藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座培訓(xùn)課件

藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座本章節(jié)重點(diǎn)藥物遺傳學(xué)的概念與研究范疇異煙肼慢滅活葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥乙醇中毒吸煙與慢性阻塞性肺疾患2藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座藥物遺傳學(xué)(pharmacogenetics)是遺傳學(xué)的分支學(xué)科，它研究遺傳因素對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響，尤其是在發(fā)生異常藥物反應(yīng)中的作用。臨床醫(yī)生在使用某些藥物時(shí)，必須遵循因人而異的用藥原則。因在群體中，不同個(gè)體對(duì)某一藥物可能產(chǎn)生不同的反應(yīng)，甚至可能出現(xiàn)嚴(yán)重的不良副作用，現(xiàn)象稱為個(gè)體對(duì)藥物的特應(yīng)性（idiosyncracy）。特應(yīng)性產(chǎn)生的原因相當(dāng)部分取決于個(gè)體的遺傳背景。第一節(jié)藥物代謝的遺傳基礎(chǔ)3藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座藥物的吸收:一些藥物的吸收需借助膜蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)，若膜蛋白異常就會(huì)影響藥物吸收。藥物的分布：許多藥物在血液中與特殊的血漿蛋白結(jié)合，輸送至身體各處。血漿蛋白的異常會(huì)影響藥物在體內(nèi)的分布。4藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座藥物與靶細(xì)胞相互作用：主要是通過與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合，從而使藥物產(chǎn)生某種效應(yīng)。受體異常就會(huì)使藥物不能產(chǎn)生正常的藥效反應(yīng)。

藥物的轉(zhuǎn)化和分解：大部分藥物在肝臟經(jīng)酶的分解代謝而失去活性或者被激活，因此酶的活性對(duì)藥物的作用至關(guān)重要。酶活性降低，藥物或中間代謝產(chǎn)物貯積，損害正常生物功能；酶活性異常升高，降解速度過快，也可造成毒性物質(zhì)的堆積。5藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座通過分析群體用藥后的反應(yīng)便可以了解控制藥物代謝的基因是單基因還是多基因。6藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座在藥物代謝過程中，每一步反應(yīng)都受到特定的酶、受體或蛋白質(zhì)的作用和影響。而蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和表達(dá)又是由基因控制的，一旦基因發(fā)生變異，就會(huì)影響蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和表達(dá)量，從而影響藥物的代謝，最終產(chǎn)生藥物的反應(yīng)異常。為什么藥物的特應(yīng)性產(chǎn)生的原因相當(dāng)部分取決于個(gè)體的遺傳背景？7藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座一、無過氧化氫酶癥過氧化氫消毒創(chuàng)傷面變成棕黑色，且無泡沫產(chǎn)生，稱為“黑血病”。過氧化氫酶基因定位與11P13.

有五種不同的過氧化氫酶缺乏癥變異型。正?；蚣兒象w酶活性正常雜合體酶活性中等異?；蚣兒象w無酶活性

第二節(jié)異常藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)8藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座二、異煙肼慢滅活

異煙肼

(isoniazid)是一種常用的治療結(jié)核的藥物，在體內(nèi)吸收迅速，失活后排出。排出快的病人稱為快失活者，而排出慢的病人稱為慢失活者。研究表明快失活者肝內(nèi)乙?；D(zhuǎn)移酶的活性較高，而慢失活者肝內(nèi)該酶的活性較低?？鞙缁钫撸≧R）：半衰期45～110分鐘；慢滅活者（rr）：半衰期2～4.5小時(shí)。9藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座

異煙肼滅活過程10藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座人群中有兩種類型：快滅活者(rapidinactivator)：半衰期45—110min

慢滅活者(slowinactivator)：半衰期2—4.5hrs

乙?；溉狈φ邽槁郎缁钫撸簉r

乙?；刚Ｕ邽榭鞙缁钫撸篟R

雜合子：Rr滅活速度中等不同種族的人慢滅活者發(fā)生率不同：埃及人：83%

白種人：50%

黃種人：10%~30%

愛斯基摩人：5%11藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座異煙肼+CH3CO~SCoA乙酰化異煙肼+HSCoA異煙酸+乙酰肼在肝臟中乙?；笇?duì)肝臟有毒害，可以造成肝壞死。

異煙肼滅活過程

在體內(nèi)VB6發(fā)生反應(yīng)，是VB6失活，從而導(dǎo)致VB6缺乏引起得神經(jīng)損害。12藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座快失活者(RR)容易發(fā)生異煙肼肝炎。因?yàn)楫悷熾略诟闻K內(nèi)會(huì)被N－乙酰基轉(zhuǎn)移酶乙酰成為乙酰異煙肼，再進(jìn)一步被降解為異煙酸和乙酰肼，乙酰肼在肝臟內(nèi)又形成乙酰作用物質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致肝組織壞死。而快失活者肝內(nèi)有較多乙酰異煙肼，易產(chǎn)生較多的乙酰肼而導(dǎo)致異煙肼肝炎。慢滅活者(rr)體內(nèi)過高的異煙肼濃度有兩個(gè)效應(yīng)：

