貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用培訓(xùn)課件

貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌確診時，大多數(shù)不可切除50-60%的結(jié)直腸癌患者會發(fā)生轉(zhuǎn)移，20-34%的結(jié)直腸癌患者伴有同時性肝臟轉(zhuǎn)移，其中80%-90%的患者為不可切除的肝轉(zhuǎn)移1-5結(jié)直腸癌患者20-34%診斷時已有確認(rèn)的轉(zhuǎn)移285%的患者

不可切除2僅15%的患者

可以切除21.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology,ColonCancer.V1.2012.2.E.VanCutsem,etal.EJC.2006;3.Alberts,etal.JCO2005;

4.Muratore,etal.AnnSurgOncol.2007;5.KemenyN.Oncology20062011年NCCN《結(jié)直腸癌臨床實踐指南》2貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用肝轉(zhuǎn)移灶切除是CLM患者

獲得治愈的唯一機(jī)會

肝轉(zhuǎn)移灶切除能顯著提高CLM患者的總生存率未經(jīng)手術(shù)治療的CLM患者的5年生存率僅0-5%11.E.VanCutsem,etal.EJC.2006;2.Nordlinger,etal.EJC.2007;3.Nordlinger,etal.AnnOncol2009;4.Pawlik,etal.AnnSurg20050%20%40%60%0-5%超過50%5年生存率未經(jīng)手術(shù)治療的CLM患者的5年生存率CLM患者手術(shù)后5年生存率3貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用轉(zhuǎn)化治療使可接受根治性手術(shù)的mCRC患者增加一倍85%的患者

不可切除僅15%的患者

可以切除手術(shù)切除轉(zhuǎn)化治療轉(zhuǎn)化治療

使接受手術(shù)切除的mCRC患者增加一倍E.VanCutsem,etal.EJC.2006;Nordlinger,etal.EJC.200710-30%轉(zhuǎn)化為可切CLM提高CLM患者手術(shù)切除率、延長生存期和改善預(yù)后4貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用轉(zhuǎn)化治療應(yīng)首先考慮療效轉(zhuǎn)化治療應(yīng)具備整體治療的理念轉(zhuǎn)化治療應(yīng)考慮對手術(shù)安全性的影響5貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用CLM灶切除率

與接受轉(zhuǎn)化治療的有效率高度相關(guān)FolprechtGetal.AnnOncol(2005)研究入組所有的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者（實線）r=0.74,p=0.001轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌III期研究納入患者

(虛線)r=0.67,p=0.024研究中入組選定僅有肝轉(zhuǎn)移的患者

r=0.96,p=0.002

腫瘤轉(zhuǎn)移灶的切除率與接受治療后的有效率呈正相關(guān)。有效率越高，獲得手術(shù)切除率也越高，患者獲得治愈的可能性也越高。有效率0.30.40.50.60.70.80.90.60.50.40.30.20.10.0切除率6貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用腫瘤微環(huán)境中的血管生成

是腫瘤生長轉(zhuǎn)移中最基本的因素

腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營養(yǎng)時，體積不超過2mm3，處于靜息期

腫瘤細(xì)胞分泌大量VEGF，促使供應(yīng)腫瘤的血管生成

擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移微環(huán)境（血管生成）對腫瘤生長、轉(zhuǎn)移起到十分重要的作用7貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用貝伐珠單抗（Bev）—首個抗血管生成藥物重組、人源化單克隆抗VEGF抗體8貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用Bev作用于微環(huán)境抗增殖藥物僅作用于腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞可產(chǎn)生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏組織壓↑，藥物遞送↓殘存的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長

腫瘤血管的退化切斷腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)供給安維汀

存活血管的正?；獫{滲漏↓組織間壓↓藥物遞送↑抑制新生和再生血管的生長持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細(xì)胞化療聯(lián)合安維汀1＋1>2腫瘤治療的新理念A(yù)nti-angiogenesis聯(lián)合抗細(xì)胞增殖的策略（簡稱

