第6章-實驗流行病學

第六章實驗流行病學

Chapter6ExperimentalEpidemiology2015～2016學年第一學期流行病學課程2024/3/8第六章實驗流行病學2三種常用流行病學方法的關系time將來現(xiàn)在過去疾病暴露隨訪回憶疾病暴露疾病疾病暴露現(xiàn)況研究病例對照研究隊列研究觀察性研究有了觀察性研究是不是就可以解決流行病學的問題呢？思考2024/3/8第六章實驗流行病學3觀察性研究的天然缺陷流行病學研究的一個核心工作是要保證研究的科學質量，主要內容就是控制偏倚，偏倚控制的程度決定了研究的科學質量及其結果的可信性流行病學研究里常見選擇偏倚、信息偏倚和混雜偏倚，前兩者通過嚴謹?shù)脑O計或改進的調查或檢查方法可以很好控制，但是混雜偏倚呢？觀察性研究中控制混雜主要措施是限制、匹配或者統(tǒng)計調整，后者包括標準化、分層分析和多元回歸分析2024/3/8第六章實驗流行病學4觀察性研究的天然缺陷這一切都是建立在預先確切知道混雜因素是什么，并收集它們的資料。由于對混雜因素現(xiàn)有知識的局限性以及收集資料的困難和誤差，使得對混雜的控制很難徹底而觀察性研究中，暴露組和非暴露組（病例組和對照組）是“自然”形成的比較，永遠無法保證組間在混雜因素方面具有必然的可比性，因此混雜就成了任何觀察性研究不可避免的天然缺陷2024/3/8第六章實驗流行病學5解決混雜最完美的方法－隨機分組隨機分組無需知道混雜因素是什么，無需收集相關資料，也無需進行統(tǒng)計學調整，可以無選擇地平衡組間所有有關和無關的因素，從而也提供了完美解決混雜的方法這一切就需要借助于實驗流行病學的方法，其中以隨機對照試驗尤為最佳，而多重嚴格的偏倚控制措施也使得隨機對照試驗成為人群中確定因果關系的最可靠的方法，也成為流行病學研究的金標準2024/3/8第六章實驗流行病學6主要內容概述臨床試驗現(xiàn)場試驗與社區(qū)試驗實驗流行病學優(yōu)缺點2024/3/8第六章實驗流行病學7流行病學的研究方法橫斷面調查監(jiān)測生態(tài)學研究病例對照研究隊列研究描述性研究分析性研究流行病學研究方法觀察性研究實驗性研究理論性研究臨床試驗現(xiàn)場試驗個體試驗社區(qū)試驗理論流行病學流行病學方法研究2024/3/8第六章實驗流行病學8第一節(jié)概述VitC缺乏~壞血病(1747)JamesLind(1716-1794)2024/3/8第六章實驗流行病學9EdwardSalk脊髓灰質炎疫苗現(xiàn)場試驗(1955)－美國+加拿大疫苗組200,745人，安慰劑組201,229人保護率：60-90%ThomasFrancis,Jr脊髓灰質炎疫苗現(xiàn)場試驗2024/3/8第六章實驗流行病學10實驗流行病學experimentalepidemiology流行病學實驗