1）異煙肼可與VitB6發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成異煙腙，導(dǎo)致VitB6缺乏；

2）異煙肼能抑制苯妥英鈉羥化酶活性。13藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座三、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(glucose-6-phosphatedehydrogenease，G6PD)缺乏是一種臨床表現(xiàn)為溶血性貧血的遺傳病，平時(shí)一般沒有癥狀，但是在吃蠶豆，或者服用伯氨喹啉類藥物后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血反應(yīng)。14藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座15藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座2GSH+H2O2GSSG+H2OGSSG+NADPH+H+2GSH+NADP+GSH還原酶GSH過氧化物酶

葡萄糖葡萄糖-6-磷酸果糖-6-磷酸乳酸

葡萄糖酸-6-磷酸5-磷酸核酮糖NADPNADPHNADPNADPHGRGSSHGSHGSHPXH2OH2O2戊糖代謝無氧糖酵解G6PD6PGD核酸代謝谷胱甘肽過氧化物酶谷胱甘肽還原酶16藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座產(chǎn)生溶血的機(jī)理G6PD

↓NADPH生成不足GSH↓H2O2

迅速分解GSH破壞過多H2O2

氧化Hb

表面的-SH基Hb的四條鏈接觸不穩(wěn)定而散開Hb內(nèi)部的-SH也被氧化導(dǎo)致Hb變性，變性后形成珠蛋白小體附著于紅細(xì)胞膜上17藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座此外，H2O2還可以氧化紅細(xì)胞表面的–SH基，所以這種紅細(xì)胞容易在血管中破壞。最近得研究表明，NADPH的減少，本身也降低了紅細(xì)胞對(duì)H2O2的抵抗作用。由于上述原因，紅細(xì)胞變形性降低，不易通過脾（或者肝）竇，而遭遇阻牛破壞，引起血管內(nèi)、或者血管外溶血。18藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座遺傳基礎(chǔ)：

G6PD基因定位于：Xq28，有13個(gè)外顯子，18kb長(zhǎng)，編碼515個(gè)氨基酸。

G6PD缺乏遺傳方式為：XRG6PD缺乏有基因突變產(chǎn)生，其變異型可以達(dá)400多種，我國有300多種。酶活性嚴(yán)重缺乏：檢測(cè)不到酶的活性酶活性中度~嚴(yán)重缺乏：10%~60%

酶活性輕度缺乏：﹥60%19藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座G6PD變異型分類：Ⅰ類：酶活性嚴(yán)重缺乏（活性＜10%），伴有非代償性慢性溶血特點(diǎn)：無誘因，反復(fù)出現(xiàn)慢性溶血Ⅱ類：酶活性中度或顯著缺乏（活性＜60%），表現(xiàn)代償性溶血性貧血特點(diǎn)：在誘因作用下，才誘發(fā)急性溶血Ⅲ類：酶活性輕度降低或升高（活性60～150%，或>150%）表型基本正常20藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座類型順序(cDAN)堿基改變氨基酸置換Ch11376G→T精→亮Ch21388G→A精→組Ch31311C→T無Ch4392G→T甘→纈Ch51024C→T亮→苯丙Ch695A→G精→組Ch7592C→T精→半胱“chinese1”835A→T蘇→絲“chinese2”1360G→T精→半胱“chinese3”493A→G冬?！於珻T2487G→A甘→絲中國人G6PD缺乏者中的11種點(diǎn)突變21藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座G6PD缺乏癥的分布：本病呈現(xiàn)世界性分布，但是比較集中于熱帶及亞熱帶。據(jù)估計(jì)全球患者達(dá)2億人以上。我國主要分布在黃河流域以南各省，尤其是以廣東、廣西、海南、貴州、云南、四川的發(fā)生率較高。22藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座G6PD缺乏癥患者禁用的藥物：

抗瘧藥：伯氨喹啉、撲瘧母星、氯喹。

磺胺類：磺胺、乙?；前?、磺胺吡啶、TMP-SMZ等。

砜類藥：氨苯砜、普洛明。

止痛藥：阿司匹林、非拉西丁。

殺蟲藥：萘酚、銻波酚、來銳達(dá)唑(nitridazole)

抗菌藥：硝基呋喃類、氯霉素、對(duì)氨水楊酸其他：蠶豆、丙磺舒、bal、大量的Vk等23藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座

生態(tài)遺傳學(xué)(ecogenetics)是研究群體中不同基因型對(duì)各種因子的特殊反應(yīng)方式和適應(yīng)特點(diǎn)的一門遺傳學(xué)分制科學(xué)。因此毒物遺傳學(xué)和藥物遺傳學(xué)度可以歸入生態(tài)遺傳學(xué)的范疇。第三節(jié)毒物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)

