黃體酮在婦科應(yīng)用

關(guān)于黃體酮在婦科應(yīng)用

246810121416182022242628501001502002503003504004505002468101214162018E2pg/mlng/mlP第2頁,共56頁，2024年2月25日，星期天

黃體酮的主要藥理作用

1、AmericanSocietyforReproductiveMedicine,Birmingham,Alabama。FertilSteril_2008;90:S150–3.轉(zhuǎn)化、保護內(nèi)膜促進、維護妊娠第3頁,共56頁，2024年2月25日，星期天

孕激素分類黃體酮屈螺酮醋酸甲羥孕酮甲地孕酮醋酸氯地孕酮醋酸環(huán)丙孕酮炔諾酮醋酸炔諾酮異炔諾酮去氧炔諾酮雙醋炔諾酮左炔諾孕酮去氧孕烯炔諾肟脂孕二烯酮地諾孕素19去甲睪酮17α-羥孕酮類

螺內(nèi)酯類

天然合成類地曲孕酮19去甲孕酮諾美孕酮,普美孕酮,曲美孕酮、諾美孕酮、

醋酸烯諾孕酮

、己酸孕諾第4頁,共56頁，2024年2月25日，星期天1.針劑（如：黃體酮注射針劑，普維拉針劑）；2.片劑（如：炔諾酮片），供口服；3.膠囊劑（如：黃體酮軟膠囊），可以口服，也可以置

陰道內(nèi)；4.丸劑（如：黃體酮膠丸，含炔諾酮的探親避孕丸），

供口服；5.緩釋劑（如：左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)、含甲地孕酮

的緩釋陰道避孕環(huán)、含左炔諾孕酮的皮下埋植劑），

可以置子宮腔內(nèi)，或置陰道內(nèi)，或皮下埋植。孕激素劑型及使用途徑第5頁,共56頁，2024年2月25日，星期天17、BourgainC,HumReprod.1990Jul;5(5):537-43.陰道給藥黃體酮與肌注黃體酮對比研究第6頁,共56頁，2024年2月25日，星期天17、BourgainC,HumReprod.1990Jul;5(5):537-43.陰道給藥黃體酮與肌注黃體酮對比研究陰道給藥黃體酮與肌注黃體酮對比研究第7頁,共56頁，2024年2月25日，星期天

SchindlerAEetal.Maturitas2003;46SI:S7-S16孕激素PAnti-EEAAnti-AGlucoCAnti-MC黃體酮++??±++達(dá)芙通?+

+??±?±醋酸環(huán)丙孕酮+

+??+++?醋酸甲羥孕酮+

+?±?+?炔諾酮++++???左炔諾孕酮++?+???孕激素的生物學(xué)作用(1)第8頁,共56頁，2024年2月25日，星期天

SchindlerAEetal.Maturitas2003;46SI:S7-S16孕激素排卵抑制劑量(mg/天口服)轉(zhuǎn)化劑量(mg/周期)轉(zhuǎn)化劑量(mg/天口服)微粒化黃體酮3004200200-300達(dá)芙通?>3014010-20醋酸環(huán)丙孕酮1201醋酸甲羥孕酮10805-10炔諾酮0.5100-150/

