1-中國(guó)低血磷性佝僂病骨軟化癥診療指南 (2024.1.27)

中國(guó)低血磷性佝僂病/骨軟化癥診療指南解讀胡

瑛南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院

內(nèi)分泌代謝科延時(shí)符0102030405概況發(fā)病機(jī)制06診斷治療隨訪(fǎng)結(jié)論和前景愿望延時(shí)符01低血磷性佝僂病/骨軟化癥概況定義低血磷性佝僂病/骨軟化癥是一組由于遺傳性或獲得性原因?qū)е乱缘土籽Y為主要特征的骨骼礦化障礙性疾病，具有較高的致殘、致畸率。發(fā)生在兒童期稱(chēng)為佝僂病，主要表現(xiàn)為方顱、雞胸、肋骨串珠、四肢畸形(下肢膝內(nèi)翻或膝外翻)、生長(zhǎng)遲緩等。成人起病者稱(chēng)為骨軟化癥，表現(xiàn)為乏力、骨痛、體型改變、身材變矮、多發(fā)骨折、活動(dòng)受限，甚至致殘等。患病率低血磷性佝僂病/骨軟化癥是一大類(lèi)罕見(jiàn)的慢性代謝性骨病。國(guó)外報(bào)道，發(fā)病率為3.9/10萬(wàn)名活產(chǎn)新生兒，患病率從1.7/10萬(wàn)名兒童到4.8/10萬(wàn)名兒童和成人不等。我國(guó)的流行病學(xué)資料尚有待完善。病因分類(lèi)低磷血癥的主要原因

細(xì)胞外磷向細(xì)胞內(nèi)的再分布胰島素的應(yīng)用、骨饑餓綜合征、急性呼吸性堿中毒腫瘤消耗(白血病急變期、淋巴瘤)、敗血癥糖類(lèi)攝入(葡萄糖等)、代謝性酸中毒恢復(fù)期

腎臟對(duì)磷排泄增加導(dǎo)致腎性失磷的疾病(先天性或獲得性)原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥糖尿病酮癥酸中毒滲透性利尿后、某些藥物的應(yīng)用(鈣劑、利尿劑、糖皮質(zhì)激素、碳酸氫鹽)、快速容量擴(kuò)增

腸道對(duì)磷吸收減少維生素D缺乏或抵抗：營(yíng)養(yǎng)缺乏(攝入少、日曬少)、吸收障礙、乳糜瀉、克羅恩病、胃切除術(shù)、腸切除術(shù)、胃繞道術(shù)后、胰腺炎、慢性腹瀉慢性肝病、慢性腎病、代謝增加(抗驚厥治療)維生素D受體缺陷(維生素D依賴(lài)性佝僂病2型)、維生素D合成缺陷營(yíng)養(yǎng)缺乏(酗酒、厭食癥、饑餓)、服用含鋁或鎂的抗酸藥病因分類(lèi)包括X連鎖遺傳（XLH）、常染色體顯性遺傳（ADHR）、常染色體隱性遺傳（ARHR）、伴高鈣尿癥遺傳性低血磷性佝僂病（HHRH）等。其中XLH佝僂病最為常見(jiàn)，在活產(chǎn)嬰兒發(fā)病率為1：20000，占家族性低血磷性佝僂病的80%以上，由PHEX基因異常所致的XLH患者，50%～70%可檢測(cè)到PHEX基因突變。遺傳性低血磷性佝僂病/骨軟化癥常見(jiàn)的原因有腫瘤性骨軟化癥、先天性范科尼綜合征、藥物或毒物對(duì)腎小管的損害。獲得性低血磷性佝僂病/骨軟化癥延時(shí)符02低血磷性佝僂病/骨軟化癥發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)及分子生物學(xué)的進(jìn)展，遺傳性低血磷性佝僂病/骨軟化癥的致病基因陸續(xù)被鑒定，低血磷性佝僂病的發(fā)病機(jī)制也逐漸被闡明，但是其詳細(xì)的發(fā)病機(jī)制還有待于深入研究。