第五章 制劑新技術(shù)

第五章制劑新技術(shù)制劑新技術(shù)涉及范圍廣，內(nèi)容主要有固體分散技術(shù)、包合技術(shù)、微囊與微球、納米乳與亞納米乳、納米囊與納米球、脂質(zhì)體的制備技術(shù)等。本章僅介紹固體分散技術(shù)、包合技術(shù)和微囊的制備技術(shù)。第一節(jié)固體分散技術(shù)固體分散技術(shù)是將難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中的新技術(shù)，難溶性藥物通常是以分子、膠態(tài)、微晶或無(wú)定形狀態(tài)分散在另一種水溶性、或難溶性、或腸溶性材料中呈固體分散體。固體分散技術(shù)的特點(diǎn)是提高難溶性藥物的溶出速率和溶解度，以提高藥物的吸收和生物利用度。為闡明固體分散技術(shù)的特點(diǎn)，有必要先介紹Nernst－Noyes－Whitney方程及其應(yīng)用。1、固體劑型的吸收藥物從用藥部位進(jìn)入血液的過程，稱為吸收。對(duì)于固體劑型（散劑、膠囊劑、片劑、丸劑）來(lái)說(shuō)，吸收的過程可分為兩步：①藥物從劑型中的釋放、溶解；②藥物通過生物膜進(jìn)入血液。前一步以劑型條件為主，后一步以生理因素為主，對(duì)同一藥物來(lái)說(shuō)，其吸收量通常正比于藥物從劑型中溶出的量?？诜腆w劑型的吸收不同于口服液體劑型。固體劑型口服后，藥物不能立即與胃腸液接觸而吸收，在胃腸液中要經(jīng)過以下的過程：

固體劑型崩解（分散）成含輔料的顆粒溶出溶解進(jìn)入胃腸液中的藥物經(jīng)生物膜吸收吸收進(jìn)入血液的藥物消除口服固體劑型吸收快慢的次序一般是：散劑>膠囊劑>片劑>丸劑。當(dāng)溶出速度成為吸收的限速過程時(shí)，任何能影響溶出速度的因素必然會(huì)影響吸收。難溶性藥物不僅溶解度小，而且溶解過程也極緩慢，即溶出速度極小，溶出速度小是導(dǎo)致難溶性藥物吸收困難、影響療效的主要原因。一般認(rèn)為，藥物溶解度在0.1mg?ml－1以下者（也有人認(rèn)為在1mg?ml－1以下者），它的吸收受溶出速度限制。使藥物（尤其是難溶性藥物）從固體劑型中溶出速度加快，則吸收速度也加快。那么，采取何措施才能使難溶性藥物從固體劑型中溶出速度加快呢？首先讓我們看看藥物溶解的模式圖。

當(dāng)藥物固體微粒處于溶劑或胃腸液中時(shí)，首先在微粒表面溶解成飽和層，濃度為Cs；在飽和層之外，是一層厚度為δ的擴(kuò)散層，藥物在擴(kuò)散層中的濃度呈梯度下降，再由擴(kuò)散層轉(zhuǎn)入總體溶液，濃度為C，藥物的溶出速度可用Nernst－Noyes－Whitney方程式表示：

dC/dt＝DS(Cs-C)/Vδ式中，D—溶出藥物的擴(kuò)散系數(shù)；V—溶液體積；S—固體藥物的表面積。體外實(shí)驗(yàn)時(shí)，由上述公式可以看出：濃度差（Cs—C）是藥物從固體微粒溶出的動(dòng)力。隨著時(shí)間的推移，C↑→dc/dt↓隨著溫度T↑→Cs和D↑→dc/dt↑溶液的粘度η↑→D↓→dc/dt↓振搖或攪拌（包括胃腸蠕動(dòng)）使δ↓→dc/dt↑減小固體微粒的粒徑→S↑→dc/dt↑改變?nèi)芤旱膒H值來(lái)增加藥物的Cs→dc/dt↑公式中S是指固體藥物與溶液（或胃腸液）之間的有效接觸面積，故對(duì)疏水性藥物而言，它與溶液之間的有效接觸面積比實(shí)際表面積要小得多，因此，加入表面活性劑使疏水性藥物表面能充分被溶液潤(rùn)濕→S↑→dc/dt↑