孕激素的生物學(xué)作用(2)第9頁,共56頁，2024年2月25日，星期天1、AmericanSocietyforReproductiveMedicine,Birmingham,Alabama。FertilSteril_2008;90:S150–3.2、CsapoA.etal.AmJObstetGynecol1972;1128:1061–1067.當(dāng)人體需要,但自身缺乏或產(chǎn)生不足時,必須外源性補充.第10頁,共56頁，2024年2月25日，星期天孕激素的治療作用婦科疾病1.功血2.內(nèi)膜簡單型增生過長3.月經(jīng)過多4.高促性腺激素性閉經(jīng)5.PCOS6.經(jīng)前緊張綜合癥7.原發(fā)性痛經(jīng)8.內(nèi)異癥,腺肌癥9.慢性盆腔痛10.HRT生殖及輔助生育1.黃體支持2.先兆流產(chǎn)3.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)4.早產(chǎn)黃體酮黃體酮或合成孕激素第11頁,共56頁，2024年2月25日，星期天2010年《不孕癥的規(guī)范化診斷治療》黃體酮在婦科疾病治療領(lǐng)域的應(yīng)用第12頁,共56頁，2024年2月25日，星期天孕激素在婦科領(lǐng)域的應(yīng)用孕激素使子宮內(nèi)膜由增生期轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄?，發(fā)揮轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜及調(diào)整月經(jīng)的作用；通過抑制下丘腦GnRH的釋放，使LH、FSH分泌受抑制，從而抑制排卵；使宮頸粘液減少，粘度增加，子宮內(nèi)膜增生受抑制，腺體發(fā)育不良而不適于受精卵著床，從而發(fā)揮避孕的作用。第13頁,共56頁，2024年2月25日，星期天孕激素試驗

微?；S體酮 100mg/次，2次/天，口服10天醋酸甲羥孕酮 10mg/次，1次/天，口服8～10天

有孕激素撤退流血說明體內(nèi)有一定內(nèi)源性雌激素；停藥后無撤退性流血者則可能存在兩種情況：①內(nèi)源性雌激素水平低落；②子宮病變所致閉經(jīng)。第14頁,共56頁，2024年2月25日，星期天雌孕激素試驗服用足夠量的雌激素:如戊酸雌二醇或17β雌二醇2-4mg/d或結(jié)合型雌激素0.625-1.25mg/d，共20天-30天后再加用孕激素（具體用法如孕激素試驗）停藥后有撤退性流血者可排除子宮性閉經(jīng)；停藥無撤退性流血者可確定子宮性閉經(jīng)。第15頁,共56頁，2024年2月25日，星期天功血和閉經(jīng)止血：①孕激素使雌激素作用下持續(xù)增生的子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為分泌期，達(dá)到暫時止血作用，停藥后撤退性出血使子宮內(nèi)膜脫落較完全，又稱“藥物性刮宮”，要求患者血紅蛋白不低于80-90g/dl。a.微粉化黃體酮

100-200mg/d，口服或陰道置藥，連用5-7天b.甲羥孕酮片8-12mg/d，口服，連用5-7天。第16頁,共56頁，2024年2月25日，星期天功血和閉經(jīng)止血：②大劑量孕激素長時間使用可使子宮內(nèi)膜萎縮，達(dá)到止血目的，又稱內(nèi)膜萎縮法。a.微粉化黃體酮

100-200mg/d，口服或陰道置藥，連用21天b.甲羥孕酮

6-8mg/次,每6-8小時重復(fù)一次，血止后3天開始減量，每三天減量不超過1/3，維持量為4-8mg/d，連用21天第17頁,共56頁，2024年2月25日，星期天功血和閉經(jīng)調(diào)經(jīng)；

①無排卵性功血后半周期療法

對內(nèi)源性雌激素充足而孕激素缺乏所致的閉經(jīng)，定期孕激素治療可使雌激素充分的子宮內(nèi)膜出現(xiàn)撤退性出血從而保護子宮內(nèi)膜，具體用法：a.微粉化黃體酮

100-200mg/d，口服或陰道置藥，連用10天

b.甲羥孕酮

8-12mg/d，口服，連用10天。從撤退性出血第12-15天起使用。第18頁,共56頁，2024年2月25日，星期天功血和閉經(jīng)調(diào)經(jīng)；

雌孕激素序貫治療（人工周期）

適用于年輕女性，從月經(jīng)期第5天開始每天應(yīng)用雌激素連用21天，最后10天加用孕激素，用法用量如后半周期療法。雌孕激素連續(xù)聯(lián)合治療（短效復(fù)方口服避孕藥）

特別適用于有避孕要求的生育期女性。第19頁,共56頁，2024年2月25日，星期天功血和閉經(jīng)②有排卵性功血黃體功能不全和子宮內(nèi)膜不規(guī)則脫落