epidemiologicalexperiment干預研究

interventionstudy將來自同一總體的研究人群隨機分為實驗組和對照組，研究者對實驗組人群施加某種干預措施后，隨訪并比較兩組人群的發(fā)病(死亡)情況或健康狀況有無差別及差別大小，從而判斷干預措施效果的一種前瞻性、實驗性研究方法實驗流行病學2024/3/8第六章實驗流行病學11實驗流行病學的基本特點屬于前瞻性研究隨機分組具有均衡可比的對照組有人為施加的干預措施與觀察性研究進行比較描述性研究分析性研究隊列研究病例對照研究注意比較實驗流行病學2024/3/8第六章實驗流行病學12實驗流行病學主要類型按研究現(xiàn)場和對象的不同分類臨床試驗現(xiàn)場試驗社區(qū)試驗按所具備設計的基本特征真實驗類實驗2024/3/8第六章實驗流行病學13實驗流行病學主要類型臨床試驗clinicaltrial隨機分組實驗組對照組有效無效有效無效有效率有效率研究對象（病人）2024/3/8第六章實驗流行病學14實驗流行病學主要類型現(xiàn)場試驗fieldtrial研究對象非患病者隨機分組實驗組對照組發(fā)病率發(fā)病未發(fā)病發(fā)病未發(fā)病發(fā)病率2024/3/8第六章實驗流行病學15實驗流行病學主要類型社區(qū)試驗communitytrial選擇社區(qū)測定基線值建立監(jiān)測系統(tǒng)隨機選擇實驗組和對照組對照組（無干預）實驗組（有干預）繼續(xù)監(jiān)測遷移遷移

失訪(結局不知)結局可知失訪(結局不知)2024/3/8第六章實驗流行病學16實驗流行病學主要類型－區(qū)別項目臨床試驗現(xiàn)場試驗社區(qū)試驗實施場所醫(yī)療機構社區(qū)/現(xiàn)場研究對象病人正常人分組單位個體群體干預措施治療措施預防措施隨機對照試驗RCT社區(qū)干預項目CIP2024/3/8第六章實驗流行病學17實驗流行病學－按所具備設計的基本特征真實驗trueexperiment對照前瞻干預隨機不設對照組自身前后比較與已知干預措施比較設對照組不能隨機分組主要用途驗證假設通過減少危險因素的暴露水平驗證危險因素的致病作用，或用于鑒定暴露因素的有害作用評價疾病防治效果用于評價預防性措施的效果用于評價治療措施的效果2024/3/8第六章實驗流行病學182024/3/8第六章實驗流行病學19第二節(jié)臨床試驗

定義以已確診患病人為研究對象，以臨床治療措施為研究內容，通過觀察和比較試驗組和對照組的臨床療效和安全性，對臨床各種治療措施的效果進行科學評價分類－隨機對照試驗(randomizedcontrolledtrial，RCT)

