子宮肉瘤診治指南解讀主要內(nèi)容

子宮肉瘤診治指南解讀主要內(nèi)容子宮肉瘤約占所有女性生殖道惡性腫瘤的1%,子宮體惡性腫瘤的3%~7%。因其罕見和組織病理學的多樣性，目前仍缺乏最佳治療方案和與不良預后相關的危險因素的共識。子宮肉瘤的亞型有：平滑肌肉瘤和子宮內(nèi)膜間質肉瘤（ESS）、子宮腺肉瘤和癌肉瘤。腫瘤分期是子宮肉瘤最重要的預后因素。長期使用他莫昔芬可使子宮肉瘤的發(fā)病風險增加3倍。有因其他部位腫瘤的放射治療引起繼發(fā)肉瘤的病例報道。無論是超聲檢查還是正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET）掃描，在術前都難以分辨平滑肌腫瘤的良惡性。磁共振彌散加權成像（DWI）對腫瘤的部位和定性有幫助，但結果尚待證實。癌肉瘤和腺肉瘤的患者比其他肉瘤患者的年齡明顯為大。1分期29年起開始實施子宮肉瘤新的國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期（見表1）。而癌肉瘤的分期仍沿用子宮內(nèi)膜癌的分期標準。2平滑肌肉瘤平滑肌肉瘤被認為是真正的肉瘤。2.1臨床特征平滑肌肉瘤是最常見的子宮肉瘤。大約每8例子宮平滑肌腫瘤中發(fā)生1例平滑肌肉瘤，發(fā)病年齡常＞40歲，癥狀包括異常陰道出血（56%）、盆腔包塊（54%）和（或）盆腔疼痛（22%）。其癥狀、體征與極為常見的平滑肌瘤相近，故術前鑒別診斷困難。盡管平滑肌肉瘤患者罕有表現(xiàn)為腫瘤快速增長，但在未用激素替代治療的絕經(jīng)后婦女如出現(xiàn)子宮肌瘤腫瘤增大，應該考慮到惡性的可能。表1〔m［誦年戶莊:＜峋分期定.代同始內(nèi)日I腫場向F9于干區(qū)垣程aRe1QuS沖卻畏電略胖綴卵|甘舟僅突伸胴腔，IDAL響計Hh白就鞍司鹽強和;應，主硫蛛眷淋15埔IbAN瑁視電理眈和：丈|直HiIVfl叵M罪琢I抻琨局用干子臺FA烏E和照原,富M!曹河國.才職點沒詞IKwl郵岸袖詞＞住RH層拔珥呻珊十喉買包形haHU尊及于宜用的女桂地現(xiàn)E雅伽迎扔頓中非｛3扭地由格神tVA【個分讓BEL摹中癰蛀匚罵供目耘明tn;試j主跳味擇麻巴蜻IVA叩琨侵電廚院和｛或1直屏Ml通M叫祺—＞MW與照子客汗霞授葉新停IWtrflF注與狷尊迎腔乎留㈡地$由病姑由其加同h-I發(fā)生:f年容幃利卵理.幽能射神而應肝成增旺苫季熨位卬牝2.2病理特征大體標本多為單發(fā)的巨大腫塊。典型的平滑肌肉瘤外觀為質地疏松的腫塊，平均直徑10cm（僅有25%直徑＜5cm）。腫瘤切面質軟、膨出、魚肉狀，常見壞死灶、易出血，缺乏平滑肌瘤明顯的漩渦狀結構。鏡下表現(xiàn)為明顯的細胞富集、嚴重的核異型、活躍的有絲分裂相（?！?5/10HPF）（圖1）。其他臨床病理特征包括：多發(fā)于圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后期、病變累及子宮外、巨塊（直徑超過10cm）、包膜侵犯、壞死以及常見的異常有絲分裂相。上皮樣平滑肌肉瘤和黏液樣平滑肌肉瘤是兩個罕見的變異類型，這兩個特殊類型缺乏常見平滑肌肉瘤梭形細胞的鏡下特征，核異型性較輕微，有絲分裂相也常＜3/10HPF，診斷較為困難。上皮樣平滑肌肉瘤中可能無壞死灶，黏液樣平滑肌肉瘤的常見特征是細胞數(shù)目減少。