2023冠心病領(lǐng)域臨床研究年度進(jìn)展

2023冠心病領(lǐng)域臨床研究年度進(jìn)展過去的2023年，心血管領(lǐng)域研究碩果累累，本文聚焦冠心病相關(guān)臨床研究，從腔內(nèi)影像、血運(yùn)重建策略、介入冠狀動(dòng)脈介入診療已經(jīng)有40余年的發(fā)展歷史，隨著治療理念、器械IVUS)和光學(xué)相干斷層成像(optical等腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)，可以清楚反映血管腔內(nèi)結(jié)構(gòu)，和嚴(yán)重程度，并指導(dǎo)和優(yōu)化介入治療效果。脈造影(coronaryangiography,CAG)指導(dǎo)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneouscoronaryintervention,PCI)相比，腔內(nèi)影像技術(shù)指IV等大型臨床研究結(jié)果陸續(xù)公布，進(jìn)一步證實(shí)了依準(zhǔn)冠狀動(dòng)脈介入可以有效優(yōu)化手術(shù)治療策略，2023美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(AmericanCollegeofCardiology,ACC)年會(huì)上公布了RENOVATE-COMPLEX-PCI研究[5]結(jié)果，證明了腔內(nèi)1639例患有復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變的患者，以2:1的比例隨機(jī)分配接受腔內(nèi)影像指導(dǎo)或CAG指導(dǎo)的PCI,采用現(xiàn)代新的藥物洗脫支架事件,明顯少于單純CAG指導(dǎo)組的12.3%HR0.64,95%CI0.45~0.89,會(huì)上，OCTOBER研究[6]證明了OCT指導(dǎo)復(fù)雜分叉病變PCI在改善臨床結(jié)局方面更優(yōu)于CAG。研究共入組1201例有PCI指征的復(fù)雜分叉病adversecardiovascularevents,MACE)的組(10.1%比14.1%,HR0.70,95%CI0.50~0.98,P=0.035)。相比于CAG,OCT指導(dǎo)組分別下降全因死亡風(fēng)險(xiǎn)44%、心原性死亡風(fēng)險(xiǎn)47%。ILUMIENIV研究[7]則比較了OCT與CAG指導(dǎo)PCI在臨床高風(fēng)單盲、隨機(jī)試驗(yàn)，將患糖尿病或復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變患者(2487例)隨機(jī)P<0.001]。雖然2年靶血管失敗率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(7.4%比8.2%,均較低，其中OCT指導(dǎo)組顯示出顯著降低支架內(nèi)血栓的優(yōu)勢(shì)(0.5%比了支架內(nèi)血栓形成率。同樣在EROSIONⅢ研究[8]的1年隨訪中，發(fā)薈萃分析[9]。納入關(guān)于3種方法指導(dǎo)下PCI治療結(jié)果的32個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共22684例患者平均隨訪時(shí)間6個(gè)月~5年。主要結(jié)局是MACE,佳策略(可分別降低MACE風(fēng)險(xiǎn)28%、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)44%、支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)52%、靶病變血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)25%)。雖然目前指南仍然建議將腔內(nèi)影像學(xué)作為Ⅱa類推薦用于PCI的輔助指導(dǎo)[10-12],但通過上述臨床研究和薈萃分析，進(jìn)一步凸顯了腔內(nèi)影像指導(dǎo)PCI的優(yōu)勢(shì)，尤其是在指導(dǎo)復(fù)雜或高危病變方面。相信隨著越來越多證據(jù)的獲得，未來腔內(nèi)影像將成為指導(dǎo)和優(yōu)化冠究顯示了在非復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變?nèi)巳褐惺褂肙CT指導(dǎo)PCI在術(shù)后最小支果及支架貼壁不良方面優(yōu)于CAG,與IVUS相當(dāng)；在血于IVUS[4]。在ESC2023上公布的OCTIVUS研究[13]直接比較了二者在指導(dǎo)PCI臨床事件終點(diǎn)的差異。該研究共納入2008例嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變患者(具有各種解剖學(xué)特征或臨床特征)。以1:1的比例隨機(jī)分配接受OCT指導(dǎo)或IVUS指導(dǎo)的PCI。主要終點(diǎn)是術(shù)后12個(gè)月時(shí)心原性死OCT組與IVUS組的主要終點(diǎn)發(fā)生率分別為2.5%、3.1%(非劣效性P<0.001);亞組分析顯示，兩者指導(dǎo)簡(jiǎn)單病變類型時(shí)可以考慮互相替代，但針對(duì)特殊病變類型(例如左主干病變，分叉病變，鈣化病變等)應(yīng)根據(jù)兩腎損傷發(fā)生率相似(1.4%比1.5%),OCT組的主要手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率低于IVUS組(2.2%比3.7%),未觀察到與成像操作相關(guān)的并發(fā)癥。