毒物與藥物之間，沒有嚴(yán)格的界限，藥物過量可以引起中毒，少量毒物也可以作為藥物使用。環(huán)境中的某些誘變劑、致癌劑、或者致畸劑在群體中引起不同的個(gè)體反應(yīng)，某些個(gè)體對(duì)這些有害因子表現(xiàn)出易感傾向。為什么？

24藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座一、成人低乳糖酶癥成人低乳糖酶癥是指年長(zhǎng)的]兒童和成人進(jìn)食牛乳和乳制品后，由于乳糖酶失去活性，乳談不能被水解而貯留在腸內(nèi)，通過滲透機(jī)理吸收水分，在結(jié)腸內(nèi)被分解為乳酸、氫和CO2,造成腸累集氣、腸鳴、腹脹、稀便和腹瀉等乳糖不耐受癥狀。該病遺傳方式不清楚。25藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座二、酒精中毒人類對(duì)酒精的耐受性有種族和個(gè)體的差異。黃種人敏感者：80%

白種人敏感者：5%敏感者飲酒后的反應(yīng)：攝入0.3~0.5ml/kg體重乙醇時(shí)，即可以表現(xiàn)為面紅耳赤、皮溫升高、脈率加快等。26藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座

ADH1ADH

ADH2

ADH3大多數(shù)白種人為：，

1

1

活性為1大多數(shù)黃種人為：，

2

2

活性為100成人主要是鏈的二聚體ADH2有多態(tài)性，：由1

1組成：由2

2

組成第47位胱氨酸組氨酸28藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座

ALDH1活性低ALDHALDH2活性高黃種人有三種表型：普通型ALDH1

與ALDH2

均有。常見的非經(jīng)典型ALDH1------。罕見的非經(jīng)典型------ALDH2。白種人全部為：普通型ALDH1

與ALDH2

。具有、ALDH1

對(duì)乙醇最敏感、ALDH1

次之、ALDH2

最不敏感29藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座ADH基因：ADH1、ADH2、ADH3成年人：

1

1酶

2

2酶ADH21ADH22

2

2酶活性＞1

1酶

ALDH基因→ALDH同功酶ALDH同功酶ALDH1活性＞ALDH2ALDH1ALDH230藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座

酒精中毒癥狀：面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心跳加快-------CH3CH2OH

乙醇CH3CHO

乙醛ADH（乙醇脫氫酶）CH3COOH

乙酸

ALDH（乙醛脫氫酶）酒精中毒癥狀腎上腺素、去甲腎上腺素31藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座三、吸煙慢性阻塞性肺疾患

慢性支氣管炎(chronicbronchitis)合并肺氣腫(emphysema)或者支氣管哮喘(bronchialasthma)統(tǒng)稱為慢性阻塞性肺疾患(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)。32藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座慢性阻塞性肺疾患臨床癥狀：肺泡破壞、融合、呼吸面減少導(dǎo)致缺氧，甚至肺心病為其主要特征。大量調(diào)查表明，COPD的發(fā)生于吸煙有關(guān)。這是由于吸煙刺激巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放彈性蛋白酶，從而分解肺彈性蛋白的緣故。但是，并不是所有吸煙者都會(huì)成為COPD患者。這說明COPD的產(chǎn)生有一定的遺傳基礎(chǔ)。33藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座遺傳基礎(chǔ)：人類組織中存在一組能夠抑制蛋白酶活性的多肽，成為蛋白酶抑制物(proteinaseinhibitor)，廣泛分布于各種組織，以內(nèi)分泌腺和血漿中含量最高。

-抗胰蛋白酶(

-antitrypsin

，

-AT)多種蛋白酶

（－）血清中主要蛋白抑制因子

-AT基因定位于14q32·1。長(zhǎng)102.26kb，5個(gè)外顯子，編碼394個(gè)氨基酸。34藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座-AT是一種急性反應(yīng)性蛋白。主要功能是保護(hù)組織免受蛋白酶的分解。正常時(shí)-AT的反應(yīng)中心處于暴露位置，當(dāng)與蛋白酶作用時(shí)，第358位的甲硫氨酸（反應(yīng)中心）與359位的絲氨酸之間的肽鏈發(fā)生斷裂，環(huán)狀結(jié)構(gòu)被破壞，與蛋白酶形成一穩(wěn)定的復(fù)合物，從而使其失去活性。35藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座PiM

常見基因頻率：0.886~0.996PiS

罕見基因頻率：0.11~0.12PiZ

極為罕見基因頻率：0.01~0.02表型53位131位

MM谷谷

SS纈(T→A)ZZ賴(C→T)患COPD的概率為正常人的43倍36藥物遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座

基因型PiM/PiM

PiM/PiZ

PiS/PiS