包膜受侵是這兩種肉瘤的主要診斷依據(jù)。肌肉瘤的鑒別診斷包括組織學特征和生長方式類似惡性腫瘤的良性平滑肌腫瘤，也包括非典型性平滑肌腫瘤（即惡性潛能未定的平滑肌腫瘤，STUMPs）（表2）。以往的WHO診斷標準常將這些變異型的平滑肌瘤誤診為“高分化”或者“低級別”的平滑肌肉瘤。蠢土表現(xiàn)類俱暴性的變異型平滑肌痛、生長井式岸常的總性平滑』調(diào)：L及作虬型性平-書嘰德表迎英慎.和性前哽"型Fiff肆血出血性宇清肌福裕.蕙誘導的桁美度斐邙也它HF的Y滑肌喧:非由型忤}'WSRfl}站浪伴手清肌癡上皮樣Tfltn書大魚淋凹列.電圈藺的寸請鬼岫生檢專式#麻的目產(chǎn)和布祉土度性檢將件呼橙恥臨’荷nWTIRV.響闕樣氾近手帝皿地廂非鹿埋懺F淋偵.而，忍置袖能未.宅亓苛嘰業(yè)圻一STIMl'埠細明耳砰豹曲型V咨早相：r由國相洞曲細"成彌般性置也不順足壞死津杵檔,對麹相i]K能界的彌炒事中心性非卻型酬也2.3免疫組織化學和分子生物學平滑肌肉瘤通常表達平滑肌組織的標志物，比如連接蛋白（desmin）、鈣調(diào)節(jié)蛋白（h-caldesmon）、平滑肌肌動蛋白和組蛋白去乙?；?（HDAC8）等。但是，上皮樣平滑肌肉瘤和黏液樣平滑肌肉瘤這些標志物的表達較低。平滑肌肉瘤也常表達CD10（子宮內(nèi)膜向間質分化的標志物）以及上皮性標志物，如角質蛋白（keratin）和組織上皮膜抗原（EMA，更常見于上皮樣平滑肌肉瘤）。約30%~40%的平滑肌肉瘤表達雌、孕、雄激素受體。雖然有報道稱，某些子宮平滑肌肉瘤有c-Kit的免疫表達活性，但目前尚未發(fā)現(xiàn)c-Kit相關的基因突變。與良性平滑肌腫瘤相比，Ki67在子宮平滑肌肉瘤中的表達水平更高。p16在子宮平滑肌肉瘤中也為高表達，且有望成為區(qū)分子宮平滑肌腫瘤良惡性的免疫學指標。絕大多數(shù)的子宮平滑肌肉瘤呈散發(fā)性。攜帶延胡索酸水化酶種系突變的患者發(fā)生子宮平滑肌肉瘤和子宮平滑肌瘤的風險高。子宮平滑肌肉瘤表現(xiàn)出復雜的染色體結構異常和極度易受干擾的基因調(diào)控，這可能是多基因缺陷累積的結果。2.4預后即使在診斷時病變局限于子宮體，平滑肌肉瘤仍然預后不良。復發(fā)率53%~71%。40%首次復發(fā)在肺部，13%首次復發(fā)在盆腔。5年生存率為15%~25%，中位生存期10個月。I期患者的5年生存率為51%，II期患者為25%，出現(xiàn)了盆腔外轉移的患者均于5年內(nèi)死亡。影響預后的因素尚缺乏一致性結論，可能包括：患者年齡、臨床分期、腫瘤大?。ㄖ睆健?cm）、包膜情況（壓迫型或侵犯型）、有無壞死、有絲分裂率、細胞核異型性程度以及血管浸潤等。包括p53、p16、Ki67和Bcl-2在內(nèi)的輔助指標也可用于預測平滑肌肉瘤的預后。將腫瘤大小、有絲分裂指數(shù)、Ki67和Bcl-2等指標結合起來，可將平滑肌肉瘤患者分為兩組：預后較差的一組患者腫瘤直徑>10cm、有絲分裂相>20/10HPF,>10%的腫瘤細胞核表達Ki67,Bcl-2陰性；預后相對較好的一組腫瘤直徑較小、有絲分裂相〈20/10HPF,<10%的腫瘤細胞核表達Ki67,Bcl-2表達陰性或陽性。2.5治療治療方法為經(jīng)腹全子宮切除術，如果腫瘤累及子宮外，則行減瘤術。是否切除卵巢和淋巴結存在爭議。