作為體內(nèi)重要的調(diào)磷因子：成纖維生長(zhǎng)因子23(fibroblastgrowthfactor23，F(xiàn)GF23)被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，低血磷性佝僂病/骨軟化癥根據(jù)其發(fā)病是否因FGF23過(guò)多所致，分為兩類(lèi)：FGF23介導(dǎo)的低血磷性佝僂病/骨軟化癥非FGF23介導(dǎo)的低血磷性佝僂病/骨軟化癥FGF23介導(dǎo)的低血磷性佝僂病/骨軟化癥FGF23是重要的磷調(diào)節(jié)因子，主要由成骨細(xì)胞及骨細(xì)胞分泌，在體內(nèi)磷穩(wěn)態(tài)維持及維生素D調(diào)節(jié)方面發(fā)揮十分重要的作用。其活性形式為全段FGF23（iFGF23），當(dāng)iFGF23被降解為氨基端（nFGF23）和羧基端（cFGF23）片段后則失去生物活性。iFGF23主要經(jīng)由腎臟發(fā)揮作用，通過(guò)抑制腎近端小管鈉-磷共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2a和2c（NaPi-2a和NaPi-2c)表達(dá)，減少腎臟磷重吸收，導(dǎo)致經(jīng)腎臟磷丟失增多。iFGF23還可以通過(guò)抑制1α羥化酶和促進(jìn)24羥化酶作用，抑制活性維生素D-1,25(OH)2D的生成，進(jìn)而抑制腸道對(duì)磷的吸收。FGF23介導(dǎo)的低血磷性佝僂病/骨軟化癥X連鎖遺傳（XLH）發(fā)病機(jī)制：XLH患者由于PHEX基因突變，導(dǎo)致血清FGF23水解滅活受限或生成增加，使患者血清FGF23水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟磷排泄增加，1,25(OH)2D生成減少，導(dǎo)致低磷血癥，佝僂病或/骨軟化癥。XLH的致病基因是PHEX基因，該基因失活突變導(dǎo)致XLH發(fā)生。正常PHEX基因編碼的PHEX蛋白是一種單跨膜蛋白，屬于膜結(jié)合的金屬蛋白酶家族，與內(nèi)肽酶家族具有高度的同源性，可降解FGF23使其失活。FGF23介導(dǎo)的低血磷性佝僂病/骨軟化癥常染色體顯性遺傳（ADHR）發(fā)病機(jī)制：由FGF23基因位于176至179位RXXR模體上編碼精氨酸（Ｒ）密碼子的雜合突變所致。正常情況下FGF23分子中Arg179與Ser180分離使FGF23失活，此區(qū)域突變導(dǎo)致FGF23降解受抑制，血FGF23水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致低血磷性佝僂病/骨軟化癥。FGF23介導(dǎo)的低血磷性佝僂病/骨軟化癥常染色體隱性遺傳（ARHR）發(fā)病機(jī)制：01ARHR1由編碼牙齒和骨骼非膠原基質(zhì)蛋白基因(DMP1)突變導(dǎo)致其編碼的牙基質(zhì)蛋白1功能缺失所致。DMP-1功能缺失可刺激骨細(xì)胞分泌FGF-23增加。02ARHR2由編碼外生核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1(ENPP1)基因失活突變引起，導(dǎo)致患者血FGF23水平升高。03ARHR3為序列相似20家族成員C（FAM20C）基因突變所致。