對(duì)于口服固體制劑，在受溶出速度限制的吸收過程中，由于溶解了的藥物立即被吸收，故C<<Cs，上式可簡(jiǎn)化為：

dc/dt＝DSCS/vδ，令K＝D/vδ(k—溶出速度常數(shù))則：dc/dt＝kSCs(A)（A）式的溶出條件（C<<Cs，即C低于0.1Cs）稱為漏槽條件，可理解為藥物溶出后立即被移出，或溶出介質(zhì)的量很大，溶液主體中藥物濃度很低。體內(nèi)的吸收也被認(rèn)為是在漏槽條件下進(jìn)行。

（A）式清楚地表明，當(dāng)藥物的吸收受擴(kuò)散過程控制時(shí)，吸收速度與S、Cs成正比。定溫時(shí)Cs及k均為常數(shù)，故減小藥物粒徑、增大藥物與體液接觸面的方法，可以提高溶出速度，從而增大藥物在體內(nèi)的吸收量。此點(diǎn)在制劑技術(shù)中很有實(shí)用價(jià)值。

在固體分散體中，由于難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中，故S很大，若載體材料為水溶性的，可大大改善藥物的溶出與吸收，從而提高其生物利用度，成為一種制備高效、速效制劑的新技術(shù)。將藥物采用難溶性或腸溶性載體材料制成固體分散體，可使藥物具有緩釋或腸溶特性。應(yīng)用固體分散體不僅可明顯提高藥物的生物利用度，而且可降低毒副作用。

2、固體分散體中常用載體材料固體分散體的溶出速率在很大程度上取決于所用載體材料的特性。載體應(yīng)無(wú)毒、無(wú)致癌性、不與藥物發(fā)生化學(xué)變化等。常用載體材料可分為水溶性、難溶性和腸溶性三大類。幾種載體材料可聯(lián)合應(yīng)用，以達(dá)到要求的速釋、緩釋或腸溶效果。（1）水溶性載體材料有PEG類（最常用PEG4000與6000）、聚維酮類、表面活性劑類（如poloxamer188）、有機(jī)酸類（枸櫞酸、酒石酸等）、纖維素衍生物（HPC、HPMC等）。(2)難溶性載體材料有纖維素類（EC常用）、聚丙烯酸樹脂類、其他類（如膽固醇、蜂蠟、硬脂酸鈉等）。(3)腸溶性載體材料有纖維素類（鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）、聚丙烯酸樹脂類等。3、固體分散體的制備方法固體分散體的常用制備方法有6種，不同藥物采用何種固體分散技術(shù)，主要取決于藥物的性質(zhì)和載體材料的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、熔點(diǎn)及溶解性能等。（1）熔融法將藥物與載體混勻，加熱至熔融，劇烈攪拌下速冷成固體，或?qū)⑷廴谖飪A倒在不銹鋼板上使成薄層，用冷空氣或冰水使驟冷成固體。本法適用于對(duì)熱穩(wěn)定的藥物，關(guān)鍵是冷卻必須迅速。本法可制滴丸。（2）溶劑法（也稱共沉淀法）將藥物與載體共同溶于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，蒸去溶劑后，得到藥物在載體中混合而成的共沉淀固體分散物。本法適用于對(duì)熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物。（3）研磨法將藥物與較大比例的載體材料混合后，強(qiáng)力持久地研磨一定時(shí)間，不需加溶劑而借助機(jī)械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體材料以氫鍵相結(jié)合，形成固體分散體。其他制備方法尚有：溶劑—熔融法、溶劑—噴霧（冷凍）干燥法、雙螺旋擠壓法。4、固體分散體的類型固體分散體主要有3種類型：（1）簡(jiǎn)單低共熔混合物（低共熔物）當(dāng)藥物與載體的比例恰好是形成低共熔物的比例時(shí)，藥物以微晶的形式分散在載體材料中成物理混合物（為均勻分散；若比例量偏離低共熔物比例過遠(yuǎn)，則呈非均勻分散。故快速攪拌下迅速冷卻的目的就是防止出現(xiàn)非均勻分散）。（2）固態(tài)溶液藥物在載體材料中以分子狀態(tài)分散時(shí)，稱為固態(tài)溶液。固態(tài)溶液比低共熔物的溶出速度大得多，原因是前者的藥物分散度較后者高的緣故。（3）共沉淀物共沉淀物是由藥物與載體材料以適當(dāng)?shù)谋壤旌希纬晒渤恋頍o(wú)定形物，有時(shí)稱玻璃態(tài)固熔體，因其有如玻璃的質(zhì)脆、透明、無(wú)確定的熔點(diǎn)。注：藥物晶體受到載體如PVP的抑制而形成非結(jié)晶性無(wú)定形物。結(jié)晶型藥物的晶格排列有序，分子間引力較大，溶解時(shí)因須拆散晶格而吸收熱量，而非晶型物（無(wú)定形物）溶解時(shí)，無(wú)須克服晶格能，故無(wú)定形藥物比相對(duì)應(yīng)的結(jié)晶型藥物易溶解。5、固體分散體的速釋與緩釋原理（1）速釋原理1）藥物的高度分散狀態(tài)分子狀態(tài)分散即上面提及的固態(tài)溶液，這種固體分散體的溶出速度最快。膠體、無(wú)定形和微晶等狀態(tài)分散膠體晶態(tài)的粒子大小為1—100nm之間；有些藥物易形成亞穩(wěn)定態(tài)（為多晶型中的一種狀態(tài)；結(jié)晶不同，則結(jié)晶晶格的排列不同，因而分子間的引力也不同）；而有些藥物可形成無(wú)定形態(tài)（非晶體藥物）。藥物由于所處分散狀態(tài)不同溶出速率也不同，分子分散時(shí)溶出最快，其次為無(wú)定形，而微晶最慢（包括亞穩(wěn)定態(tài)和膠態(tài)）。2）載體材料對(duì)藥物溶出的促進(jìn)作用載體材料使藥物具有可濕性：即使有效接觸面積S↑→dc/dt↑→吸收↑載體保證了藥物的高度分散性載體對(duì)藥物有抑晶作用：載體材料能抑制藥物晶核的形成及成長(zhǎng)，或使藥物成為無(wú)定形態(tài)。（2）緩釋原理藥物采用疏水或脂質(zhì)類載體材料制成的固體分散體均具有緩釋作用。其緩釋原理是載體材料形成網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)，藥物以分子或微晶狀態(tài)分散于骨架內(nèi)，藥物的溶出必須首先通過載體材料的網(wǎng)狀骨架擴(kuò)散，故釋放緩慢。6、固體分散體的物相鑒定(1)溶解度及溶出速率將藥物制成固體分散體后，藥物溶解度和溶出速率會(huì)有改變。(2)熱分析法采用DSC或DTA，觀察藥物吸熱特征峰的消失。（3）X射線衍射法觀察藥物在某些衍射角處的特征衍射峰是否消失。（4）紅外光譜法觀察藥物在某些波數(shù)處的特征吸收峰是否產(chǎn)生位移（藥物與載體材料產(chǎn)生氫鍵結(jié)合將導(dǎo)致特征吸收峰位移）。（5）核磁共振譜法第二節(jié)包合技術(shù)

