收縮支氣管平滑肌。治療量無效不對抗催產(chǎn)素對子宮平滑肌的興奮作用，故不延長產(chǎn)程。3.心血管系統(tǒng)擴張血管，引起體位性低血壓；抑制呼吸，導(dǎo)致CO2蓄積，腦血管擴張，顱內(nèi)壓升高。二、臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)痛：用于各種劇痛，對內(nèi)臟絞痛應(yīng)合用解痙藥阿托品等。因哌替啶能通過胎盤，且新生兒對哌替啶的呼吸抑制作用極敏感；故產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2~4小時內(nèi)不宜使用.臨床應(yīng)用2.心源性哮喘：（可替代嗎啡）

擴張血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷；

消除恐懼不安情緒，減輕心臟負(fù)荷；

降低呼吸中樞對CO2的敏感性，緩解呼吸困難。3.麻醉前給藥、靜脈復(fù)合全麻及人工冬眠：哌替啶的鎮(zhèn)靜作用可消除患者術(shù)前的緊張、恐懼情緒，并減少麻醉藥用量。哌替啶、氯丙嗪和異丙嗪組成冬眠合劑。三、不良反應(yīng)1一般不良反應(yīng)：眩暈，惡心，嘔吐，體位性低血壓，呼吸抑制，心悸。無便秘和尿潴留；不縮瞳；反出現(xiàn)瞳孔散大、口干、心動過速等阿托品樣表現(xiàn)。2特殊不良反應(yīng)：久用可成癮和依賴，偶致震顫、肌肉痙攣、反射亢進及驚厥。中毒出現(xiàn)的興奮癥狀納洛酮使其加重，只能用地西泮或巴比妥類解除。禁忌癥同嗎啡.美沙酮（methadone）主要特點：口服與注射同樣有效。 耐受性與成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕。 適用于各種劇痛，也可作為戒除嗎啡成癮的替代藥物。

鹽酸美沙酮噴他佐辛（pentazocin）主要激動κ受體，但拮抗μ受體，成癮性很小（最突出的優(yōu)點，已被列為非麻醉藥品）。鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/3，呼吸抑制為嗎啡的1/2。用于各種慢性疼痛。大劑量引起血壓升高，心率加快。芬太尼

鎮(zhèn)痛作用較嗎啡強100倍，用量小，作用迅速（15min），維持時間短（1~2h）。用于各種劇痛。與全麻藥或局麻藥合用，可減少麻醉藥用量。與氟哌啶醇合用有安定鎮(zhèn)痛作用。

為我國近年人工合成強效鎮(zhèn)痛藥。強度為嗎啡1000倍，用量少，舌下給藥，口服無效，20~40μg/次。小劑量不易耐受，大劑量長期使用耐受，也可成癮。二氫埃托啡（dihydroetorphine）第三節(jié)其他鎮(zhèn)痛藥曲馬朵激動阿片受體適用于中、重度急慢性疼痛久用也可成癮羅通定鎮(zhèn)痛＜哌替啶，＞解熱鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用與阻斷腦內(nèi)多巴胺受體有關(guān)（與阿片受體無關(guān)）鎮(zhèn)靜催眠無成癮性