傳染病防治：結(jié)核性腦膜炎

傳染病防治：結(jié)核性腦膜炎結(jié)核性腦膜炎(結(jié)腦)是由結(jié)核桿菌引起的腦膜非化膿性炎癥,是肺外結(jié)核病中最嚴重的一種類型。(一)病原學(xué)結(jié)核分枝桿菌是小型、桿狀、需氧、不產(chǎn)芽孢的細菌?？稍诃h(huán)境中發(fā)現(xiàn)，主要存在于土壤和水中。結(jié)核分枝桿菌及其他大多數(shù)分枝桿菌生長皆極緩慢；在多數(shù)培養(yǎng)質(zhì)中的倍增時間均達18～24小時。在固體培養(yǎng)基上，2.5～5周亦難見到可分辨的菌落。(二)流行病學(xué)目前半數(shù)以上患者為成人，其余為兒童，結(jié)核桿菌的播散有以下數(shù)種途徑：①兒童大多于繼發(fā)于粟粒性結(jié)核，經(jīng)血行播散而來；②嬰幼兒結(jié)核性腦膜炎往往來源于原發(fā)綜合征，尤其是縱隔淋巴結(jié)的干酪樣壞死破潰到血管，細菌大量侵入血循環(huán)，導(dǎo)致本?。虎凵贁?shù)患者可由腦內(nèi)結(jié)核瘤、結(jié)核性中耳炎或脊椎結(jié)核盲接蔓延引起。④除原發(fā)綜合征外，肺部、泌尿生殖系、消化道等結(jié)核常是成人結(jié)核的原發(fā)病灶。成人結(jié)腦中3/4有上述病灶，而且以肺外為主。根據(jù)該病可并發(fā)于粟粒性肺結(jié)核，但通常在發(fā)病后數(shù)周才出現(xiàn)，也有人認為是室管膜下結(jié)核灶(Rich灶)破潰至蛛網(wǎng)膜下腔所致，而非直接由血行播散至腦膜。(三)發(fā)病機制結(jié)核菌到達蛛網(wǎng)膜下腔，在人體過敏性增高的情況下，引起變態(tài)反應(yīng)性炎癥，感染波及軟腦膜、蛛網(wǎng)膜，形成多數(shù)散在的以單核細胞及淋巴細胞浸潤為主的細小結(jié)節(jié)。若治療及時、有效，病變可以完全吸收,反之，病變轉(zhuǎn)至慢性和出現(xiàn)典型結(jié)核病理改變，如結(jié)核性肉芽腫、干酪樣壞死等。病灶周圍有炎癥和纖維蛋白性滲出，后者多集中于腦底部，分布在Willis動脈環(huán)、腳間池、視交叉及環(huán)池等處。滲出物可壓迫和損害視交叉、動眼神經(jīng)和面神經(jīng)等，導(dǎo)致視力減退、全盲及其他相應(yīng)的顱神經(jīng)癥狀。炎癥累及下丘腦，可引起植物神經(jīng)功能紊亂。滲出物阻塞環(huán)池則引起腦積水。病程后期由于炎性粘連，使蛛網(wǎng)膜結(jié)及淺表血管間隙回收腦脊液的能力減弱，導(dǎo)致非阻塞性腦積水。受腦膜病變的波及，腦實質(zhì)淺層亦出現(xiàn)炎癥，嚴重者可出現(xiàn)結(jié)核結(jié)節(jié)、結(jié)核瘤。下丘腦病變常引起植物神經(jīng)功能紊亂。腦內(nèi)動脈亦常受累，若形成血栓則引起腦梗塞。中腦動脈最易累及，并導(dǎo)致偏癱；較小動脈栓塞則引起類似大腦炎的各種癥狀。脊髓蛛網(wǎng)膜和脊髓實質(zhì)亦常出現(xiàn)滲出、結(jié)節(jié)和干酪樣壞死。(四)臨床表現(xiàn)1.一般癥狀起病緩急不一，以緩慢者居多。低熱，或為高熱，常伴畏寒、全身酸痛、乏力、畏光、精神委靡、食欲減退等。小兒結(jié)核性腦膜炎的臨床表現(xiàn)多較隱匿，缺少特征性。2.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征(1)腦膜刺激征多數(shù)病例早期即出現(xiàn)。粟粒性肺結(jié)核者若常規(guī)作腦脊液檢查，有時腦脊液已出現(xiàn)顯著改變，但病人并無腦膜刺激征。