包合技術(shù)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用很廣泛。包合技術(shù)系指一種分子被包藏于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物的技術(shù)。主分子（包合材料如膽酸、環(huán)糊精、核酸、淀粉等）具有較大的空穴結(jié)構(gòu)，足以將客分子（藥物）容納在內(nèi)，形成分子囊。1、環(huán)糊精（CYD）的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)CYD為非還原性的白色結(jié)晶性的水溶性粉末，常見的有α、β、γ三種，分別由6、7、8個(gè)葡萄糖分子構(gòu)成。葡萄糖分子的構(gòu)象為椅式（最穩(wěn)定的構(gòu)象），故CYD是環(huán)狀中空?qǐng)A筒型的結(jié)構(gòu)。三種CYD中以β—CYD最為常用，它在水中的溶解度最小，易從水中析出結(jié)晶，隨著溫度升高溶解度增大。動(dòng)物試驗(yàn)證明β—CYD毒性很低，且可作為糖類被人體吸收。

在CYD分子中引入葡糖基后其水溶性顯著提高，如葡糖基—β—CYD可作為注射用的包合材料（25℃時(shí)溶解度為970g?L－1）。

2、包合物的制備方法（1）飽和水溶液法將CYD配成飽和水溶液，加入藥物(難溶性藥物可用少量丙酮或異丙醇等有機(jī)溶劑溶解)混合30min以上，使藥物與CYD形成包合物后析出，且可定量地將包合物分離出來(lái)。（2）研磨法取β—CYD加入2—5倍量的水混合，研勻，加入藥物（難溶性藥物應(yīng)先溶于有機(jī)溶劑中），充分研磨成糊狀物，低溫干燥后，再用適宜的有機(jī)溶劑洗凈，干燥即得。（3）其他制備方法：冷凍干燥法、噴霧干燥法