A+策略）9貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用Bev聯(lián)合化療較單純化療

提高CLM轉(zhuǎn)化治療的有效率Hurwitz,etal.NEJM2004;Hurwitz,etal.Oncologist.2009

Masi,etal.LancetOncol2010；Gruenberger,etal.JCO2008,Wong,etal.AnnOncol.2011；Doi,etal.JpnJClinOncol2010；Bruera,etal.BMCCancer2010,Folprecht,etal.LancetOncol2010,Garufi,etal.BJC.20100%20%40%60%80%100%78%60%77%82%BOXERXELOX+Bevn=45GONOFOLFOXIRIn=122GONO+,?FOLFOXIRI+Bevn=34+#包括其他肝外轉(zhuǎn)移患者；

§僅肝轉(zhuǎn)移患者；*ITT人群；?:KRAS野生型人群；AVF2107研究為非選擇性人群的一線治療研究45%60%43%34%40983FOLFOXn=184GONOFOLFIRIn=122單純化療化療+貝伐珠單抗80%GONO+,*FOLFOXIRI+Bevn=57AVF2107*IFL+Bevn=402AVF2107?IFL+Bevn=129GONO§FOLFOXIRI+Bevn=30AVF2107研究GONO研究BOXER研究10貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用Bev聯(lián)合化療提高CLM的R0切除率*Bruera研究共納入50例非選擇性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，R0數(shù)據(jù)為所有非選擇性患者數(shù)據(jù)§術(shù)前最后應(yīng)用的化療方案中，70%為含奧沙利鉑方案，7%為含伊立替康方案，4%為同時含奧沙利鉑和伊立替康方案，12%為單用5FU/LVMasi,etal.LancetOncol2010；Gruenberger,etal.JCO2008Wong,etal.AnnOncol.2011；Doi,etal.JpnJClinOncol2010；Bruera,etal.BMCCancer2010轉(zhuǎn)化治療的R0切除率11貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用關(guān)注術(shù)前化療后病理反應(yīng)率的背景在消化道腫瘤中，食管癌和直腸癌的術(shù)前治療與病人預(yù)后的關(guān)系已有明確的研究結(jié)果術(shù)前化療后的病理反應(yīng)率能夠較為準(zhǔn)確的反映腫瘤對化療的反應(yīng)術(shù)前化療后的病理反應(yīng)率與病人的DFS和OS可能呈正相關(guān)關(guān)于CLM術(shù)前化療對預(yù)后的影響，目前正在引起廣泛的關(guān)注12貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用病理緩解率CPR與預(yù)后相關(guān)AdamJCO2008;26(10):1635完全病理緩解病人的生存13貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用Adam的結(jié)論（引用研究原文）CPRwasobservedin4%ofpatientswithCLMtreatedwithpreoperativechemotherapy.However,CPRmayoccurinalmostone-thirdofobjectiverespondersage<or=60yearswithmetastases<or=3cmandlowCEAvalues.CPRisassociatedwithuncommonhighsurvivalrates.AdamJCO2008;26(10):163514貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用Bev聯(lián)合FOLFOX轉(zhuǎn)化治療

顯著提高病理緩解率42%5%32%11%9%13%59%63%病理緩解率(%)p=0.007p=0.011FOLFOXBev+FOLFOX完全緩解:無殘留細(xì)胞大部分緩解:1–49%殘留細(xì)胞微效:≥50%殘留細(xì)胞大部分緩解完全緩解病理緩解率預(yù)測生存獲益21.Zorzi,etal.ASCOGI2009;2.Blazer,etal.JCO2008;3.Kishi,etal.AnnSurgOncol.201015貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用Bev轉(zhuǎn)化療效小結(jié)提高有效率：70%－80%提高R0切除率：20%－40%提高病理緩解率：9%16貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用

轉(zhuǎn)化治療應(yīng)首先考慮療效轉(zhuǎn)化治療應(yīng)具備整體治療的理念轉(zhuǎn)化治療應(yīng)考慮對手術(shù)安全性的影響17貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用轉(zhuǎn)化治療未必都能達(dá)到可切標(biāo)準(zhǔn)85%的患者