在嬰幼兒和老年人的，腦膜刺激征多不典型。(2)顱內(nèi)壓增高征象有頭痛、噴射性嘔吐、視乳頭水腫、意識障礙，嚴重者出現(xiàn)腦疝、枕骨大孔疝，可迅速導(dǎo)致呼吸停止。(3)腦神經(jīng)損害征象多見于面神經(jīng)，次為外展神經(jīng)、動眼神經(jīng)、視神經(jīng)，可為單側(cè)，或為雙側(cè)，多數(shù)在疾病充分顯現(xiàn)時才出現(xiàn)，但有時可以是結(jié)核性腦膜炎的首發(fā)征象。(4)腦實質(zhì)損害征象表現(xiàn)多變，有癱瘓、去大腦強直、手足震顫與徐動、舞蹈樣運動等不同表現(xiàn)，取決于病變損害部位。(5)植物神經(jīng)受損征象表現(xiàn)為皮質(zhì)—內(nèi)臟聯(lián)合損害如呼吸、循環(huán)、胃腸和體溫調(diào)節(jié)紊亂等，亦可出現(xiàn)肥胖、尿崩癥或抗利尿激素增高綜合征。(6)脊髓受損征象可出現(xiàn)脊神經(jīng)受刺激或脊髓壓迫、椎管阻塞等癥狀、體征。(五)實驗室檢查1.腦脊液檢查通常出現(xiàn)以下變化：①壓力增高，外觀清晰或呈毛玻璃樣，放置數(shù)小時后可因纖維蛋白增多而出現(xiàn)纖維薄膜；②細胞數(shù)(100～500)×106/L，60%～95%的病例以淋巴細胞占多數(shù)，但于疾病早期，4%～17%的病人可以中性粒細胞為主；③蛋白質(zhì)含量多數(shù)病例1000～2000mg/L；56%～88%病人的糖含量減至2.24mmol/L以下。另以5ml腦脊液3000轉(zhuǎn)/min離心30分鐘，沉渣涂片作抗酸染色找結(jié)核桿菌，腦脊液作培養(yǎng)及動物接種等則可增加病原確診的機會。檢測腦脊液中結(jié)核桿菌抗體或DNA的技術(shù)正在摸索中，腺苷脫氨酸酶(ADA)是與細胞免疫相關(guān)的酶，與T細胞的分化有關(guān)，陽性率90%左右。2.影像學(xué)檢查應(yīng)常規(guī)作胸部攝片，以便了解肺內(nèi)有無病變。CT可以揭示腦實質(zhì)粟粒性結(jié)節(jié)、結(jié)核瘤等。其他表現(xiàn)多見者依次為：基底池的滲出物，腦水腫、腦積水及腦梗死等，間接改變也能提供可靠診斷依據(jù)。3.眼底檢查可發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜血管附近有圓形或橢圓形蒼白色外繞黃圈的結(jié)核結(jié)節(jié)。(六)預(yù)后預(yù)后取決于人體的反應(yīng)性、疾病的嚴重程度、結(jié)核菌的藥物敏感性，以及治療早晚和是否徹底。嬰兒和40歲以上病人的預(yù)后較差，3歲以下患兒的病死率達18%～55%。有神志改變?nèi)缱d妄、昏迷者的病死率達30%以上。治療宜徹底，治療1～1.5年者有6.6%復(fù)發(fā)，不足1年者復(fù)發(fā)率高達25%。(七)治療1.抗結(jié)核治療結(jié)腦的有效、正規(guī)治療包括以下幾方面。(1)選用易透過血腦屏障的抗結(jié)核藥物，使CSF中藥物能達到有效濃度常用的抗結(jié)核藥物中以異煙肼（Isoniazid,INH）及吡嗪酰胺（PZA）較易透過血腦屏障，當(dāng)腦膜炎癥時它們在CSF中濃度與血中濃度幾乎相等，而利福平（RFP）、乙胺丁醇(EMB)在炎癥腦膜腦脊液中的濃度也能達到有效水平。鏈霉素（SM）和對氨水楊酸(PAS)等不易透過血腦屏障，當(dāng)腦膜炎癥時通透性略有增高，但在腦脊液中的濃度仍低于MIC，因此在治療結(jié)腦時首先應(yīng)選用INH、PZA、RFP及EMB。