第二講藥物分析

第二講藥品檢驗(yàn)工作的基本規(guī)律

Basicregularityofdruginspection

藥物的鑒別試驗(yàn)藥物的雜質(zhì)檢查藥物定量分析與分析方法驗(yàn)證

藥物的鑒別試驗(yàn)

Identificationtestofdrug

鑒別試驗(yàn)的項(xiàng)目鑒別試驗(yàn)的方法鑒別試驗(yàn)的條件

鑒別試驗(yàn)的項(xiàng)目

Testitems性狀

description反映該藥物特有的物理性質(zhì)外觀(顏色)、臭、味、溶解度以及物理常數(shù)：m.p.、b.p.、、粘度、比旋度等一般鑒別試驗(yàn)generalidentificationtest專屬鑒別試驗(yàn)

specificidentificationtest

FeCl3反應(yīng)加稀HCl，沉淀分解，生成游離白色堿式苯甲酸鐵鹽（赭色沉淀）鑒別試驗(yàn)的方法化學(xué)鑒別法濕法＊呈色反應(yīng)＊沉淀↓生成反應(yīng)＊熒光反應(yīng)＊?dú)怏w↑生成反應(yīng)＊焰色反應(yīng)＊分解反應(yīng)——干法光譜鑒別＊UV＊IR光譜鑒別法

UV-可見光譜法紅外光譜法近紅外光譜法（near-infraredspectrophotometry）原子吸收法（atomicabsorption）質(zhì)譜法

(massspectrometry)核磁共振法（nuclearmagneticresonance，NMR）X射線粉末衍射法（x-raydiffraction）紫外光譜鑒別法

對比吸收光譜特征參數(shù)比較吸收度比值一致性對比吸收光譜一致性

X射線粉末衍射法

X射線是倫琴在1895年發(fā)現(xiàn)的，又曾稱為倫琴射線。本質(zhì)上是波長很短的電磁波，一般認(rèn)為波長為0.01～1nm，較紫外線還短。作為波，就可以產(chǎn)生衍射。所謂衍射，就是繞過障礙物邊緣向前傳播的現(xiàn)象當(dāng)X射線射到晶格排列整齊的晶體上，僅僅在某些方向有光線反射，這就是X射線的衍射。有光線反射的方向可用布拉格方程加以描述

X射線簡介

布拉格方程

式中θ為掠射角；dhkl為晶面間距；hkl為晶面指數(shù)，即晶面與晶軸截距的倒數(shù)之比，也叫密勒指數(shù)······························AOCBdθ圖16-23布拉格方程由布拉格方程，已知晶面間距和入射線波長，即可求出衍射線方向，可見該方程給出了什么條件下衍射的X射線可能從晶體射出。當(dāng)然晶面有若干組，都可產(chǎn)生相應(yīng)衍射，這些衍射均可由X射線衍射儀進(jìn)行測定

X射線衍射儀的工作原理X射線衍射儀的工作原理一般采用粉末法。粉末衍射儀的構(gòu)成與工作原理見圖X射線管中不同靶材料，如銅、石墨等可發(fā)出各自特征波長

晶體粉末盡可能緊密地裝入玻璃毛細(xì)管，壓成多晶圓柱體。當(dāng)穿過鉛塊狹縫的一細(xì)束X射線射到晶體粉末時，總會有取向合適的微小晶體，使射線在其表面反向最強(qiáng)由反射方向，根據(jù)布拉格方程即可求出晶面間距，進(jìn)而求出鍵長。本法可同時將各種波長的X射線反射到不同方向，記錄為衍射圖譜在新藥研制過程中，必需對藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，固體樣品一般要做X射線粉末衍射分析，以便從測定結(jié)果可比較研制品與對照品是否一致。X射線粉末衍射法是藥物晶型進(jìn)行定性鑒別的重要方法之一應(yīng)用

應(yīng)用示例

西咪替丁的晶型研究

尹華等藥物分析雜志2001，21(1)：39~42測試條件：Cukα（靶），50kV-80mA（工作電壓-電流），8(o)/min，DS=SS=1℃，RS=0.15mm(狹縫)，2θA晶型和B晶型的X射線測定數(shù)據(jù)及圖譜見表

X射線衍射法除了用于晶型鑒別外，也可用于晶型藥物的定量分析

A晶型和B晶型的X射線測定數(shù)據(jù)A晶型B晶型衍射角晶面距豐度比衍射角晶面距豐度比9.380.942169.560.92403512.920.68473513.080.67636114.660.60381813.920.635725