非梗死相關(guān)動(dòng)脈(non-infarct-related2023年于EHJ發(fā)表的FRAME-AMI研究[16]比較了功能學(xué)參數(shù)—均年齡63.3歲),隨機(jī)分配至FFR指導(dǎo)(FFR≤0.80)組或CAG指導(dǎo)(狹窄直徑>50%)組。中位隨訪3.5年，結(jié)果顯示，約60%的患者在成功治組干預(yù)non-IRA病變的比例為64.1%,CAG組為97.1%。相較于CAG生率明顯少于CAG組(7.4%比19.7%,HR0.43,95%CI0.25~0.75,[17],共納入1445例存在多支血管病變的高齡(中位年齡80歲)AMI犯病變血運(yùn)重建組為21.0%(HR0.73,95%CI0.57~0.93,P=0.01completerevascularization,ICR)與分期完全血運(yùn)重建(staged入1525例ACS合并多支血管病變患者，隨機(jī)分為ICR組和SCR組(分期手術(shù)平均間隔15d,最長(zhǎng)為6周),在1年隨訪時(shí)，ICR組7.6%患者和SCR組9.4%患者發(fā)生了主要終點(diǎn)事件(全因死亡重建(4.2%比6.7%,HR0.61,95%CI0.39~0.95,P=0.030)風(fēng)險(xiǎn)顯而對(duì)于穩(wěn)定性冠心病患者，2023年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)科學(xué)年會(huì) (AmericanHeartAssociation,AHA)公布的ORBITA-2研究[22]研究共納入301例穩(wěn)定型心絞痛患者，均停用抗心絞痛藥物，并以1:1隨機(jī)接受PCI或安慰假手術(shù)治療。連續(xù)隨訪12周顯示，PCI組的平均心絞痛癥狀評(píng)分為2.9分，安慰劑組為5.6分(優(yōu)勢(shì)比2.21,P<0.001)。此外，兩組患者的心絞痛發(fā)作頻率分別為平均0.3次/日和0.7次/日(優(yōu)勢(shì)比3.44);平均平板運(yùn)動(dòng)時(shí)間分別為700.9s和641.4s;西雅圖心絞痛問卷評(píng)估的無(wú)心絞痛比例分別為80.6%和66.2%。過去對(duì)比藥物治療與PCI治療穩(wěn)定性冠心病的研究均是以指南指導(dǎo)的最佳藥物治療為前提，結(jié)果得到的多是中性結(jié)果,即行PCI血運(yùn)重建并不會(huì)增加明顯獲益[23-25]。本，期待后續(xù)長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)及相關(guān)分析結(jié)果，3介入治療并發(fā)癥既往多項(xiàng)研究已證實(shí)藥物涂層球囊(drug-coatedball相較于普通球囊(plainballoon,PB)治療ISR比了DCB和DES治療ISR的療效[26-28]。但幾乎所有研究的隨訪時(shí)間均局限在3年內(nèi)，對(duì)長(zhǎng)期的臨床結(jié)局仍然未知。2023年EHJ發(fā)表了ISAR-DESIRE3研究的10年隨訪[29]結(jié)果，探討了PB、紫杉醇涂層 效性。研究納入402例DES-ISR患者(涉及500處病變)并隨機(jī)分為PB(134例，160處病變)、PCB(137例，172處病變)和PES(131例，主要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率分別為72.0%、55.9%和62.4%(P<0.001);靶病變血運(yùn)重建發(fā)生率分別為58.0%、43.9%和38.6%(P<0.0001)。PCB此外，約10%~40%ISR患者在接受PCI術(shù)后，仍有可能發(fā)生復(fù)發(fā)性生率增加等)。2023美國(guó)經(jīng)導(dǎo)管心血管治療學(xué)術(shù)會(huì)議上，針對(duì)該問題以阿司匹林為基礎(chǔ)的雙聯(lián)抗血小板治療(dual-antiplDAPT)是冠心病PCI術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)抗栓方案，但阿司匹林在臨床應(yīng)用中也顯示，相較于阿司匹林，吲哚布芬在減少血小板血栓素A2生成的同時(shí)對(duì)血小板以外的前列環(huán)素影響??；這意味著其具腸道耐受性和更低的不良反應(yīng)[31];此外，吲哚布芬是可逆的環(huán)氧化酶1抑制劑，停藥后血小板功能恢復(fù)較快，出血的風(fēng)險(xiǎn)也較低[32]。然而，目前尚缺乏大規(guī)模證據(jù)支持在PCI術(shù)后患者中聯(lián)合使用吲哚布芬與P2Y12屬中山醫(yī)院的葛均波院士團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了OPTION研究[33]。研究共入組4551例心肌肌鈣蛋白陰性并接受了DES置入的冠心病患者，1:1隨機(jī)分為吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷的DAPT組(吲哚布芬100mg、每日2次+氯吡格雷75mg、每日1次)和傳統(tǒng)DAPT組(阿司匹林100mg、每日1次+氯吡格雷75mg、每日1次)。