非隨機對照試驗(non-randomizedcontrolledtrial)研究對象（病人）隨機分組實驗組對照組無效有效無效有效有效率有效率2024/3/8第六章實驗流行病學20臨床試驗分期Ⅰ期臨床試驗：10-30人，臨床藥理學和人體安全性評價，觀察人體耐受程度和藥代動力學Ⅱ期臨床試驗：臨床隨機對照試驗，100-300人，初步評價藥物的有效性，推薦臨床用藥劑量Ⅲ期臨床試驗：多中心臨床隨機對照試驗，進一步確定有效性，監(jiān)測副作用，收集安全用藥信息Ⅳ期臨床試驗：新藥批準上市后監(jiān)測2024/3/8第六章實驗流行病學21臨床試驗設計的基本原則對照的原則隨機化的原則盲法的原則重復的原則2024/3/8第六章實驗流行病學22臨床試驗的基本特征臨床隨機對照試驗屬實驗性研究研究對象具有特殊性必須考慮醫(yī)學倫理學問題要科學評價臨床療效2024/3/8第六章實驗流行病學23臨床試驗的主要用途新藥臨床試驗不同藥物或治療方案的實際效果比較診斷研究病因學研究預后研究設計和實施制訂試驗計劃確定研究人群確定樣本含量設立嚴格的對照隨機分組應用盲法收集、整理與分析資料多因素試驗設計2024/3/8第六章實驗流行病學242024/3/8第六章實驗流行病學25(一)制訂試驗計劃明確試驗目的明確試驗對象的具體要求和來源明確規(guī)定研究因素和觀察指標確定觀察時間及如何進行資料的收集制定完整的統(tǒng)計分析計劃2024/3/8第六章實驗流行病學26(二)確定研究人群選擇研究對象的原則：必須使用統(tǒng)一的入選和排除標準入選的研究對象應該能從試驗中受益盡可能選擇癥狀和體征明顯的研究對象盡可能不用孕婦作為研究對象盡量選擇依從者作研究對象2024/3/8第六章實驗流行病學27(三)樣本含量的估計決定樣本量大小的因素有某種指標在人群中發(fā)生的頻率P實驗組和對照組要比較的數(shù)值差異大小d檢驗的顯著性水平α和檢驗效能1-β單側檢驗還是雙側檢驗注意計算所得到的N是一組人群的大小考慮到可能發(fā)生的失訪(四)設置對照影響研究效應的主要因素不能預知的結局（unpredictableoutcome）疾病的自然史霍桑效應（Hawthorneeffect）安慰劑效應（placeboeffect）潛在的未知因素的影響2024/3/8第六章實驗流行病學282024/3/8第六章實驗流行病學29(四)設置對照霍桑效應源自失敗的管理研究1924年哈佛大學心理專家在西屋電氣公司霍桑工廠搞試驗，試圖通過改善工作條件與環(huán)境等外在因素來提高勞動生產率，他們選定了繼電器車間6名女工作為觀察對象，遺憾的是不管外在因素怎么改變，試驗組的生產效率一直在上升。原因是當這6個女工被抽出來時，她們就意識到了自己是特殊的群體，是專家一直關注的對象，這種受注意的感覺使得她們加倍努力工作，以證明自己是優(yōu)秀的和值得關注的2024/3/8第六章實驗流行病學30(四)設置對照安慰劑效應安慰劑是指既無藥效、又無毒副作用的中性物質構成的、外形似藥的制劑，多由葡萄糖、淀粉等無藥理作用的惰性物質構成安慰劑對于那些渴求治療、對醫(yī)務人員充分信任或崇拜的病人，能在心理上產生良好的積極反應，出現(xiàn)希望達到的藥效。這種反應就稱為安慰劑效應(四)設置對照2024/3/8第六章實驗流行病學312024/3/8第六章實驗流行病學32(四)設置對照對照形式標準對照standardcontrol

陽性對照positivecontrol安慰劑對照placebocontrol

陰性對照negativecontrol交叉對照crossovercontrol互相對照自身對照selfcontrol劑型和外觀與實驗藥物相同，而且對人體無害要掌握使用指針交叉對照2024/3/8第六章實驗流行病學33交叉對照CrossovercontrolA療法B療法