16.440.53882318.480.47976216.740.529234

18.980.467241

26.000.34247526.100.34117526.340.3381526.380.337610027.240.32712728.440.31362828.440.3136372θ／(o)d／nmI／I02θ／(o)d／nmI／I0色譜鑒別法

TLCRfHPLCtrGCtrCEtr

溶液的濃度溶液的溫度溶液的酸堿度試驗(yàn)時間干擾成分的存在鑒別試驗(yàn)條件關(guān)鍵：反應(yīng)靈敏度高，專屬性好藥物的雜質(zhì)檢查

Testforpurity概述一般雜質(zhì)檢查特殊雜質(zhì)檢查概述☆有效性針對某些藥效進(jìn)行檢查的項(xiàng)目如Al(OH)3的制酸力，反映主要質(zhì)量；明膠的凝凍度，控制物理性能；利福平的結(jié)晶度，影響生物利用度☆均一性含量均一性如“含量均勻度”試驗(yàn)☆安全性進(jìn)行異常毒性、熱原、降壓物質(zhì)和無菌等項(xiàng)目PethidineHydrochloride

鹽酸哌替啶m.p.186~190℃純度要求

雜質(zhì)來源sourceofimpurities酸度：以酸水解Cl-,SO42-：水解試劑帶入乙醇中不溶物：糊精，少量蛋白質(zhì)SO32-：水解試劑，SO42-還原，用H2SO3漂白產(chǎn)品帶入可溶性淀粉：水解不完全＊制備過程中產(chǎn)生＊貯藏過程中產(chǎn)生水解藥物最容易發(fā)生的變質(zhì)反應(yīng)，特別在堿性條件下，或升溫時外界條件影響：日光、空氣、溫度、濕度、微生物等引起藥物產(chǎn)生A晶型：不易被酯酶水解，活性很低易被酯酶水解而吸收，為有效晶型異構(gòu)體和多晶型

無味氯霉素B晶型氧化分解麻醉乙醚醛及有毒的過氧化物

雜質(zhì)限量檢查Limitofimpurites＊檢查意義一般雜質(zhì)：氯化物硫酸鹽鐵鹽

重金屬砷鹽＊雜質(zhì)限量的制訂＊雜質(zhì)限量計(jì)算、表示與檢查方法＊雜質(zhì)限量檢查方法取一定量(C·V)與被檢雜質(zhì)相同的純品或?qū)φ掌放涑蓪φ掌啡芤?，與一定量(S)藥物供試溶液在相同條件下處理后，比較反應(yīng)結(jié)果，以確定雜質(zhì)含量是否超過規(guī)定氯化物檢查

以對乙酰氨基酚為例重金屬檢查

以葡萄糖為例取本品2.0g100mlH2O冷卻△過濾取25ml依法檢查AgCl對照管NaCl溶液0.01mgCl/ml

問L?

5.0ml2ml本品4g23ml依法檢查H2OdilHAc含重金屬不得超過百萬分之五，問應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液(0.01mgPb/ml)多少ml?一般雜質(zhì)檢查Detectionofgeneral

impurites

項(xiàng)目氯化物硫酸鹽鐵鹽重金屬條件稀HNO310ml稀HCl2ml稀HCl4ml過硫酸銨pH3.5醋酸鹽Buffer靈敏度0.05~0.08mg/50ml0.1~0.5mg/50ml0.01~0.02mg/35ml標(biāo)準(zhǔn)液濃度0.01mg/ml0.1mg/ml0.01mg/ml0.01mg/ml第一法反應(yīng)試劑AgNO3

BaCl2

NH4SCNHeavymetals:Ag,Pb,Hg,Cu,Bi,Sn,As,Co,Ni,Zn依法檢查取兩倍量供試品標(biāo)準(zhǔn)管樣品管濾液硫代乙酰胺過濾硫代乙酰胺H2OMS＋標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液注意點(diǎn)第二法：含芳環(huán)或雜環(huán)的有機(jī)藥物

如苯佐卡因、甲硝唑第三法:溶于堿的藥物或在稀酸產(chǎn)生沉淀的藥物，如磺胺類、巴比妥類第四法：鉛斑法微孔濾膜過濾法檢查重金屬裝置C墊圈(外徑10mm,內(nèi)徑6mm)D濾膜(直徑10mm,孔徑3.0μm)E輔助濾板CDABFE濾器下部濾器上蓋連接頭砷鹽

arsenic國內(nèi)外常用方法：古蔡