遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛培訓(xùn)課件

遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛急性冠脈綜合征2遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛ACS非ST-段抬高STEMI不穩(wěn)定心絞痛(UA)NSTEMI心肌梗死(MI)NQMI QwMI炎癥，斑塊破裂，血栓，內(nèi)皮功能不全，和/或血管收縮治療選擇:抗缺血藥物，抗血栓藥物，血管重建術(shù)，他汀，ACEI治療選擇：

通過溶栓治療或血管重建術(shù)盡快使血管再通STEMI=ST-segmentelevationMI;NSTEMI=non-ST-segmentMI;NQMI=non-Q–waveMI;QwMI=Q–waveMI;ACE=angiotensin-convertingenzyme.BertrandMEetal.EurHeartJ.2002;23:1809-1840;BraunwaldEetal.ACC/AHATaskForceonPracticeGuidelines.2002.

ACS的定義和分類3遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛ACS患者處于不穩(wěn)定的高危狀態(tài)4遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛1、中國ACS患者治療現(xiàn)狀？5遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛ACS二級(jí)預(yù)防研究：CPACS研究GaoRPatelAetalHeart200894:554-606遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛CPACS提示ACS的診斷和治療與指南的要求還存在顯著的差距GaoRPatelAetalHeart200894:554-60研究目的:

中國ACS住院病人防治實(shí)踐和可改善因素。研究對(duì)象：

18省市51家醫(yī)院的多中心前瞻性研究。2973名ACS病人入選。研究結(jié)果：

20%ACS的診斷與客觀檢查不符，很少醫(yī)院按指南要求對(duì)病人進(jìn)行危險(xiǎn)分層以指導(dǎo)臨床處理，住院病死率為5%，住院再梗發(fā)生率為8%，心衰發(fā)生率為16%。7遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛CPACS提示ACS患者的他汀治療率還需進(jìn)一步提高8遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛2007年8月，ACC/AHA發(fā)表UA/NSTEMI管理指南Circulation,2007;116(7):e148-3049遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛新指南進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)

ACS患者應(yīng)早期、積極他汀治療所有UA/NSTEMI患者均應(yīng)在入院24小時(shí)檢測(cè)血脂無論基線LDL-C水平，UA/NSTEMI患者及血管重建術(shù)后患者均應(yīng)給予他汀治療住院患者均應(yīng)在入院即啟動(dòng)他汀治療LDL-C水平升高(≥100mg/dl)的UA/NSTEMI患者應(yīng)積極控制LDL-C水平至<70mg/dl是合理的Circulation,2007;116(7):e148-30410遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛早在2004NCEPATPIII更新即提出：

ACS是極高?；颊?，應(yīng)更積極他汀治療ACS患者是極高?；颊?，LDL-C目標(biāo)值可將至<70mg/dlGrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-23911遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛2、眾多指南一致強(qiáng)調(diào)ACS患者早期積極他汀治療，依據(jù)何在？12遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛Circulation,2007;116(7):e148-304ACS發(fā)病機(jī)制：不穩(wěn)定斑塊破裂13遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛除罪犯斑塊外，ACS患者體內(nèi)常常存在多個(gè)不穩(wěn)定斑塊，隨時(shí)可能再發(fā)事件血管造影IVUS：血管內(nèi)超聲NissenSE.AmJCardiol.2000;86(suppl):12H-17H14遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛ACS患者的斑塊特點(diǎn)存在多個(gè)“不穩(wěn)定”斑塊炎癥廣泛存在15遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛ACS患者近期死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高ACS患者30-天死亡率10.06.04.02.00.0051015202530進(jìn)入CCU后的天數(shù)累積死亡率(%)8.0男性(n=1198)女性(n=546)AdaptedfromPerersEetal.IntJCardiol.2005;103:120-127.CCU=coronarycareunit.16遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛ACS患者院內(nèi)、院外都要積極管理Circulation,2007;116(7):e148-30417遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛他汀治療ACS的原理血運(yùn)重建或溶栓治療可以避免急性事件帶來更嚴(yán)重的后果，但沒有在根本上改變ACS的病理學(xué)基礎(chǔ)他汀通過降脂作用和降脂外作用(如減少炎癥)來穩(wěn)定斑塊并使斑塊消退療效上的些小差異就會(huì)導(dǎo)致終點(diǎn)事件的顯著差距SchwartzandOlsson.AmJCardiol.2005;96(suppl):45F.18遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛他汀治療ACS的隨機(jī)研究研究