不可切除僅15%的患者

可以切除手術(shù)切除轉(zhuǎn)化治療仍有55%~75%未達(dá)可切標(biāo)準(zhǔn)E.VanCutsem,etal.EJC.2006;Nordlinger,etal.EJC.200710-30%轉(zhuǎn)化為可切CLM18貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用轉(zhuǎn)化治療藥物選擇的整體治療理念在選擇治療藥物時，需要具備整體治療理念。在制定治療計劃時應(yīng)事先計劃好在患者治療后病情出現(xiàn)好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定或進(jìn)展情況下的更替治療方案；應(yīng)制定好發(fā)生特定毒性反應(yīng)時的調(diào)整治療方案。評價這些方案對個體患者的效果和安全性不僅僅必須考慮方案的組成，手術(shù)治愈的可能性，長期生存、還需包括劑量、給藥計劃和途徑，以及患者的體力狀況。19貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用mCRC轉(zhuǎn)化治療后

可能存在多種轉(zhuǎn)歸基于轉(zhuǎn)化治療后多種疾病轉(zhuǎn)歸需從整體治療原則的角度考慮藥物選擇化療藥物靶向藥物轉(zhuǎn)化治療方案考慮選擇廣泛適用于各種轉(zhuǎn)歸的靶向藥物NCCNguidelinecoloncancer2012v3制定轉(zhuǎn)化治療策略，需要考慮轉(zhuǎn)化治療后各種轉(zhuǎn)歸的后續(xù)治療20貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用METLine1stSource:SynovateTandemOncologyMonitor2011w1allCRCptsin12cities奧沙利鉑方案較常應(yīng)用于一線mCRC治療21貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用根據(jù)整體治療原則，

Bev廣泛適用于mCRC轉(zhuǎn)化治療各種轉(zhuǎn)歸的后續(xù)治療未達(dá)可切標(biāo)準(zhǔn)未進(jìn)展

達(dá)到可切標(biāo)準(zhǔn)未達(dá)可切標(biāo)準(zhǔn)且進(jìn)展

潛在可切的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案+貝伐珠單抗轉(zhuǎn)化治療以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案+貝伐珠單抗術(shù)后治療手術(shù)以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案+貝伐珠單抗*晚期二線治療以伊立替康為基礎(chǔ)的方案+貝伐珠單抗*晚期一線治療KRAS野生型KRAS突變/未知/無法檢測

NCCN指南指出，如果轉(zhuǎn)化治療后達(dá)到可切除標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后可繼續(xù)應(yīng)用原方案奧沙利鉑聯(lián)合貝伐珠單抗1治療；如果未達(dá)可切標(biāo)準(zhǔn)未進(jìn)展，還可應(yīng)用原方案一線治療；如果進(jìn)展可更換化療方案，繼續(xù)聯(lián)合貝伐跨線治療。

貝伐珠單抗可繼續(xù)用于轉(zhuǎn)化治療后行切除術(shù)患者術(shù)后治療1.NCCNguidelinecolncancer2012v322貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用Bev聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案，

中位總生存達(dá)21~29個月觀察性研究Ⅲ期臨床研究NO16966（n=699）1MACRO（n=39）2BRiTE（n=93）3First-BEAT（n=346）4德國研究（n=301）5捷克研究（n=312）6XELOX/FOLFOX4XELOXXELOXXELOXOX-basedFOLFOX4貝伐珠單抗+中位

OS(月)21.329.5Saltz,etal.JCO2008;2.Tabernero,etal.ASCO2010；3.Kozloff,etal.Oncologist2009；4.