(排卵后)a.微粉化黃體酮200-400mg/d，口服或陰道置藥，連用10-14天b.肌注黃體酮10-20mg,連用10-14天；

第20頁,共56頁，2024年2月25日，星期天功血和閉經(jīng)月經(jīng)過多

a.左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)可顯著減少月經(jīng)量，為暫無生育要求的患者的一線選擇。b.復(fù)方短效口服避孕藥。c.甲羥孕酮片或炔諾酮也可在一定程度上減少月經(jīng)量，但效果不及左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)。第21頁,共56頁，2024年2月25日，星期天天然黃體酮的臨床應(yīng)用：

功能失調(diào)性子宮出血芬蘭的一項研究17研究對象：80例合并功能失調(diào)性子宮出血的圍絕經(jīng)期婦女治療方案：炔諾酮15mg/天，或口服天然微粉化黃體酮300mg/天，在月經(jīng)周期的第15-24天用藥。治療結(jié)果：在治療6周后，兩個治療組患者的子宮內(nèi)膜組織活檢均未發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜增殖結(jié)論：使用劑量為300mg/天的天然微粉化黃體酮，與高劑量的炔諾酮等效。17.SaarikosSaarikoskiS.et.al.Maturitas.

1990Jun;12(2):89-97第22頁,共56頁，2024年2月25日，星期天天然黃體酮的臨床應(yīng)用：

經(jīng)前期綜合癥一項研究對經(jīng)前期綜合癥患者在月經(jīng)周期后半階段給予口服安琪坦300mg/天，持續(xù)治療10天。結(jié)果：與安慰劑相比，在治療的第一個月即顯示可顯著改善患者經(jīng)前期綜合癥中的生理及精神癥狀。結(jié)論：口服天然黃體酮可用于癥狀不嚴(yán)重，但需要藥物治療的經(jīng)前期綜合癥的治療。對于出現(xiàn)浮腫、腹脹氣、水腫、乳腺增生等生理癥狀的患者尤其如此。第23頁,共56頁，2024年2月25日，星期天天然黃體酮的臨床應(yīng)用：

多囊卵巢綜合征（一）對無生育要求的多囊卵巢綜合征患者一項研究對受試者給予經(jīng)皮給藥雌二醇聯(lián)合陰道給藥天然黃體酮，結(jié)果證實該治療方案在降低患者升高的LH脈沖頻率后，睪酮水平也隨之下降。44.PastorC.JClinEndocrinolMetab1998;83(2):582-590.第24頁,共56頁，2024年2月25日，星期天天然黃體酮的臨床應(yīng)用：

多囊卵巢綜合征（二）有生育要求的多囊卵巢綜合征患者克羅米芬是治療因多囊卵巢綜合征所致的不排卵和不孕癥的傳統(tǒng)藥物，但該藥物的使用伴隨不規(guī)律排卵和低妊娠率。一項研究顯示，稀發(fā)排卵/無排卵的患者采用克羅米芬治療成功誘發(fā)排卵后，對其繼續(xù)予以經(jīng)皮雌激素聯(lián)合陰道黃體酮周期序貫治療，所有接受了該治療的受試者的子宮內(nèi)膜均適時發(fā)育成熟。而在12例未采用激素補充治療的受試者中，有5例的子宮內(nèi)膜發(fā)育顯示延遲成熟。45.HomburgR．HumReprod1996;11(1):29-39.46.Elkind-HirschKE.HumReprod2002;17(2):295-298.第25頁,共56頁，2024年2月25日，星期天子宮內(nèi)膜異位癥，子宮內(nèi)膜增生過長

連續(xù)使用:大量孕激素可致蛻膜化及萎縮，對異位的子宮內(nèi)膜病灶也有同樣作用，同時可負(fù)反饋抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，抑制內(nèi)源性性激素產(chǎn)生。a.口服的孕激素：甲羥孕酮（30mg/d），炔諾酮（5mg/d），甲地孕酮（40mg/d），孕三烯酮（2.5mg,每周2次。連用3-6個月b.注射針劑：甲羥孕酮避孕針