(發(fā)表時(shí)間) 治療 隨訪時(shí)間 患者數(shù)MIRACL(2001) 安慰劑vs立普妥80mg4月 3086FLORIDA(2002) 安慰劑vs氟伐80mg1年 540PROVE-IT(2004) 普伐40mgvs立普妥80mg2年4162AtoZ(2004) 安慰劑4個(gè)月后辛伐20mg

vs2年4496

辛伐40mg一個(gè)月后辛伐80mgPACT(2004) 安慰劑vs普伐20-40mg1月 3408PRINCESS(2004) 安慰劑vs西立伐0.4mg3月*3605

*研究設(shè)計(jì)為：在3個(gè)月的安慰劑與西立伐他汀對(duì)照治療后，兩組都繼續(xù)接受西立伐他汀0.4-0.8mg/天治療18個(gè)月，但是，由于研究提前中止，這些設(shè)計(jì)并沒有實(shí)現(xiàn)。 AdaptedfromSchwartzandOlsson.AmJCardiol.2005;96(suppl):45F,withpermission.紅色為強(qiáng)化他汀治療研究19遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛MIRACL：評(píng)估阿托伐他汀早期、積極治療對(duì)ACS患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響

不穩(wěn)定心絞痛或非Q波MI住院n=3086住院后24–96小時(shí)

隨機(jī)化安慰劑+飲食控制阿托伐80mg+飲食控制16周在第0、2、6和16周時(shí)進(jìn)行評(píng)估SchwartzGGetal.AmJCardiol1998;81:578–581.主要終點(diǎn)：首次發(fā)生下列事件的時(shí)間:死亡(所有原因)非致死MI復(fù)蘇成功的心臟驟停心絞痛加重伴有客觀的新缺血證據(jù)，需急診住院20遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛MIRACL：早期、積極立普妥治療4個(gè)月顯著降低ACS患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)危險(xiǎn)=0.84

p=0.048阿托伐他汀安慰劑0510150481216從雙盲研究開始到發(fā)生事件的時(shí)間(周)累計(jì)事件發(fā)生率(%)16%SchwartzGGetal.AmJCardiol1998;81:578–581.21遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛ACS住院10天內(nèi)患者（N=4162），TC≤240mg/dl2×2因子隨機(jī)化N=4000普伐他汀每日40mg立普妥每日80mg15±5天后隨訪調(diào)查加替沙星400mg/天×10天/月加替沙星400mg/天×10天/月安慰劑安慰劑ASA+標(biāo)準(zhǔn)治療第30天隨訪調(diào)查，其后每四個(gè)月隨訪調(diào)查，平均隨訪兩年，最少18個(gè)月主要終點(diǎn)：全因死亡、心梗、需再次住院的不穩(wěn)定性心絞痛、血管重建術(shù)和腦卒中的聯(lián)合終點(diǎn)CannonCPetal.NEnglJMed2004;350PROVEIT：評(píng)估與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，早期積極立普妥治療能否更多降低事件22遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛PROVEIT:立普妥積極治療使LDL-C降至62mg/dl,主要終點(diǎn)下降16%CannonCPetal.NEnglJMed2004;3500死亡或主要心血管事件（％）20253015105036912151821242730隨訪月數(shù)16％P=0.005立普妥80mg降至62mg/dL普伐他汀40mg降至95mg/dL曲線很早就分離，3個(gè)月P=0.03并且獲益持續(xù)到研究結(jié)束23遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛PROVEIT：立普妥的獲益在30天即顯現(xiàn)30天90天180天隨訪結(jié)束風(fēng)險(xiǎn)降低（RR）17％18％14％16％0.50.751.01.251.5阿托伐他汀80mg更好普伐他汀40mg更好ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.24遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志對(duì)PROVEIT同期述評(píng)：