第一階段間歇時間第二階段B療法A療法甲組乙組時間洗脫期2024/3/8第六章實驗流行病學34(五)隨機分組原則：所有的對象均按照預先設定的概率被分配到試驗組或對照組中，而不受研究者或受試者主觀愿望或客觀原因的影響隨機分組方法簡單隨機化simplerandomization區(qū)組隨機化blockrandomization分層隨機化stratifiedrandomization2024/3/8第六章實驗流行病學35簡單隨機分組Simplerandomization2024/3/8第六章實驗流行病學36區(qū)組隨機分組Blockrandomization是將研究對象分成例數(shù)(通常4-6例)相等的區(qū)組，然后在區(qū)組內進行單純隨機分配優(yōu)點是各組病人數(shù)目相等，所需樣本量小，適合研究單位分散、樣本量小的研究缺點是每個區(qū)組例數(shù)不能過多2024/3/8第六章實驗流行病學37分層隨機分組Stratifiedrandomization2024/3/8第六章實驗流行病學38乳腺癌治療的分層研究第一級分層第二級分層第三級分層閉經與否腫瘤大小淋巴結轉移情況未閉經已閉經≤2cm2.1～5.0cm＞5.0cm1～3個＞4個2層×3層×2層=12層2024/3/8第六章實驗流行病學39(六)應用盲法2024/3/8第六章實驗流行病學40單盲SingleBlind2024/3/8第六章實驗流行病學41雙盲DoubleBlind2024/3/8第六章實驗流行病學42三盲TripleBlind2024/3/8第六章實驗流行病學43三盲TripleBlind2024/3/8第六章實驗流行病學44開放試驗Opentrial不可能實現(xiàn)盲法外科手術鍛煉飲食教育……(七)收集、整理和分析資料收集資料病例報告表（casereportform，CRF）方法：常規(guī)現(xiàn)況研究方法注意質量控制2024/3/8第六章實驗流行病學45(七)收集、整理和分析資料資料整理常規(guī)整理發(fā)疑問表注意不合格不依從失訪2024/3/8第六章實驗流行病學46(七)收集、整理和分析資料資料整理意向性分析ITTanalysis：①組+②組與③組+④組遵循研究方案分析PPanalysis：②組和③組接受干預措施分析：①組（接受B治療的）+③組和②組+④組（接受A治療的）2024/3/8第六章實驗流行病學47A治療B治療實際依從情況未完成A治療或改為B治療完成A治療完成B治療未完成B治療或改為A治療數(shù)據(jù)整理①②③④2024/3/8第六章實驗流行病學48(七)收集、整理和分析資料計數(shù)資料有效率、治愈率、病死率、緩解率、n年生存率統(tǒng)計學檢驗：χ2檢驗或非參數(shù)檢驗研究對象（病人）隨機分組實驗組對照組無效有效無效有效有效率有效率分析資料(七)收集、整理和分析資料分析資料相對危險度降低（relativeriskreduction，RRR）絕對危險度降低（absoluteriskreduction，ARR）需治療人數(shù)（numberneededtotreat，NNT）2024/3/8第六章實驗流行病學492024/3/8第六章實驗流行病學50(七)收集、整理和分析資料計量資料血壓值、膽固醇、血脂等統(tǒng)計學檢驗：t檢驗或方差分析，大樣本U檢驗研究對象（病人）隨機分組實驗組對照組無效有效無效有效有效率有效率分析資料2024/3/8第六章實驗流行病學51(八)臨床試驗應注意的問題Clinicalcompliance臨床依從性Clinicaldisagreement臨床不一致性Placeboeffect安慰劑效應Regressiontothemean向均數(shù)回歸Hawthorneeffect霍桑效應EthicsorMorality

倫理道德問題甲醫(yī)生＋－乙醫(yī)生＋ab－cd2024/3/8第六章實驗流行病學52五、偏倚及其控制偏倚選擇偏倚測量偏倚干擾和沾染依從性控制提高試驗對象的依從性降低試驗對象的失訪率在設計、實施過程中嚴格進行質量控制2024/3/8第六章實驗流行病學53隨機對照試驗的優(yōu)缺點優(yōu)點可比性好試驗對象診斷明確可以收集研究對象在基線時和觀察結局時的詳細信息應用盲法觀察和分析，試驗結果比較客觀和真實缺點倫理問題失訪問題需大量人力物力，費用較高研究對象的選擇性需考慮是否能外推至整個人群第三節(jié)現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗都是在現(xiàn)場環(huán)境下進行的干預研究，常用于對某種預防措施的效果進行評價現(xiàn)場試驗是在某一特定的環(huán)境下，以自然人群為研究對象的試驗研究，干預措施實施的基本單位是個體社區(qū)試驗（社區(qū)干預試驗）是以社區(qū)人群整體為干預單位進行的試驗研究，常用于評價不易落實到個體的干預措施的效果2024/3/8第六章實驗流行病學54試驗目的評價預防措施的效果驗證病因和危險因素評價衛(wèi)生服務措施和公共衛(wèi)生實踐的質量2024/3/8第六章實驗流行病學55設計類型隨機對照試驗整群隨機對照試驗類實驗非隨機的對照試驗無平行對照試驗2024/3/8第六章實驗流行病學56設計和實施中應注意的問題結局變量的確定主要結局變量和中間結局變量（次要結局變量）減少失訪避免“沾染”控制混雜因素2024/3/8第六章實驗流行病學572024/3/8第六章實驗流行病學58評價效果的指標資料整理表結局指標頻率指標計量指標效應指標保護率效果指數(shù)…保護率

(protectiverate,PR)保護功效

(protectiveefficacy,PE)歸因保護