VanCutsem,etal.AnnOncol2007;4.Arnold,etal.ASCOGI2010;5.Kubala,etal.ASCOGI2010;

24貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用TML研究顯示：

Bev聯(lián)合與標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案

交叉的二線化療方案顯著延長PFSPFS估計時間(月)1.00.80.60.40.20 0 6 12 18 24 30 36 42處危險患者CT 410 119 20 6 4 0 0 0BEV+CT409189 4512 5 2 2 0化療(n=410)貝伐珠單抗+化療(n=409)4.1個月5.7

個月未分層aHR:0.68(95%CI:0.59–0.78)p<0.0001(log-rank檢驗)

a主要分析方法；b根據(jù)一線

化療(以奧沙利鉑為基礎(chǔ)，以伊立替康為基礎(chǔ))，一線PFS(≤9個月,>9個月)，自末次貝伐珠單抗給藥時間(≤42天,>42天),基線ECOGPS(0,≥1)分層25貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用TML研究顯示：Bev聯(lián)合與標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案

交叉的二線化療方案顯著延長OS

a主要分析方法；b根據(jù)一線

化療(以奧沙利鉑為基礎(chǔ)，以伊立替康為基礎(chǔ))，一線PFS(≤9個月,>9個月)，自末次貝伐珠單抗給藥時間(≤42天,>42天),基線ECOGPS(0,≥1)分層OS估計時間(月)1.00.80.60.40.20 0 6 12 18 24 30 36 42 48處危險患者CT 410 293 162 51 24732 0BEV+CT 409 32818864 2913410化療(n=410)貝伐珠單抗+化療(n=409)9.8個月11.2個月未分層aHR:0.81(95%CI:0.69–0.94)p=0.0062(log-rank檢驗)分層bHR:0.83(95%CI:0.71–0.97)p=0.0211(log-rank檢驗)中位隨訪:化療,9.6個月(范圍0–45.5);貝伐珠單抗+化療,11.1個月(范圍0.3–44.0)26貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用轉(zhuǎn)化治療應(yīng)首先考慮療效轉(zhuǎn)化治療應(yīng)具備整體治療的理念轉(zhuǎn)化治療應(yīng)考慮對手術(shù)安全性的影響27貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用化療與肝臟損傷Kneuertzetal.AnnSurgOncol.2011化療時間超過3個月，會導(dǎo)致肝竇擴(kuò)張脂肪變性化療相關(guān)性脂肪性肝炎(CASH)28貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用Bev獨特優(yōu)勢：

減少化療誘導(dǎo)的mCRC患者肝竇損傷Zorzi,etal.ASCOGI2009

貝伐珠單抗不影響肝臟再生，保護(hù)患者使之不受化療誘導(dǎo)的肝臟毒性作用100806040200肝竇損傷發(fā)生率(%)1–8個周期≥9個周期1–8個周期≥9個周期FOLFOXFOLFOX+貝伐珠單抗p=0.0024/78

(5%)4/24

(17%)36/79

(46%)22/38

(58%)p=0.00129貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用傷口愈合延遲和出血發(fā)生率研究治療組n3/4級并發(fā)癥(%)傷口愈合延遲出血NO169661貝伐珠單抗+XELOX/FOLFOX46940.11.9First-BEAT1貝伐珠單抗+化療2251.80.4Gruenberger2貝伐珠單抗+XELOX5600BOXER3貝伐珠單抗+XELOX4500Kesmodel4貝伐珠單抗+化療811.2NR1.Okines,etal.BJC2009;2.Gruenberger,etal.JCO2008

3.Wong,etal.AnnOncol2011;4.Kesmodel,etal.JCO200830貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用正確選擇患者，規(guī)避不良事件發(fā)生正確選擇合適的患者，對于具有下列情況的患者，不宜應(yīng)用貝伐珠單抗：完全性腸梗阻原發(fā)灶巨大潰瘍(>4cm)藥物無法控制的嚴(yán)重高血壓活動性消化道出血具有先天性出血素質(zhì)或獲得性凝血病31貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的合理應(yīng)用合理應(yīng)用貝伐珠單抗，減少不良事件發(fā)生臨床應(yīng)用時要注意貝伐珠單抗轉(zhuǎn)化治療時圍手術(shù)