150mg肌注，每月一次，連用6個月。第26頁,共56頁，2024年2月25日，星期天子宮內(nèi)膜異位癥，子宮內(nèi)膜增生過長

周期使用：月經(jīng)周期第5~25天或連續(xù)服用，可通過減少前列腺素的合成來緩解子宮內(nèi)膜異位癥引起的痛經(jīng)。a.微粉化黃體酮

100-200mg/d，口服或陰道置藥，連用10天

b.地屈孕酮片，10mg/次，2~3次/日,局部緩釋：左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，用于減輕痛經(jīng)，減少月經(jīng)量，可逆轉(zhuǎn)增生過長的子宮內(nèi)膜。第27頁,共56頁，2024年2月25日，星期天子宮內(nèi)膜不典型增生對于年輕、未生育或要求保留子宮的子宮內(nèi)膜不典型增生者，可采用高效孕激素治療，密切隨訪子宮內(nèi)膜的變化。輕度不典型增生甲羥孕酮10-30mg/天，于經(jīng)前10天周期性用藥?；蜃笕仓Z孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療。中重度不典型增生甲羥孕酮250-500mg/d，甲地孕酮80-160mg/d，連用3個月，或局部用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)等治療，治療期間定期診刮送組織學(xué)檢查。第28頁,共56頁，2024年2月25日，星期天子宮內(nèi)膜樣癌多用于晚期或復(fù)發(fā)患者或年輕，早期，要求保留生育功能者。以高效、大劑量、長療程為好，4-6周可顯效。對癌瘤分化良好，PR陽性者療效較好，對遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)者療效優(yōu)于盆腔復(fù)發(fā)。甲羥孕酮口服100mg/d，甲地孕酮口服80-160mg，連續(xù)用藥1-2年以上。第29頁,共56頁，2024年2月25日，星期天避孕單純孕激素的避孕藥具：左炔諾孕酮的宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)；單純孕激素類長效避孕針，如：普維拉，庚炔諾孕酮注射液；探親避孕藥，如：炔諾酮、甲地孕酮、炔諾孕酮探親避孕藥。緊急避孕藥，如：含左炔諾孕酮或炔諾孕酮的緊急避孕藥。第30頁,共56頁，2024年2月25日，星期天HRT人工合成黃體酮作為HRT中的孕激素藥物，發(fā)生的一系列不良反應(yīng)引發(fā)人們對黃體酮制劑使用的爭議。9.BeralV.Lancet2003;362(9382):419-427.10.FournierA.etal.IntJCancer2005;114(3):448-454.11.FournierA.etal.BreastCancerResTreat2008;107(1):103-111.12.RossouwJE.etal.JAMA2002;288(3):321-333.第31頁,共56頁，2024年2月25日，星期天天然黃體酮的臨床應(yīng)用：

激素替代治療（一）

口服天然微粉化黃體酮周期序貫治療PEPI研究20－研究對象：875例保留完整子宮的絕經(jīng)期婦女－治療方案：安慰劑治療；單用馬結(jié)合雌激素；馬結(jié)合雌激素聯(lián)合安宮黃體酮；在治療周期前12天采用馬結(jié)合雌激素聯(lián)合安宮黃體酮；在治療周期前12天采用馬結(jié)合雌激素聯(lián)合微粉化黃體酮。－研究結(jié)果：與2種聯(lián)合安宮黃體酮的治療方案相比較，睡前給予口服微粉化黃體酮可更有效的預(yù)防雌激素治療所致的子宮內(nèi)膜增殖，并可顯著減少患者的陰道流血量及嚴(yán)重程度，結(jié)論：口服天然微粉化黃體酮應(yīng)作為激素，HRT中的首選孕酮用藥。這一結(jié)論得到歐洲專家組的推薦。20.TheWritingGroupforthePEPITrial.JAMA1995;273(3):199-208.第32頁,共56頁，2024年2月25日，星期天天然黃體酮的臨床應(yīng)用：