早期平滑肌肉瘤的絕經(jīng)前患者可考慮保留卵巢。兩項研究對平滑肌肉瘤患者進行了淋巴結切除術，發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移的發(fā)生率分別為6.6%和11%。在第1項研究中，淋巴結陽性患者的5年生存率為26%，而淋巴結陰性患者則為64.2%。輔助治療能否提高生存率尚不能肯定。放射治療可能對控制局部復發(fā)有幫助。晚期或復發(fā)患者可聯(lián)合阿霉素或者多西他賽、吉西他濱化療，反應率27%~36%。一些腫瘤可能對激素治療有效。他比特啶（trabectedin）等靶向治療已用于晚期或者轉移性平滑肌肉瘤的治療，并取得了較好的疾病控制率。3非典型性平滑肌腫瘤（惡性潛能未定平滑肌腫瘤，STUMP）當子宮平滑肌腫瘤出現(xiàn)了一些可疑的組織學特征如壞死、核異型或者有絲分裂相，但并未達到平滑肌肉瘤的全部診斷標準時，可將其診斷為非典型性平滑肌瘤（STUMP）。然而，這一診斷應盡量少用。絕大多數(shù)診斷為非典型性平滑肌瘤（STUMP）的患者預后良好，但需要密切隨訪。4子宮內(nèi)膜間質腫瘤占所有子宮腫瘤的比例不到1%，但卻是第二常見的子宮間質性腫瘤。常表現(xiàn)為大塊或者單一的肌壁間腫瘤。根據(jù)腫瘤邊界的類型分為良惡性:腫瘤邊界清楚的為良性間質性結節(jié)，而出現(xiàn)了肌層浸潤和淋巴脈管浸潤的為肉瘤。最新的WHO分類標準根據(jù)腫瘤與增殖型子宮內(nèi)膜間質的相似度將間質肉瘤進一步細分為以下3個類別：（1）低級別子宮內(nèi)膜間質肉瘤。（2）高級別子宮內(nèi)膜間質肉瘤。（3）未分化子宮內(nèi)膜間質肉瘤。4.1低級別子宮內(nèi)膜間質肉瘤低級別子宮內(nèi)膜間質肉瘤的高發(fā)年齡為40~55歲，超過一半患者發(fā)病時處于絕經(jīng)前。部分病人同時患有卵巢多囊性疾病，有雌激素或者他莫昔芬的治療史。臨床表現(xiàn)常為異常子宮出血、盆腔疼痛和痛經(jīng)，多達25%的患者無明顯癥狀。盆腔內(nèi)擴散最常累及卵巢，高達1/3。顯微鏡下見子宮內(nèi)膜間質肉瘤由分化良好的子宮內(nèi)膜間質細胞組成，僅有輕度的核異型性，并以侵犯肌層的淋巴脈管間隙為特征（圖2）。腫瘤細胞的壞死少見。圖z低城別子宮內(nèi),腹何麋肉皤CD10在低級別子宮內(nèi)膜間質肉瘤的腫瘤細胞中呈強陽性表達，平滑肌肌動蛋白通常也為陽性，連接蛋白（desmin）不常表達（30%），而鈣調(diào)節(jié)蛋白（h-caldesmon）和組蛋白去乙?；?（HDAC8）則為陰性。雌激素受體（僅a亞型）、孕激素受體、雄激素受體和WT-1呈特異性陽性，高達40%的病例表達細胞核的價catenin。最常見的細胞遺傳學異常是反復出現(xiàn)的7號染色體和17t（7;17）（p15;q21）的異位，由此導致了JAZF1和SUZ12的核融合（命名為JJAZ1）。這一核融合可以用熒光原位雜交法和逆轉錄聚合酶鏈反應檢測出來。低級別子宮內(nèi)膜間質肉瘤生長緩慢，預后良好。特征性表現(xiàn)是腫瘤的晚期復發(fā)，即使在I期患者也如此。因此，需要進行長期隨訪。約1/3的患者出現(xiàn)復發(fā)，最常見于骨盆和腹腔，也可見于肺部和陰道。臨床分期是最重要的預后指標。多因素方差分析時，手術分期一旦超過I期，則提示預后不良。