(2)盡量選用殺菌劑及能滲透入巨噬細胞內(nèi)的藥物INH、PZA、RFP及SM均為殺菌劑，而EMB及PAS等為抑菌劑，治療結(jié)腦時當(dāng)然選用殺菌劑更為有效。由于結(jié)核菌是胞內(nèi)寄生菌，因此治療時必須選用能滲透入巨噬細胞中的藥物，INH、PZA及氟喹諾酮類能滲透入巨噬細胞內(nèi)殺滅結(jié)核菌，而RFP、SM、EMB及PAS均不易滲入巨噬細胞內(nèi)，因此，仍以用INHPZA及氟喹酮類為好。(3)聯(lián)合用藥。單獨應(yīng)用任何一種抗結(jié)核藥物均極易產(chǎn)生耐藥性，至少需同時應(yīng)用2種藥物才能減少或延緩耐藥性的產(chǎn)生。鑒于結(jié)腦是一種嚴重的結(jié)核病，故需3種或4種藥物聯(lián)合應(yīng)用以加強抗結(jié)核作用，最佳聯(lián)合除了考慮藥物在CSF中的濃度、是殺菌劑還是抑菌劑、能否進入巨噬細胞內(nèi)等因素外，更重要的是防止聯(lián)合用藥后所產(chǎn)生的嚴重不良反應(yīng)。(4)鞘內(nèi)注射。一般無需鞘內(nèi)注射，其適應(yīng)證為：①開始治療已屬結(jié)腦晚期，有椎管阻塞及腦積水表現(xiàn)者；②脊髓型病人；③經(jīng)正規(guī)治療1～2w癥狀、CSF未改善者；④嚴重肝臟損害不能全身用INH及PZA時。通常鞘內(nèi)注射SM（從10mg漸增至100mg）加地塞米松2mg，qd，連續(xù)注射至出現(xiàn)蛛網(wǎng)膜炎癥狀（尿潴瘤、下肢麻木或輕癱）時停止注射，隔日注射效果不如每天注射滿意。INH能較好地透過血腦屏障不需鞘內(nèi)注射，但嚴重肝功能損害時INH應(yīng)停止口服改為鞘內(nèi)注射，劑量及方法與SM等同。(5)出現(xiàn)肝毒性反應(yīng)時的用藥調(diào)整。肝毒性反應(yīng)是結(jié)腦治療中最棘手的問題之一。若臨床癥狀不明顯僅輕度黃疸及轉(zhuǎn)氨酶升高，可在嚴密觀察下暫減少或停用PZA，待黃疸消退，肝功能恢復(fù)正常后再繼續(xù)PZA治療。若出現(xiàn)嚴重肝損、深度黃疸則除了停用PZA之外，還要停用INH，以防發(fā)生肝衰竭。此時可將INH改為鞘內(nèi)注射，待肝功能恢復(fù)后再口服。必要時亦可腦室內(nèi)給藥。(6)長程治療。按上述方案要堅持2年治療，停藥后才不會復(fù)發(fā)，曾有人提出包含PZA的強化短程療法的治療時間只要6m，但我們在臨床實踐中遇到治療1～1.5年停藥后仍有復(fù)發(fā)者，因此只要病人能耐受以堅持2年最佳。2.激素應(yīng)用在強有力的全身抗結(jié)核治療中加激素可以緩解發(fā)熱、盜汗、疲乏等毒血癥癥狀，可加快意識的恢復(fù)，又可減少滲出、減輕蛛網(wǎng)膜下腔的粘連、降低顱內(nèi)壓、穩(wěn)定血腦屏障功能等，因此在重型結(jié)腦治療中加激素是有用的輔助治療。通常用潑尼松龍40～60mg/d或地塞米松10mg/d，分2～4次口服或肌注，至病情穩(wěn)定，CSF明顯好轉(zhuǎn)（尤其糖及蛋白接近正常）才逐漸減量至停用，療程需1～3m。3.對癥治療(1)降顱壓和腦積水的治療降顱壓常為緊要的治療問題。可采取靜滴甘露醇、山梨醇、尿素等高滲液、聯(lián)合呋塞米利尿脫水劑和醋氮酰胺減少腦脊液生成等治療。,而藥物脫水對梗阻性腦積水引起的高顱壓療效不佳時，應(yīng)考慮施行腦室引流、分流手術(shù)等方法。(2)其他：高熱及驚厥不止時，可用冬眠Ⅱ號或其他鎮(zhèn)靜劑。為了改善神經(jīng)系統(tǒng)代謝過程可用谷氨酸、復(fù)合維生素