激素替代治療（一）PEPI研究的前6個月，受試者陰道流血的嚴(yán)重程度第33頁,共56頁，2024年2月25日，星期天天然黃體酮的臨床應(yīng)用：

激素替代治療（二）口服天然微粉化黃體酮連續(xù)聯(lián)合治療一項研究對絕經(jīng)期女性采用天然黃體酮100mg/天聯(lián)合愛斯妥2.5mg/天（相當(dāng)于雌二醇1.5mg/天）40療效觀察：研究前3個月，80%的受試者月經(jīng)停止，6個月研究結(jié)束，這個比例上升至90%。研究過程中未發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜增殖。40.GilletJY.Maturitas1994;19(2):103-115.第34頁,共56頁，2024年2月25日，星期天天然黃體酮的臨床應(yīng)用：

激素替代治療（二）治療3個月治療6個月人數(shù)9084月經(jīng)點滴出血20%8.2%停經(jīng)93.3%91.6%天然黃體酮聯(lián)合經(jīng)皮給藥雌二醇的連續(xù)聯(lián)合治療后，受試者中出現(xiàn)月經(jīng)點滴出血或停經(jīng)的發(fā)生率40第35頁,共56頁，2024年2月25日，星期天天然黃體酮的臨床應(yīng)用：

激素替代治療（三）天然黃體酮陰道給藥巴西的一項研究41研究對象：10例合并高血壓，并接受降壓藥氨氯地平治療的絕經(jīng)期婦女治療方案：采用陰道給藥天然微粉化黃體酮作為激素替代治療中的孕酮用藥，結(jié)果顯示：受試者的絕經(jīng)期癥狀顯著改善，骨密度得以維持，研究過程中無代謝及心血管不良反應(yīng)事件發(fā)生，子宮內(nèi)膜無增厚及增殖現(xiàn)象。41.SeelyEW.Hypertension1999;33(5):1190-1194.第36頁,共56頁，2024年2月25日，星期天天然黃體酮對人體的影響:

對心臟和血管的保護作用（一）17.SaarikoskiS.etal.Maturitas1990;12(2):89-97.18.deLignieresB.etal.Climacteric2002;5(4):332-340.19.Barrett-ConnorE.etal.Maturitas1997;27(3):261-274.第37頁,共56頁，2024年2月25日，星期天天然黃體酮對人體的影響:

對心臟和血管的保護作用（一）PEPI研究顯示使用天然黃體酮在脂質(zhì)代謝方面的安全性1919.Barrett-ConnorE.etal.Maturitas1997;27(3):261-274第38頁,共56頁，2024年2月25日，星期天天然黃體酮對人體的影響:

對心臟和血管的保護作用（二）20.TheWritingGroupforthePEPITrial.JAMA1995;273(3):199-208.21.BlombackM.etal.ThrombHaemost1997;77(1):105-108.第39頁,共56頁，2024年2月25日，星期天天然黃體酮對人體的影響:

對心臟和血管的保護作用（三）對炎癥標(biāo)記物幾乎無影響一項橫斷面研究22對健康的絕經(jīng)期婦女采用馬結(jié)合雌激素聯(lián)合安宮黃體酮結(jié)果顯示可使C反應(yīng)蛋白水平顯著升高40%。采用經(jīng)皮給藥雌二醇聯(lián)合黃體酮則可使C反應(yīng)蛋白水平顯著降低35%。結(jié)論：天然微粉化黃體酮對口服雌激素的促炎刺激物的增加趨勢并無影響。22.ModenaMG.etal.AmJMed2002;113(4):331-334.23.VehkavaaraS.etal.ThrombHaemost2001;85(4):619-625.第40頁,共56頁，2024年2月25日，星期天天然黃體酮對人體的影響:

對心臟和血管的保護作用（四）13.MiyagawaK.etal.NatMed1997;3(3):324-32724.AdamsMR．etal.Arteriosclerosis1990;10(6):1051-1057.25.HonisettSY.etal.JHypertens2003;21(6):1145-1149.第41頁,共56頁，2024年2月25日，星期天天然黃體酮對人體的影響:

對心臟和血管的保護作用（五）可對抗雌激素所致的血壓升高影響天然黃體酮對抗醛固酮的作用接近螺內(nèi)酯，大于其他人工合成黃體酮２６。早期的初期研究對患有輕中度高血壓的男性和絕經(jīng)期婦女給予口服天然黃體酮，結(jié)果顯示受試者血壓呈劑量依賴性降低２７。24小時動態(tài)監(jiān)測血壓顯示，陰道黃體酮并不參與經(jīng)皮雌二醇所致的夜間血壓影響,腎素-血管緊張-醛固酮系統(tǒng)活性增加２８。26.WambachG.ActaEndocrinol(Copenh)1979;92(3):560-567.27.Corvol,etal.RavenPress,1983.28.SeelyEW.etal.Hypertension1999;33(5):1190-1194.第42頁,共56頁，2024年2月25日，星期天天然黃體酮使用對人體的影響：

可促凋亡增殖的乳腺細(xì)胞體外試驗顯示，高天然黃體酮濃度下，會對乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生抑制（促凋亡）影響30。研究提示，天然黃體酮可通過促進17β-羥基類固醇脫氫酶II型活性，在局部產(chǎn)生類雌激素作用，從而降低正常乳腺上皮細(xì)胞中雌激素受體的調(diào)節(jié)作用31。法國的E3N隊列研究及其進一步研究均證實，雌激素與微粉化黃體酮結(jié)合治療不會增加乳腺癌發(fā)病的相對風(fēng)險10-11。10.FournierA.etal.IntJCancer2005;114(3):448-454.11.FournierA.etal.BreastCancerResTreat2008;107(1):103-11130.FormbyB,MolCellBiochem1999;202(1-2):53-61.31.MaletC.JSteroidBiochemMolBiol2000;73(3-4):171-181.第43頁,共56頁，2024年2月25日，星期天

天然黃體酮對浸潤性乳癌的影響法國的E3N隊列研究的進一步研究證實，雌激素與微粉化黃體酮結(jié)合治療不會增加乳腺癌發(fā)病的相對風(fēng)險。ＲＲ＝1.00第44頁,共56頁，2024年2月25日，星期天Menopause,Vol.18,No.8,2011

AlfredO.Mueck,MDThepresenceofamembrane-boundprogesteronereceptorsensitizestheestradiol-inducedeffectontheproliferationofhumanbreastcancercellsResults:1.ProgesteronehadnoinfluenceontheE2-inducedproliferativeeffectonhumanbreastcancercells2.whereasmedroxyprogesteroneacetateenhancedtheE2-inducedproliferativeeffectProgesteronereceptormembranecomponent1(PGRMC1)第45頁,共56頁，2024年2月25日，星期天Menopause,Vol.18,No.8,2011

AlfredO.Mueck,MDConclusions:

1.OverexpressionofPGRMC1sensitizestheproliferativeresponseoftheMCF-7breastcancercelllinetoestradiol.2.Theeffectofprogestogensonbreastcancertumorigenesismaydependonthespecificprogestogenusedforhormonetherapyororalcontraception.第46頁,共56頁，2024年2月25日，星期天天然黃體酮使用對人體的影響：

對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響鎮(zhèn)靜作用抗抑郁作用抗癲癇作用動物實驗顯示，天然黃體酮可抑制癲癇發(fā)作啟動，而雌激素則會刺激癲癇發(fā)作。對圍絕經(jīng)期癲癇患者在月經(jīng)前期予以口服天然黃體酮治療，結(jié)果顯示患者的癲癇發(fā)作頻率減少了50%以上黃體酮的代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為可激活中樞神經(jīng)的神經(jīng)甾體（尤其是別孕烷醇酮）,絕經(jīng)期婦女單獨予以口服劑量為300mg的天然黃體酮，可增加夜間靜脈注射triazolam后的藥物作用敏感性。第47頁,共56頁，2024年2月25日，星期天天然黃體酮使用對人體的影響：

對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響黃體