當(dāng)FAM20C功能缺失時(shí)，DMP1部分磷酸化障礙，進(jìn)而影響FGF23的代謝。FGF23介導(dǎo)的低血磷性佝僂病/骨軟化癥腫瘤性骨軟化癥（TIO）發(fā)病機(jī)制：多數(shù)由磷酸鹽尿性間葉組織腫瘤分泌過(guò)多的FGF23，導(dǎo)致低磷血癥和活性維生素D生成減少，進(jìn)而導(dǎo)致低磷血癥和骨軟化癥。盡管TIO導(dǎo)致FGF23分泌過(guò)多的確切機(jī)制仍不明確，但近年來(lái)有較多相關(guān)發(fā)現(xiàn)和進(jìn)展，如融合基因(FGF1)與Klotho/FGFreceptor1復(fù)合體在TIO發(fā)生中的作用等。非FGF23介導(dǎo)的低血磷性佝僂病/骨軟化癥通常因腎小管功能異常，對(duì)磷的重吸收減少，導(dǎo)致低磷血癥引起佝僂病/骨軟化癥。此類(lèi)患者血FGF23水平不升高，甚至降低。01其中伴高鈣尿癥遺傳性低血磷性佝僂?。℉HRH）由編碼腎鈉-磷共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2c的SLC34A3基因突變引起。腎小管對(duì)磷的重吸收減少，使尿磷酸鹽排出增加。由于血1,25(OH)2D水平偏高，腸道鈣吸收繼發(fā)性增加，可能發(fā)生高鈣尿癥，發(fā)生腎結(jié)石。02其他先天性或獲得性腎小管損害，或范可尼綜合征均可使腎小管對(duì)磷重吸收能力降低，導(dǎo)致低血磷性佝僂病/骨軟化癥。03延時(shí)符03低血磷性佝僂病/骨軟化癥的診斷臨床表現(xiàn)兒童期主要為佝僂病表現(xiàn)，典型的三聯(lián)征：（1）低磷血癥；（2）下肢畸形；（3）生長(zhǎng)緩慢?；颊叱Ｓ谟啄昶鸩?，1歲前出現(xiàn)枕禿、雞胸、肋串珠。學(xué)步遲緩、步態(tài)不穩(wěn)、四肢短小畸形、下肢畸形、膝內(nèi)翻、膝外翻或髖內(nèi)翻。長(zhǎng)骨干骺端膨大，出現(xiàn)手足鐲征。生長(zhǎng)緩慢、身高低于正常同齡兒童。部分患兒伴有囟門(mén)關(guān)閉延遲及牙齒發(fā)育異常，主要表現(xiàn)為出牙延遲甚至牙齒缺失，非齲牙膿腫、釉質(zhì)缺損、牙髓腔擴(kuò)大和長(zhǎng)冠牙。極少數(shù)患兒會(huì)表現(xiàn)為聽(tīng)力減退、小腦扁桃體下疝等。臨床表現(xiàn)成年期主要為骨軟化癥表現(xiàn)，包括身材矮、下肢畸形、骨骼痛、假性骨折、關(guān)節(jié)退行性變及關(guān)節(jié)炎、肌腱韌帶鈣化(附著點(diǎn)病);椎管狹窄是一種罕見(jiàn)且嚴(yán)重的晚期并發(fā)癥，部分患者與脊柱縱韌帶骨化有關(guān)，可致劇痛并嚴(yán)重影響日常活動(dòng)能力。部分患者反復(fù)牙周膿腫和牙齒脫落、聽(tīng)力減退。實(shí)驗(yàn)室檢查010203血磷水平顯著降低血鈣正?；蚱湍蛄自黾幽I磷閾（TmP/GFR）降低ALP水平升高PTH正?；蜉p度升高1,25(OH)2D常較低25(OH)D正?；蚱脱狥GF23水平升高。盡管血漿FGF23水平普遍升高，但在合并低磷血癥時(shí)，F(xiàn)GF23水平正常并不能排除低血磷性佝僂病。其他因素亦可影響FGF23水平，尤其是應(yīng)用磷酸鹽和維生素D治療后。FGF23水平對(duì)于未經(jīng)治療的患者最有價(jià)值。