I期和II期患者的5年生存率為90%，而III期和IV期患者為50%。低級別子宮內(nèi)膜間質肉瘤的主要治療手段是手術，即全子宮切除術+雙側輸卵管卵巢切除術。腫瘤對激素通常敏感，保留卵巢的患者有非常高的復發(fā)率（可達1%）。淋巴結切除可能并無必要。其他治療包括輔助性放療，以及孕激素、芳香化酶抑制劑等激素治療。不推薦進行激素替代治療（HRT）。4.2高級別子宮內(nèi)膜間質肉瘤罕見，腫瘤的生物學行為和預后介于低級別子宮內(nèi)膜間質肉瘤和未分化肉瘤之間。發(fā)病年齡28~67歲（平均50歲），常表現(xiàn)為異常陰道出血、子宮增大或盆腔包塊。腫瘤外觀為宮腔內(nèi)的息肉樣贅生物或者肌壁間結節(jié)。直徑可達9cm（平均7.5cm），診斷時常伴有子宮外侵犯。切面魚肉狀，合并廣泛出血和壞死。鏡下見腫瘤主要由高級別的圓形細胞組成，有時可見低級別的梭形細胞成分（主要是纖維黏液樣肉瘤）。有絲分裂相活躍，通常＞10/10HPF。偶爾也可見灶性的低級別子宮內(nèi)膜間質肉瘤。CD10、雌激素受體和孕激素受體在高級別子宮內(nèi)膜間質肉瘤組織中不表達，但cyclinD1呈彌散的強陽性（＞70%的細胞核表達）。c-Kit也常為陽性而DOG1則為陰性。在高級別子宮內(nèi)膜間質肉瘤中，t（10;17）（q22;p13）會特征性地引起YWHAE-FAM22的基因融合。低級別子宮內(nèi)膜間質肉瘤相比，高級別子宮內(nèi)膜間質肉瘤的復發(fā)率更高，復發(fā)時間更早（常＜1年），患者更可能死于該病。激素治療對晚期或者復發(fā)患者無效，其應該接受放化療。4.3未分化子宮內(nèi)膜肉瘤罕見，多為絕經(jīng)后婦女（平均60歲），癥狀包括絕經(jīng)后陰道出血，或者表現(xiàn)為子宮外轉移病灶的癥狀和體征。約60%的患者診斷為晚期（III、IV期），預后非常差（生存期少于2年）。診斷該病需具備：肌層浸潤、核異型明顯、有絲分裂相活躍和（或）腫瘤細胞壞死，缺乏向平滑肌或子宮內(nèi)膜間質分化的證據(jù)。腫瘤的組織學外觀更像是癌肉瘤的間質部分，而不是典型的子宮內(nèi)膜間質腫瘤。CD10的陽性程度不等，雌、孕激素受體的表達為弱陽性或者陰性。治療包括全子宮切除術+雙側輸卵管卵巢切除術，以及輔助性的放療和（或）化療。5腺肉瘤苗勒管腺肉瘤占所有子宮肉瘤的5%~10%，是一種具有低度惡性潛能的混合性腫瘤，由良性的腺上皮和低級別肉瘤緊密混合而成，肉瘤常為子宮內(nèi)膜間質成分。腫瘤主要發(fā)生在絕經(jīng)后婦女（平均58歲），但在青春期或者年輕女性也有發(fā)生（30%）。絕大多數(shù)的腺肉瘤來源于子宮內(nèi)膜（包括子宮下段），少數(shù)發(fā)生于宮頸管內(nèi)膜（5%~10%）以及子宮外部位。腺肉瘤外觀為息肉樣腫瘤，直徑約5~6cm（1~20cm）,腫瘤占據(jù)子宮腔，并使宮腔膨大。鏡下見致密的環(huán)繞腺體的基質成分，形成腺體周圍富含細胞的袖狀結構（圖3）。高分化腫瘤可能僅有輕度的核異型性，間質成分中的有絲分裂相少見或者消失。這種特征性的袖狀結構有助于鑒別診斷腺肉瘤和與其相對應的更為罕見的良性腫瘤一一腺纖維瘤。在10%~15%的病例中可以發(fā)現(xiàn)異源性的間葉成分（常為橫紋肌肉瘤）。