化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程

化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程2024/3/12化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程231

中試放大物料平衡33

生產(chǎn)工藝規(guī)程學(xué)習(xí)內(nèi)容

LearningContents化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程第一節(jié)中試放大一、中試放大的目的驗證、復(fù)審和完善實驗室工藝所研究確定的反應(yīng)條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程二、中試放大的重要性當(dāng)化學(xué)制藥工藝研究的實驗室工藝完成后，一般都需要經(jīng)過一個比小型試驗規(guī)模放大50-100倍的中試放大，以便進一步研究在一定規(guī)模裝置中各部反應(yīng)條件變化規(guī)律，并解決實驗室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題。新藥開發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供應(yīng)臨床試驗和作為藥品檢驗及留樣觀察之用。根據(jù)該藥品劑量大小，療程長短，通常需要2-10kg數(shù)量，這是一般實驗室條件所難以完成的。確定工藝路線后，每步化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成反應(yīng)不會因為小試、中試放大和大型生產(chǎn)條件不同而又明顯變化，但各步最佳工藝條件，則隨試驗規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而有可能需要調(diào)整?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程

經(jīng)驗放大法—主要憑借經(jīng)驗通過逐級放大（試驗裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來摸索反應(yīng)器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)驗放大法，也是化工研究中的主要方法。

相似放大法—主要應(yīng)用相似理論進行放大。使用于物理過程，有一定局限性。（非線性）

數(shù)學(xué)模擬放大法—應(yīng)用計算機技術(shù)的放大法，它是今后發(fā)展的主要方向。（數(shù)字工廠）

三、中試放大的方法化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程三、中試放大的研究內(nèi)容1、生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審

當(dāng)選定的工藝路線和工藝過程，在中試放大時暴露出難以克服的重大問題時，就需要復(fù)審實驗室工藝路線，修正其工藝過程。

化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程硝基苯電解還原生產(chǎn)對氨基苯酚，中試放大時存在鉛陽極的腐蝕問題，電解槽的定期拆洗等?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程2、設(shè)備材質(zhì)與形式的選擇開始中試放大時應(yīng)考慮所需各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，并考查是否合適，尤其應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。如：含水1％以下的二甲基亞砜對鋼板腐蝕性很小，含水量達到5％以上時，對鋼板有強腐蝕作用?？梢杂娩X板作反應(yīng)容器?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程3、攪拌器型式與攪拌速度的考查藥物合成反應(yīng)中的反應(yīng)大多是非均相反應(yīng)，其反應(yīng)熱效應(yīng)較大。中試放大時必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應(yīng)規(guī)律的影響，特別是在固－液非均相反應(yīng)時，要選擇合乎反應(yīng)要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程4.反應(yīng)條件的進一步研究

實驗室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定能符合中試放大要求。應(yīng)該就其中的主要的影響因素，如放熱反應(yīng)中的加料速度，反應(yīng)罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進行深入的試驗研究，掌握它們在中試裝置中的變化規(guī)律，以得到更合適的反應(yīng)條件?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程實驗室條件：氯乙醛縮二甲醇＋20％甲醇鈉，140℃，10×105Pa中試放大條件：氯乙醛縮二甲醇＋20％甲醇鈉，140℃，常壓分餾塔化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程小試：蘆?。涵h(huán)氧乙烷：氫氧化鈉=80：100：3.6中試：蘆?。涵h(huán)氧乙烷：氫氧化鈉=80：50：2.2化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程5.工藝流程與操作方法的確定在中試放大階段由于處理物料增加，因而有必要考慮使反應(yīng)與后處理的操作方法如何適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序、簡化操作。中試放大：PTC反應(yīng)化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程6.原輔材料和中間體的質(zhì)量控制1)原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測定。如：DMF與強氧化劑以一定比例混合時易引起爆炸。2)原輔材料、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。如：磺胺異嘧啶中間體4-氨基-2,6-二甲基嘧啶：化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程231中試放大

物料平衡33

生產(chǎn)工藝規(guī)程學(xué)習(xí)內(nèi)容

LearningContents化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程第二節(jié)物料平衡一、物料平衡的理論基礎(chǔ)物料衡算——是研究某一個體系內(nèi)進、出物料及組成的變化，即物料平衡。所謂體系就是物料衡算的范圍，可以是一個設(shè)備或多個設(shè)備，可以是一個單元操作或整個化工過程。

物料衡算的理論基礎(chǔ)為質(zhì)量守恒定律：

進入反應(yīng)器的物料量－流出反應(yīng)器的物料量－反應(yīng)器中的轉(zhuǎn)化量＝反應(yīng)器中的積累量化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程二、確定物料衡算的計算基準(zhǔn)及每年設(shè)備操作時間1、通常采用的物料衡算的基準(zhǔn)有：①以每批操作為基準(zhǔn)，適用于間歇操作設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)或定型設(shè)備的物料衡算，化學(xué)制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)間歇操作居多。②以單位時間為基準(zhǔn)，適用于連續(xù)操作設(shè)備的物料衡算。③以每公斤產(chǎn)品為基準(zhǔn)，以確定原輔材料的消耗定額。化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程2、每年設(shè)備操作時間車間每年設(shè)備正常開工生產(chǎn)的天數(shù)一般以330天計算，其中余下的36天作為車間檢修時間。工藝技術(shù)尚未成熟或腐蝕性大的車間一般采用300天或更少一些時間計算。連續(xù)操作設(shè)備按每年8000～7000h為設(shè)計計算的基礎(chǔ)?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程三、收集有關(guān)計算數(shù)據(jù)

收集有關(guān)計算數(shù)據(jù)反應(yīng)物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產(chǎn)品等的濃度、純度或組成，車間總產(chǎn)率，階段產(chǎn)率，轉(zhuǎn)化率。