主要終點(diǎn)是12個(gè)月的凈不良臨床事件，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、缺血性腦卒內(nèi)血栓形成或出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)(BleedingAcademicResearchConsortium,BARC)出血(2、3或5型)。吲哚布芬組和阿司匹林組分別有4.47%和6.11%患者發(fā)生了主要終點(diǎn)事件(非劣效P<0.001);吲哚布芬組顯著降低了27%的主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)(HR0.73,95%CI0.56~0.94,P=0.015)。吲哚布芬組和阿司匹林組分別有1.51%和1.40%患者發(fā)生了組和阿司匹林組分別有2.97%和4.71%患者發(fā)生了BARC2、3或5型出血，尤其是BARC2型出血，吲哚布芬組獲益明顯(1.68%比3.49%,HR嘗試在ACS患者中探索低劑量利伐沙班(2.5mg、每日2次)替代阿司匹林不耐受或過敏情況下的替代藥物[35],通過OPTION研究，更是擴(kuò)血脂調(diào)控是防治動(dòng)脈硬化性心血管疾病(arteriosclerotic[36]。共入組3471例受試者，利用3D血管超聲成像技術(shù)評(píng)估外周血管(頸動(dòng)脈和股動(dòng)脈)的動(dòng)脈粥樣硬化程度。研究結(jié)果顯示，基線至6年目前，他汀、膽固醇吸收抑制劑、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶貝派地酸作用于膽固醇合成上游通路，通過抑制ACL和HMG-CoA還原臟中被激活，從而使得藥物相關(guān)肌肉不良事件風(fēng)險(xiǎn)降低[38]。CLEAROutcomes研究將13970例已確診或有ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)患者(不能或不愿服用他汀)隨機(jī)分為2組，分別口服貝派地酸180mg或安慰劑。主要性腦卒中和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建。中位隨訪40.6個(gè)月。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，貝派地酸組的MACE發(fā)生率顯著降低(HR0.87,95%CI0.79~0.96,P=0.004)。隨訪6個(gè)月時(shí)起，相比安慰劑組，貝派地酸組的LDL-C和超敏C反應(yīng)蛋白水平更低。英克司蘭作為一種新型小干擾RNA藥物，通過精準(zhǔn)靶向抑制肝臟[39-41]結(jié)果證實(shí)，在18個(gè)月的隨訪時(shí)間內(nèi)，英克司蘭每年僅需皮下注射2針即可長(zhǎng)久平穩(wěn)地降低LDL-C水平，降幅可達(dá)50%以上。在血脂長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)理念的影響下,臨床高度關(guān)注英克司蘭的長(zhǎng)期療效與安全性,ESC是一項(xiàng)Ⅲ期、開放標(biāo)簽擴(kuò)展試驗(yàn)，旨在患有ASCVD標(biāo)簽延長(zhǎng)試驗(yàn)ORION-3。研究共納入3274例受試者，其中2446例受試者完成了研究，在第1天、第90天和之后每180天接受英克司蘭皮下注射。主要臨床終點(diǎn)為第1080天時(shí)LDL-C達(dá)標(biāo)(ASCVD患者<1.8mmol/L或ASCVD高?；颊?lt;2.6mmol/L基于ASCVD危險(xiǎn)分層而定)的患者比例。結(jié)果顯示，英克司蘭能夠強(qiáng)效持久(最長(zhǎng)治療超過6年)降低LDL-C約50%,第3年時(shí)約80%的患者LDL-C達(dá)標(biāo)。安全性研究[43]進(jìn)一步探索了英克司蘭在亞洲人群中的應(yīng)用效果，顯示第330天時(shí)，相較于安慰劑，英克司蘭可顯著降低LDL-C水平57.2%,71.7%年8月22日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理總局已正式批準(zhǔn)英克司蘭在我國(guó)上市，果[44]。研究共納入381例具有ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)的成年人，以1:1:1:1:1隨機(jī)分至MK-0616不同劑量6mg、12mg、18mg、30mg各劑量組的LDL-C水平均顯著降低(分別降低41.2%、55.7%、59.1%和60.9%)載脂蛋白B和非高密度脂蛋白膽固醇水平也大幅下降。MK-0616組的不良事件發(fā)生率與安慰劑相近。作為新型的口服PCSK9抑制劑，MK-0616顯示出不錯(cuò)的降脂效果和安全性，相較于其他3款PCSK9抑制劑(依洛尤單抗、阿利西尤單抗、英克司蘭)的皮下注射給藥形式，口服途徑可以提高用藥便利和患者依從性，為血脂管AHA2023公布了降脂新藥VERVE-101的首次人體臨床試驗(yàn)——Heart-1研究中期結(jié)果[45]。VERVE-101是一種DNA堿基編輯藥物，由腺嘌呤堿基編輯器的mRNA和靶向PCSK9基因的引導(dǎo)RNA組成，包通過持久關(guān)閉PCSK9基因來降低LDL-C。先前的動(dòng)物試驗(yàn)已顯示67%~83%,LDL-C降低49%~69%,給藥后作用可持續(xù)476d[46]。此項(xiàng)人體試驗(yàn)，共納入9例具有高風(fēng)險(xiǎn)特征、已存在ASCVD和接受最大癥患者，分別給予3例0.1mg/k