TIO患者可伴有尿氨基酸、尿蛋白陽(yáng)性或尿糖陽(yáng)性等范科尼綜合征的表現(xiàn)。ADHR患者病情活動(dòng)程度與鐵缺乏相關(guān)，建議完善血常規(guī)、外周血涂片、血清鐵、鐵蛋白等指標(biāo)。HHRH患者尿鈣水平顯著增加。影像學(xué)表現(xiàn)佝僂病性病變特征在長(zhǎng)骨干骺端，骨骺生長(zhǎng)板增厚膨出，干骺端增寬似杯狀：骨骺端骨小梁紊亂、稀疏粗糙/邊緣不齊，呈毛刷樣(圖1)。骨骼的承重力減弱，長(zhǎng)骨彎曲畸形，形成膝內(nèi)翻或膝外翻。XLH的皮質(zhì)骨常增厚，且缺乏骨吸收特征。膝和/或腕和/或踝關(guān)節(jié)局部X線(xiàn)影像通常足以確診佝僂病。骨骼畸形主要累及下肢（圖2）。分子遺傳學(xué)檢測(cè)有典型的X連鎖顯性遺傳家族史應(yīng)首先建議進(jìn)行PHEX基因檢測(cè)，其他起病較早，或未發(fā)現(xiàn)明確的TIO證據(jù)者，推薦進(jìn)行PHEX、FGF23、DMP-1、ENPP1、SLC34A3等基因篩查，明確是否存在以上致病基因所致的遺傳性低血磷性佝僂病。01上述基因篩查陰性時(shí)，可進(jìn)一步行高通量測(cè)序(NGS)，可為約70%～90%的病例提供確切的陰性或陽(yáng)性結(jié)果。02XLH患者部分存在PHEX基因的大片段缺失或插入突變，建議采用多重連接探針擴(kuò)增(MLPA)檢測(cè)。03診斷和鑒別診斷診斷和鑒別診斷XLH最為常見(jiàn)，大約占80%～90%，約半數(shù)患者具有典型的X連鎖顯性遺傳家族史，另半數(shù)可能系新發(fā)突變。ADHR病情相對(duì)較輕，發(fā)病多數(shù)與缺鐵有關(guān)，常見(jiàn)于女性月經(jīng)初潮、孕育期或圍絕經(jīng)期。TIO多見(jiàn)于成人，不具有明確的家族史，低磷血癥和骨軟化癥的病情相對(duì)較重。HHRH會(huì)有特征性的高尿鈣或腎臟及泌尿系結(jié)石，有助于做出鑒別診斷。下一步應(yīng)進(jìn)行低磷血癥病因的鑒別。低磷血癥同時(shí)有TMP/GFR降低，提示存在腎小管磷重吸收障礙，包括XLH、ADHR、ARHR、HHRH、TIO和其他綜合征性低血磷性佝僂病/骨軟化癥。延時(shí)符04低血磷性佝僂病/骨軟化癥的治療治療目標(biāo)糾正低磷血癥，改善癥狀，減少或糾正骨骼畸形，提高生活質(zhì)量和避免遠(yuǎn)期并發(fā)癥和合并癥。獲得性低血磷性佝僂病/骨軟化癥的治療針對(duì)獲得性低血磷性佝僂病/骨軟化癥，首先需積極確定和去除病因。01阿德福韋酯或其他藥物及毒物所致范可尼綜合征患者，需停止相關(guān)藥物或毒物接觸。必要時(shí)可予以磷酸鹽和活性維生素D治療，合并腎小管酸中毒者可同時(shí)予以枸櫞酸合劑或碳酸氫鈉糾正酸中毒。03疑為T(mén)IO的患者，需積極尋找導(dǎo)致TIO的責(zé)任腫瘤病灶，一旦定位明確，首選手術(shù)治療，手術(shù)不能緩解或無(wú)法手術(shù)的患者可口服磷酸鹽和活性維生素D治療，或可考慮針對(duì)FGF23的靶向治療，如FGF23單克隆抗體。02遺傳性低血磷性佝僂病/骨軟化癥的治療（1）磷酸鹽：磷酸鹽補(bǔ)充是低血磷性佝僂病的基本治療，推薦的口服磷酸鹽起始劑量(以元素磷計(jì)算)為每天20～60mg/kg體重(每天0.7～2.0mmol/kg)。