強(qiáng)化他汀治療：心血管疾病預(yù)防的新潮流在動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病防治方面，他汀類藥物降低主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的療效已超越所有其他藥物。強(qiáng)化他汀治療的新時(shí)代作為一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，意義極為深遠(yuǎn)?！璄ricJ.Topol,NEnglJMed350;1525遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛MIRACL評(píng)論：

他汀用于ACS患者：thesooner，thebetterSchwartzGG,AmericanHeartJournalMarch200526遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛AtoZ研究：評(píng)估ACS后早期辛伐他汀40-80mg積極治療能否更多獲益主要終點(diǎn)：心血管死亡、非致死性心梗、ACS再次住院和卒中的聯(lián)合終點(diǎn)辛伐他汀40mg/日安慰劑4個(gè)月辛伐他汀80mg/日辛伐他汀20mg/日deLemosJA,etal.JAMA.2004;292:1307-1316非強(qiáng)化治療組（N=2232）1個(gè)月強(qiáng)化治療組（N=2265）癥狀出現(xiàn)后平均3.7天隨機(jī)分組ACS患者N=4497共隨訪6－24個(gè)月前4個(gè)月，類似MIRACL;整個(gè)試驗(yàn)，類似PROVEIT27遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛AtoZ積極降脂治療4個(gè)月未能減少ACS后早期事件NS=無顯著性;RR=危險(xiǎn)降低.AdaptedfromdeLemosetal.JAMA.2004;292:1307,withpermission.AdaptedfromSchwartzetal.JAMA.2001;285:1711,withpermission.SchwartzandOlsson.AmJCardiol.2005;96(suppl):45F.MIRACLA-to-Z100515時(shí)間(月)02314100502314死亡、急性心梗、心臟驟停和不穩(wěn)定心絞痛(％)安慰劑安慰劑立普妥80mg辛伐他汀40mg/80mg17.2%8.2%8.1%14.6%RR=0.84P=.048RR=1.01P=NS死亡、急性心梗、腦卒中和不穩(wěn)定心絞痛（%）時(shí)間(月)28遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛AtoZ：主要終點(diǎn)未達(dá)顯著性，但有趨勢(shì)（降低11％）0152010504812162024患者數(shù)辛伐他汀40/80mg/d安慰劑＋辛伐他汀20mg/d2265203919501855163213771020223220041904180815711331979累積事件發(fā)生率（％）HR=0.89（95％CI，0.76-1.04）；P=0.14安慰劑＋辛伐他汀20mg/d辛伐他汀40/80mg/ddeLemosJA,etal.JAMA.2004;292:1307-131629遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛AtoZ結(jié)論AtoZ研究的結(jié)果，與MIRACL和PROVEIT結(jié)果一起支持ACS患者需要積極降膽固醇治療以預(yù)防死亡和主要心血管事件。他汀應(yīng)該在ACS后盡早開始使用。deLemosJA,etal.JAMA.2004;292:1307-131630遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛極低LDL-C水平患者

應(yīng)用他汀可改善生存率

StatinUseinPatientsWithExtremelyLowLow-DensityLipoproteinLevelsIsAssociatedWithImprovedSurvivalCirculation.2007;116:613-61831遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛LDL-C<60mg/dL的患者，他汀治療可改善生存率LDL-C<60mg/dl(n=6,107)，其中CHD（43%）、DM（47%)平均隨訪時(shí)間：2.0±1.4年Circulation.2007;116:613-618.1.9.8.7存活比例050010001500他汀非他汀P=0.001時(shí)間（天）未調(diào)整因素：HR:0.81,95%CI,0.68to0.96因素調(diào)整后：HR:0.65;95%CI,0.53to0.8032遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛Circulation.2007;116:613-618.即使LDL-C<40mg/dL的患者，應(yīng)用他汀也可改善生存率基線LDL-C（mg/dL）121086<4040-4950-59P=0.24P=0.08420年死亡率(%)非他汀他汀P=0.03因素調(diào)整后，HR,0.51;95%CI,0.33to0.7933遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛低LDL-C水平耐受良好LDL-C低至25-60mg/dL足夠滿足生理需要。LDL-C<80mg/dL的動(dòng)物一般不發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。新生兒LDL-C濃度為30mg/dl，提示如此低水平的LDL-C是安全的。家族性低B脂蛋白血癥者整個(gè)生命期間的LDL-C都非常低，但卻能長壽。CityK,etal.JAmCollCardiol2004;43:2142–634遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛小結(jié)：