3、包合作用的影響因素（1）藥物的極性或締合作用的影響由于CYD空穴內(nèi)為疏水區(qū)，疏水性或非解離型藥物易進(jìn)入而被包合，形成的包合物溶解度較??；極性藥物可嵌在空穴口的親水區(qū)，形成的包合物溶解度大。（2）包合作用競(jìng)爭(zhēng)性的影響包合物在水溶液中與藥物呈平衡狀態(tài)，如加入其他藥物或有機(jī)溶劑，可將原包合物中的藥物取代出來(lái)。4、包合物在藥劑上的應(yīng)用（1）增加藥物的溶解度（2）提高藥物的穩(wěn)定性（3）液體藥物的粉末化（4）防止揮發(fā)性成分揮發(fā)（5）遮蓋藥物的不良臭味（6）提高藥物的生物利用度（7）降低藥物的刺激性、毒副作用等（8）使藥物具緩釋性5、包合物的驗(yàn)證（1）X射線衍射法觀察藥物在某些衍射角處的特征衍射峰是否消失。（2）紅外光譜法觀察藥物在某些波數(shù)處的特征吸收峰是否減弱。（3）熱分析法（DTA、DSC）觀察包合物的吸熱峰是否發(fā)生位移或消失。（4）圓二色譜法（5）熒光光度法（6）核磁共振法（7）UV分光光度法第三節(jié)微囊與微球的制備技術(shù)1、概述利用天然的或合成的高分子材料（囊材）作為囊膜壁殼，將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物（囊心物）包裹而成藥庫(kù)型的微囊；也可使藥物溶解或分散在高分子材料中，形成骨架型微小球狀實(shí)體，稱微球。微囊和微球的粒徑屬μm級(jí)（如5μm—250μm），兩者的制備方法有相似之處，成囊或球的制備過程通稱微型包囊術(shù)，簡(jiǎn)稱微囊化。

藥物微囊化的目的：（1）掩蓋藥物的不良?xì)馕逗涂谖?；?）提高藥物的穩(wěn)定性；（3）防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對(duì)胃的刺激；（4）使液體藥物固態(tài)化便于應(yīng)用與貯存；（5）減少?gòu)?fù)方藥物的配伍變化；（6）可制備緩釋或控釋制劑；（7）使藥物濃集于靶區(qū)，提高療效，降低毒副作用；（8）可將活細(xì)胞或生物活性物質(zhì)包囊。

2、囊心物與囊材（1）囊心物：固體、液體藥物均可作為囊心物進(jìn)行微囊化。囊心物除主藥外還可以包括提高微囊化質(zhì)量而加入的附加劑，如穩(wěn)定劑、稀釋劑、控制釋放速率的阻滯劑、促進(jìn)劑以及改善囊膜可塑性的增塑劑等。（2）囊材囊材可分天然、半合成或合成的高分子材料。天然的高分子材料常用的有明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、殼聚糖等。半合成高分子囊材常用的有CMC-Na（常與明膠復(fù)配作復(fù)合囊材）、鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）、乙基纖維素（EC）、MC、HPMC等。合成高分子囊材生物可降解材料如聚碳酯、聚乳酸（PLA）、丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）等，無(wú)毒、成膜性好、化學(xué)穩(wěn)定性高，可用于注射。

3、微囊的制備微囊的制備方法可歸納為物理化學(xué)法、物理機(jī)械法和化學(xué)法三大類。根據(jù)藥物、囊材的性質(zhì)和微囊的粒徑、釋放要求以及靶向性要求，選擇不同的制備方法。（1）物理化學(xué)法本法在液相中進(jìn)行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出，故又稱相分離法。其微囊化步驟大體可分為囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉積和囊材的固化4步。相分離法可分為：凝聚法（適用于水不溶性固體或液體藥物）溶劑—非溶劑法（水溶性及親水性固體或液體藥物）復(fù)乳包囊法（水溶性及水不溶性固體或液體藥物）【凝聚法】常用的介質(zhì)是水（去離子水或蒸餾水）。它是水不溶性的固體或液體藥物進(jìn)行微囊化最常用的方法。凝聚法又可分為：?jiǎn)文鄯ǎú捎脝我坏哪也模?fù)凝聚法（采用復(fù)合囊材）以下僅以復(fù)凝聚法制備微囊為例，介紹其制備工藝、工藝要點(diǎn)等?！緩?fù)凝聚法】方法與原理：利用兩種具有相反電荷的高分子材料作囊材，將囊心物分散（混懸或乳化）在囊材的水溶液中，在一定條件下，相反電荷的高分子材料互相交聯(lián)形成復(fù)合物（即復(fù)合囊材）后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出而成囊。工藝流程：以明膠—