早期治療者預(yù)后更佳。磷酸鹽補(bǔ)充劑可以是含有鈉鹽和/或鉀鹽的口服液、膠囊或片劑?？诜a(bǔ)磷制劑后，血磷水平迅速升高，常在60～90min達(dá)到高峰，在4h內(nèi)恢復(fù)至基線(xiàn)濃度。因此，應(yīng)盡可能頻繁地服用磷酸鹽，如每天4～6次，以維持血磷水平較為穩(wěn)定。兒童患者常規(guī)治療：遺傳性低血磷性佝僂病/骨軟化癥的治療（2）活性維生素D及其類(lèi)似物：目的是糾正體內(nèi)活性維生素D生成不足，預(yù)防繼發(fā)性甲旁亢，增加腸道對(duì)磷的吸收。骨化三醇推薦劑量為20～60ng/(kg·d)，分為2次用藥。阿法骨化醇的等效劑量為骨化三醇的1.5～2.0倍，由于其半衰期較長(zhǎng)，可每天一次用藥?；钚跃S生素D及其類(lèi)似物可促進(jìn)生長(zhǎng)和骨骼愈合，但會(huì)增加高鈣尿癥和腎鈣質(zhì)沉著的風(fēng)險(xiǎn)。活性維生素D劑量不足通常會(huì)導(dǎo)致腸道鈣吸收降低，尿鈣排泄量降低，持續(xù)存在的佝僂病以及ALP和/或PTH水平升高。HHRH的患者不推薦使用活性維生素D及其類(lèi)似物。兒童患者常規(guī)治療：遺傳性低血磷性佝僂病/骨軟化癥的治療（3）普通維生素D：部分低血磷性佝僂病/骨軟化癥可能存在維生素D缺乏，建議使用普通維生素D2或D3制劑補(bǔ)充，使血25羥維生素D的水平保持在30ng/mL以上。兒童患者常規(guī)治療：遺傳性低血磷性佝僂病/骨軟化癥的治療（4）鈣劑：保持患兒的鈣攝入量能達(dá)到各年齡段推薦攝入量范圍即可。通常飲食中的鈣攝入即可滿(mǎn)足鈣需求。對(duì)于佝僂病嚴(yán)重、鈣攝入不足的患者可以考慮短期補(bǔ)充鈣劑(3個(gè)月左右)。不推薦額外補(bǔ)充鈣劑，因?yàn)闀?huì)增加腎臟鈣化和腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。HHRH的患者不建議額外補(bǔ)充鈣劑。兒童患者常規(guī)治療：遺傳性低血磷性佝僂病/骨軟化癥的治療對(duì)于無(wú)癥狀或經(jīng)臨床判斷骨軟化癥活動(dòng)度不高的成年患者，通常無(wú)需活性維生素D和中性磷治療。因?yàn)樯鲜鲋委煶黾踊颊哓?fù)擔(dān)外，還可能出現(xiàn)繼發(fā)性甲旁亢、腎臟鈣化和結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于有癥狀或經(jīng)臨床判斷骨軟化癥活動(dòng)的成年患者，建議使用活性維生素D和磷酸鹽治療?？筛纳铺弁?、減輕骨軟化癥和減少牙周炎和牙周膿腫發(fā)病頻率。建議使用骨化三醇0.25～0.75μg/d或阿法骨化醇0.5～1.5μg/d。磷酸鹽補(bǔ)充劑劑量為750～1600mg/d(基于元素磷含量確定)，分2～4次服用。成人患者常規(guī)治療：遺傳性低血磷性佝僂病/骨軟化癥的治療常規(guī)治療的不良反應(yīng)：01020304長(zhǎng)期補(bǔ)充磷酸鹽和使用活性維生素D可能引起腎鈣質(zhì)沉著或腎結(jié)石。治療中需要監(jiān)測(cè)24h尿鈣，尿鈣水平應(yīng)＜4mg/kg24h。每年監(jiān)測(cè)腎功能和行泌尿系超聲檢查。在治療中需監(jiān)測(cè)血PTH水平，應(yīng)及時(shí)加用或調(diào)整活性維生素D劑量，否則容易導(dǎo)致中性磷過(guò)量和誘發(fā)繼發(fā)性甲旁亢。