依照指南，ACS患者要早期、積極他汀治療所有UA/NSTEMI患者均應(yīng)在入院24小時(shí)檢測(cè)血脂無論基線LDL-C水平，UA/NSTEMI患者及血管重建術(shù)后患者均應(yīng)給予他汀治療住院患者均應(yīng)在入院即啟動(dòng)他汀治療LDL-C水平升高(≥100mg/dl)的UA/NSTEMI患者應(yīng)積極控制LDL-C水平至<70mg/dl是合理的Circulation,2007;116(7):e148-30435遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛3、立普妥早期獲益的機(jī)制何在？36遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛比較三項(xiàng)ACS強(qiáng)化降脂研究：

不同他汀，對(duì)ACS后早期事件風(fēng)險(xiǎn)的影響不同AtoZ1MIRACL2PROVEIT3進(jìn)入隨機(jī)分組的患者數(shù)449730864162對(duì)照組間LDL-C降低差值(mg/dl)研究早期*626333研究后期15NA28對(duì)照組間C-RP降低差值（％）173438事件降低（％）研究早期0*16*18^研究后期&11NA16肌病事件＃900*隨機(jī)分組后120天測(cè)量，^隨機(jī)分組后90天測(cè)量，&研究結(jié)束時(shí)測(cè)量，＃CK升高超過10倍正常上限1deLemosJA,etal.JAMA.2004;292:1307-1316.2KindyS,etal.Circulation.2003;108:1560-1566.3CannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350:1495-1504.立普妥早期獲益可能與早期大幅降低CRP有關(guān)37遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛REVERSAL：評(píng)估與標(biāo)準(zhǔn)降脂相比，積極他汀治療對(duì)冠脈斑塊的影響立普妥80mg入選患者：冠心病患者655患者普伐他汀40mg18個(gè)月IVUS主要終點(diǎn):通過IVUS測(cè)定的斑塊體積變化的百分?jǐn)?shù)IVUSStevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-108038遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛REVERSAL：立普妥積極治療阻斷了動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展進(jìn)展逆轉(zhuǎn)2.7%*-0.4%#普伐他汀40mg立普妥80mg*與基線相比有顯著進(jìn)展P=0.001#與基線相比無顯著差異P=0.95StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080P=0.02439遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛20斑塊體積變化,mm3151050-5-15-20普伐他汀組(n=249)立普妥?組(n=253)-80-70-60-50-40-30-20-1001020-80-70-60-50-40-30-20-1001020接受普伐他汀治療患者LDL-C降低>50%斑塊仍在進(jìn)展.60%LDL-C降低相同幅度，立普妥?組斑塊進(jìn)展低于普伐他汀組。45%虛線為平均值95%可信區(qū)間的上限和下限REVERSAL：阻斷斑塊進(jìn)展，立普妥只需LDL-C降低45％，普伐他汀需要降低60％LDL-C變化%StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-108040遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛他汀早期/快速獲益機(jī)制假設(shè)：多效性？RayKKetal.JAmCollCardiol.2005;46:1425-1433.降脂以外作用機(jī)制(早期/快速作用)血脂相關(guān)(較慢/長期作用)內(nèi)皮功能不全/激活抑制高凝/血小板激活抑制抑制抑制抑制炎癥/免疫激活他汀肝臟膽固醇合成斑塊破裂/血栓栓塞富含脂質(zhì)的斑塊血栓脂核他汀降血脂不應(yīng)是他汀早期/快速獲益主要機(jī)制41遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛他汀早期獲益的機(jī)制：多效性？改善內(nèi)皮功能穩(wěn)定斑塊抗炎抑制血小板聚集/抗凝ExpertOpin.Investig.Drugs(2006)15(10):1151-115943遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛不同他汀，分子結(jié)構(gòu)不盡相同HOOHOHHHHCH3HOOHCONa+OOHOHHCH3CH3辛伐他汀普伐他汀OH3CH3CH3COOH3CH3COFOHOHNa+CO氟伐他汀NCH3CH3Masonetal.AmJCardiol.2005;96(suppl):11F.因?yàn)楣餐乃幮Щ鶊F(tuán)（二羥基庚酸基團(tuán)，抑制HMG-CoA還原酶），都叫他汀但不同他汀，與藥效基團(tuán)相連的取代基不同造成了藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的差異療效、安全性和降脂外作用的差異OOFOHOHCa++OCH3H3CNNHC藥效基團(tuán)取代基團(tuán)立普妥44遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛活性代謝產(chǎn)物—對(duì)HMG-CoA還原酶抑制活性與母化合物相等,半衰期更長(20-30h)—可直接抑制血管壁及肝臟中的膽固醇合成—更強(qiáng)抗氧化能力AmJCardiol,2005;96(suppl):11F-23F立普妥獨(dú)特的取代基，和藥效基團(tuán)共同作用生成獨(dú)特的羥基化活性代謝產(chǎn)物，他汀中獨(dú)有活性代謝產(chǎn)物（他汀獨(dú)有）立普妥?的作用＋活性代謝產(chǎn)物的作用可解釋：與其他他汀相比，立普妥?更早更大幅度獲益更顯著的多效性獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)、藥代動(dòng)力學(xué)