大約25%~30%的患者在5年內(nèi)出現(xiàn)陰道或者盆腔復發(fā)，幾乎僅見于有子宮肌層浸潤和肉瘤成分過度增生患者。約15%的患者出現(xiàn)肌層浸潤，但僅有5%為深部浸潤。如果肉瘤成分過度增生（約占8%~54%），則腫瘤的體積可能更大，外觀魚肉狀、出血，并且切面有壞死灶，比肉瘤成分少的腺肉瘤更容易侵犯肌層，鏡下可見單純的肉瘤成分，至少占到腫瘤的25%，通常為高級別，不含腺體成分。ffia腕肉翻肉瘤成分過度增生的腺肉瘤會表達更強的細胞增殖相關標志物（Ki67和p53）；細胞分化相關的標志物（CD10和孕激素受體）則在常見腺肉瘤中更高表達。如果沒有肌層浸潤和肉瘤成分過度增生，腺肉瘤的預后遠較癌肉瘤為好；但仍有25%的腺肉瘤患者死于該病。復發(fā)的病灶通常僅為間葉成分。5%的患者出現(xiàn)遠處轉移，絕大多數(shù)為單純的肉瘤成分（70%）。治療方案為經(jīng)腹全子宮切除術+雙側輸卵管卵巢切除術。6癌肉瘤又名“惡性苗勒管混合瘤”，有兩種獨特的腫瘤組織混合構成，即惡性的上皮性和間葉性成分（圖4）?；颊咂骄挲g約為70歲（約40~90歲）。臨床表現(xiàn)類似于子宮內(nèi)膜癌，常表現(xiàn)為陰道出血，也常見脫出宮頸的息肉樣腫物。除非另有說明，癌肉瘤的上皮性成分是指漿液性癌，其中約2/3為高級別，約1/3為子宮內(nèi)膜樣癌。組織學分級G1和G2各占10%，80%為G3。癌肉瘤的同源性成分常為無明顯分化的梭形細胞肉瘤，很多與纖維性肉瘤和多形性肉瘤相似。最常見的異源性成分為惡性軟骨或者骨骼肌組織，組織學與多形性橫紋肌肉瘤或者胚胎性橫紋肌肉瘤相似。癌肉瘤預后差，5年總體生存率約30%，I期患者（病變局限于子宮體）約50%。手術病理分期是最重要的預后指標。出現(xiàn)異源性成分是FIGOI期患者預后不良的指標。其他預后指標包括癌肉瘤和肉瘤成分的組織學分級、肉瘤成分占腫瘤的百分比、肌層浸潤深度和淋巴脈管間隙的浸潤。癌肉瘤的擴散方式與高級別子宮內(nèi)膜癌類似，早期腫瘤的治療可參照子宮內(nèi)膜癌的治療方法，首次手術包括全子宮切除術+雙側輸卵管卵巢切除術+盆腔淋巴結切除術；也有人提倡切除大網(wǎng)膜。手術的目標是滿意的腫瘤細胞減滅術，手術的徹底程度與總體生存率相關。與放療相比，接受聯(lián)合化療的患者復發(fā)率可能更低。癌肉瘤常發(fā)生在有多種內(nèi)科疾病的老年患者。目前尚無理想的化療藥物。異環(huán)磷酰胺和順鉑是可選擇的藥物。目前正在進行比較異環(huán)磷酰胺-紫杉醇和卡鉑-紫杉醇兩種方案對晚期和復發(fā)患者治療效果的研究。放療僅能控制盆腔病變。7肉瘤的隨訪應根據(jù)復發(fā)風險制定隨訪方案。隨訪時需要排除常見的肺部轉移和局部復發(fā)。需要注意的是，可能有些可以手術切除的早期轉移病灶毫無癥狀。低級別肉瘤患者可在第1個3~5年每4~6個月隨訪1次，隨后可以每年復診1次。高級別肉瘤患者在第1個2~3年每3~4個月隨訪1次，第2個2~3年每年2次，隨后每年1次。8指南和個人看法8.1FIGO首個子宮肉瘤完整指南以前4版FIGO指南都沒有關于“子宮肉瘤”的內(nèi)容。這是本版指南新增的內(nèi)容。在美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南中，是把子宮肉瘤和子宮內(nèi)膜癌一起置于子宮