一旦患者出現(xiàn)三發(fā)性甲旁亢，應(yīng)考慮甲狀旁腺切除。長(zhǎng)期口服磷酸鹽治療可能刺激PTH分泌，導(dǎo)致繼發(fā)性甲旁亢，甚至發(fā)生三發(fā)性甲旁亢的可能。口服磷酸鹽常見(jiàn)不良反應(yīng)有腹痛和腹瀉，從小劑量開(kāi)始逐漸滴定增加劑量有助于減少或避免胃腸道反應(yīng)。遺傳性低血磷性佝僂病/骨軟化癥的治療生長(zhǎng)激素治療：但是否將生長(zhǎng)激素用于低血磷性佝僂病/骨軟化癥的治療尚存在爭(zhēng)議，其有益作用可能促使生長(zhǎng)速度提升，改善患者的身高；不利作用包括可能使佝僂病加重，下肢畸形加重，不能改善終身高。因此不將重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）作為低血磷性佝僂病的常規(guī)治療。但對(duì)身高極低的患者采用生長(zhǎng)激素治療可能獲益更多。國(guó)外研究顯示，XLH患者終身高均顯著低于正常人。生長(zhǎng)激素可以促進(jìn)腎小管對(duì)磷的重吸收使血磷升高，但長(zhǎng)期治療升血磷的作用不顯著。生長(zhǎng)激素治療可能促使生長(zhǎng)速度提高，可能作為低血磷性佝僂病/骨軟化癥的輔助治療。遺傳性低血磷性佝僂病/骨軟化癥的治療骨科治療：（1）兒童患者：隨著對(duì)低血磷性佝僂病認(rèn)識(shí)的提高，下肢畸形的發(fā)生和嚴(yán)重程度均明顯改善，多數(shù)患者可能無(wú)需骨科手術(shù)治療。骨科手術(shù)僅限于那些經(jīng)過(guò)正規(guī)藥物治療仍不能矯正畸形的患者。建議至少藥物治療12個(gè)月以后再選擇性行手術(shù)治療，對(duì)于經(jīng)過(guò)藥物優(yōu)化治療后存在持續(xù)性畸形患者，建議考慮手術(shù)治療。(2)成年患者：成年患者如果存在嚴(yán)重的下肢畸形或發(fā)生病理性骨折建議手術(shù)，因?yàn)閱渭兯幬镏委熀茈y再使骨骼畸形得以矯正。同時(shí)對(duì)于嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)炎、或嚴(yán)重的附麗病導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙的患者推薦實(shí)施人工關(guān)節(jié)置換術(shù)。對(duì)于低血磷性骨軟化癥成年患者在手術(shù)前后均建議繼續(xù)或開(kāi)始正規(guī)的藥物治療。遺傳性低血磷性佝僂病/骨軟化癥的治療新療法：全人源性FGF23單克隆抗體———布羅索尤單抗。2021年1月我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療成人和1歲及以上兒童XLH，3月，獲批用于成人無(wú)法根治性切除或定位的磷酸鹽尿性間充質(zhì)腫瘤相關(guān)的TIO中的FGF23相關(guān)性低磷血癥。（1）兒童患者：布羅索尤單抗治療可使血磷水平上升；TmP/GFR顯著升高，血1,25(OH)2D水平升高；佝僂病嚴(yán)重程度顯著降低；體能顯著改善；疼痛和功能殘疾顯著減少。（2）成年患者：布羅索尤單抗治療可使TmP/GFR顯著升高，血清磷酸鹽水平上升，1,