轉(zhuǎn)化率對某一組分來說，反應(yīng)物所消耗的物料量與投入反應(yīng)物料量之比簡稱該組分的轉(zhuǎn)化率。一般以百分率表示?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程

收率（產(chǎn)率）某重要產(chǎn)物實際收的量與投入原料計算的理論產(chǎn)量之比值，也以百分率表示?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程

選擇性

各種主、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占比率?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程例：甲氧芐氨嘧啶生產(chǎn)中由沒食子酸經(jīng)甲基化反應(yīng)制備三甲氧苯甲酸工序，測得投料沒食子酸25.0kg，未反應(yīng)的沒食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸24.0kg，求轉(zhuǎn)化率、選擇性和收率。化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程

車間總收率化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程四、物料計算的步驟①收集和計算所必需的基本數(shù)據(jù)。②列出化學(xué)反應(yīng)方程式，包括主反應(yīng)和副反應(yīng)；根據(jù)給定條件畫出流程簡圖。③選擇物料計算的基準(zhǔn)。④進行物料衡算⑤列出物料平衡表

輸入與輸出的物料平衡表

三廢排量表

計算原輔材料消耗定額（kg）化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程例：乙苯用混酸硝化，原料（工業(yè)用）乙苯的純度為95%，混酸中(HNO332%H2SO456%、H2O12%)，HNO3過剩率（HNO3過剩量與理論消耗量之比）為0.052，乙苯的轉(zhuǎn)化率99%，轉(zhuǎn)化為對、鄰、間位分別為52%、43%和4%，若年產(chǎn)300噸對硝基乙苯，年工作日300天，試以一天為基準(zhǔn)作硝化反應(yīng)的物料衡算。化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程解：（1）每天應(yīng)生產(chǎn)的對硝基乙苯的量為：300×1000/300=1000kg（2）每天需投料乙苯：（純乙苯）x=1351/0.95=1422kg（工業(yè)品）化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程（3）每天副產(chǎn)鄰、間位硝基乙苯：1351化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程（4）每天需投料的混酸：化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程(5)反應(yīng)消耗乙苯：1351×0.99=1337.5kg剩余乙苯：1351-1337.5=13.5kg（6）反應(yīng)消耗HNO3：剩余HNO3：843.7-793.9=49.8kg（7）反應(yīng)生成的H2O：化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程最后將物料衡算列成表格：化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程作業(yè)題：作生產(chǎn)1000Kg氯化苯的物料衡算。液態(tài)產(chǎn)品的組成（質(zhì)量％）為苯65.0，氯化苯35.0，二氯苯2.5，三氯苯3.5。原料苯的純度為97.5％，工業(yè)用氯氣的純度為98％，過程中的主要反應(yīng)有化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程231中試放大物料平衡33

生產(chǎn)工藝規(guī)程學(xué)習(xí)內(nèi)容

LearningContents化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程第三節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程一個藥物可以采用幾種不同的生產(chǎn)工藝過程，但其中必有一種是在特定條件下最為合理、最為經(jīng)濟又最能保證產(chǎn)品重量的。人們把這種生產(chǎn)工藝過程的各項內(nèi)容寫成文件形式即為生產(chǎn)工藝規(guī)程。制定生產(chǎn)工藝規(guī)程，需要下列原始資料和包括的基本內(nèi)容：

1)產(chǎn)品介紹：敘述產(chǎn)品規(guī)格、藥理作用等，包括:（1）名稱（商品名、化學(xué)名、英文名）；（2）化學(xué)結(jié)構(gòu)式，分子式、分子量；（3）性狀(物化性質(zhì))；（4）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗方法（鑒別方法，準(zhǔn)確的定量分析方法、雜質(zhì)檢查方法和雜質(zhì)最高限度檢驗方法等）；（5）藥理作用、毒副作用（不良反應(yīng)）、用途（適應(yīng)癥、用法）；（6）包裝與貯存?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程2)化學(xué)反應(yīng)過程按化學(xué)合成或生物合成，分工序?qū)懗鲋鞣磻?yīng)、副反應(yīng)、輔助反應(yīng)（如催化劑的制備、副產(chǎn)物處理、回收套用等）及其反應(yīng)原理。還要包括反應(yīng)終點的控制方法和快速化驗方法。3)生產(chǎn)工藝流程以生產(chǎn)工藝過程中的化學(xué)反應(yīng)為中心，用圖解形式把冷卻、加熱、過濾、蒸餾、提取分離、中和、精制等物理化學(xué)過程加以描述。4)設(shè)備一覽表崗位名稱，設(shè)備名稱，規(guī)格，數(shù)量（容積、性能），材質(zhì)，電機容量等?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程5)設(shè)備流程和設(shè)備檢修設(shè)備流程圖是用設(shè)備示意圖的形式來表示生產(chǎn)過程中各設(shè)備的銜接關(guān)系。6)操作工時與生產(chǎn)周期記敘各崗位中工序名稱、操作時間。7)原輔材料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按崗位名稱、原料名稱、分子式、分子量、規(guī)格項目瞪列表。化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程8)生產(chǎn)工藝過程配料比；工藝操作；主要工藝條件及其說明；生產(chǎn)過程中的中間體及其理化性質(zhì)和反應(yīng)終點控制；后處理方法及收率等。9)生產(chǎn)技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo)生產(chǎn)能力（年，月）；中間體、成品收率，分步收率和產(chǎn)品總收率，收率計算方法；勞動生產(chǎn)率及成本；原輔材料及中間體消耗定額。化學(xué)制藥工藝學(xué)課件第5章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程10)技術(shù)安全