提示立普妥更顯著的多效性＋立普妥1＋1>2OOFOHOHCa++OCH3H3CNNHC藥效基團(tuán)取代基團(tuán)45遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛-100102030405060立普妥?代謝產(chǎn)物抑制氧化生成(%)?立普妥?原體??與對(duì)照組相比P<0.01辛伐他汀?立普妥代謝產(chǎn)物抗氧化作用顯著優(yōu)于其它他汀 WalterMFetal.JAmCollCardiol.2004;43(supplA):529A.Abstract882-4.洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀00046遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgUSPIO增強(qiáng)型MRI信號(hào)強(qiáng)度差值（△SI）USPIO(ultrasmallsuperparamagneticironoxide)增強(qiáng)型MRI信號(hào)強(qiáng)度越高，代表巨噬細(xì)胞活性越低巨噬細(xì)胞活性低高大劑量阿托伐他汀的抗炎癥作用更強(qiáng)P=0.3039P<0.000180mg阿托伐他汀顯著抑制巨噬細(xì)胞活性，減少浸潤，10mg未能抑制巨噬細(xì)胞活性JAmCollCardiol2009;53:000–0047遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛大劑量阿托伐他汀的抗血小板作用更強(qiáng)LDL-C降幅相同，大劑量阿托伐他汀組血小板選擇素表達(dá)顯著降低，10mg組未降低JAmCollCardiol2007;49:1035–42阿托伐他汀40mg阿托伐他汀10mg+依折麥布阿托伐他汀40mg阿托伐他汀10mg+依折麥布48遵循指南積極管理ACS不穩(wěn)定心絞痛他汀多效性抗炎抗栓擴(kuò)張冠脈微血管改善內(nèi)皮功能ARMYDA-EPCs：2EPC（服藥後術(shù)前，術(shù)后8小時(shí)、12小時(shí)）↑↑持續(xù)TXA2合成：3阿司匹林+阿托伐他汀<阿司匹林(P=0.03)擴(kuò)張冠脈微血管：4冠脈血流速度儲(chǔ)備↑ARMYDA-CAMs：1ICAM-1↓↓E-Selection↓↓1JAmCollCardiol2006;48:1560–6;2PosterinESC2009[P3175]3AmJCardiol2009;104:1618-1623;4Am