高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療

關(guān)于高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療高尿酸的定義血尿酸（SerumUricAcid，SUA）的測(cè)定男性血尿酸值約為3.5-7.0mg/dl（1mg/dl=59.45μmol/L），女性約為2.5-6.0mg/dl，絕經(jīng)期后接近男性人體生理?xiàng)l件下，血中至少98%的尿酸以鈉鹽的形式存在。SUA的溶解度約為6.4mg/dl，另有4%—5%的MSU與血漿蛋白可逆性結(jié)合不分性別、年齡，血清中SUA的最大飽和量約為7mg/dl，超過(guò)此值即為高尿酸血癥第2頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天HUA流行病學(xué)HUA的流行總體呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)，男性高于女性HUA有一定的地區(qū)差異，南方和沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)較同期國(guó)內(nèi)其他地區(qū)HUA患病率高與該地區(qū)人們攝入過(guò)多含嘌呤高的海產(chǎn)品、動(dòng)物內(nèi)臟、肉類食品以及大量飲用啤酒等因素有關(guān)中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，1998,2（2）：75-78；疾病控制雜志2003年7月第7卷第4期：305-308；中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué).2004年第6卷第6期：1083-1084平均男性女性30.0%25.0%20.0%15.0%10.0%5.0%0.0%21.8%10.1%13.3%14.2%17.6%7.1%27.9%12.4%9.3%1998上海2003南京2004廣州第3頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天HUA的危害大量的研究證據(jù)顯示：HUA與代謝綜合征（MetabolicSyndrome，MS）、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性腎病、痛風(fēng)等密切相關(guān)，是這些疾病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

TheAmericanJournalofMedicine,Vol125,No7,July2012：679-687美國(guó)2007-2008年全國(guó)健康營(yíng)養(yǎng)調(diào)查結(jié)果（注：5707例痛風(fēng)患者，年齡>20歲）高血壓2期以上CKD肥胖糖尿病腎結(jié)石心梗心衰腦卒中80%70%60%50%40%30%20%10%0%74%71%53%26%24%11%美國(guó)痛風(fēng)患者伴發(fā)病情況14%10%第4頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天HUA與代謝綜合征顯著正相關(guān)美國(guó)第三次全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（1988-1994）對(duì)8669例年齡在20歲以上的患者分析表明，隨著血尿酸（SUA)升高，MS發(fā)生率明顯增加。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，SUA水平與胰島素抵抗顯著相關(guān)。1.TheAmericanJournalofMedicine(2007)120：442-447；2.ArteriosclerThrombVascBiol,2005,25:1038-1044；3.MetabSyndrRelatDisord,2013,11:157-62.<360360-414420-474480-534540-594>60080%70%60%50%40%30%20%10%0%18.90%36%40.80%59.70%62%70.70%SUA水平與MS發(fā)生率MS第5頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天一項(xiàng)國(guó)內(nèi)924例非糖尿病患者（年齡>40歲）隨訪3.5年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，HUA者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較SUA正常者增加95%。將SUA按四分位分層后，最高分位組較最低分位組糖尿病風(fēng)險(xiǎn)分別增加145%（男）及39%（女）。普通人群中SUA水平每增加60μmol/L，新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加17%2。AbbasDehghand等對(duì)4,536例基線非糖尿病患者長(zhǎng)達(dá)10.1年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，SUA是糖尿病發(fā)生的一個(gè)強(qiáng)大而獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。1.Endocrine,2011,40:

109-116；2.DiabetesCare,2009,32:1737-1742；3.DIABETESCARE,VOLUME31,NUMBER2,FEBRUARY2008模型1：校正年齡與性別后；模型2：模型1+BMI+腰圍；模型3：模型2+靜/動(dòng)脈壓+高密度脂蛋白HUA是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素第6頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天SUA是高血壓發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)18個(gè)前瞻性隊(duì)列研究共55607例參試者的系統(tǒng)回顧和Meta分析顯示：HUA明顯增加高血壓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(校正RR1.41,95%CI1.23–1.58)；SUA水平每增加60μmol/L，高血壓發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)增加13%(95%CI1.06–1.20)ArthritisCareRes(Hoboken),2011,63:102-110013Selby1990Taniguchi2001Imazu

2001Nakanishi2003Sundstrom2005Peristein2006Mellen2006Krishnan2007Forman2009Forman2007總計(jì)I-平方=74.5%p=0.000Shankar20062.19(1.20,3.98)1.96(1.51,2.53)2.03(1.02,3.90)1.58(1.26,1.99)1.59(1.22,2.07)1.64(1.41,1.93)1.08(0.93,1.39)1.23(1.10,1.38)1.14(1.09,1.20)1.08(0.71,1.63)1.89(1.26,2.82)1.41(1.23,1.56)研究ID風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)第7頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天SUA可預(yù)測(cè)心血管及全因死亡1.ArthritisRheum,2009,61:225-232；2.Atherosclerosis,2013,226:220-2273.Atherosclerosis,2011,219:334-341我國(guó)臺(tái)灣一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，對(duì)41,879例男性和48,514例女性（年齡均>35歲），平均隨訪8.2±1.3年。結(jié)果顯示：血尿酸是普通人群、全因死亡和心血管死亡的高危人群（高血壓和糖尿?。┮约暗臀Ｈ巳海═C<150mg/dl,Glu<100mg/dl,BMI<27kg/m2,SBP<130mmHg,DBP>85mmHg,無(wú)降糖和降壓用藥史）患者的全因死亡、總心血管事件和缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素第8頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天HUA是缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Weir等對(duì)2498例急性缺血性卒中患者，血清尿酸水平與卒中后90天的轉(zhuǎn)歸情況以及遠(yuǎn)期缺血性卒中、心肌梗死和血管性死亡的關(guān)系分析：校正卒中嚴(yán)重程度和其他預(yù)后因素后，血管事件風(fēng)險(xiǎn)隨著尿酸水平的增高而增加血尿酸水平增高可提示90天時(shí)，患者的預(yù)后不良血管事件的發(fā)生率隨尿酸水平的增高而增加：尿酸每增加100μmol/L,HR=1.27（95%CI：1.18-1.36,P<0.0001）最新的PREMIER研究證實(shí)，SUA≤270μmol/L與急性缺血性卒中短期預(yù)后非常好（30天）呈正相關(guān)(OR:1.76,95%CI為1.05–2.95)

Stroke,2003,34:

1951-1956;第9頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天HUA是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素SUA是全因死亡、總心血管事件和缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素HUA增加冠心病發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)；女性的相關(guān)性更為顯著HUA是心衰、缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素SUA≤270μmol/l（≤4.5mg/dl）的患者各種程度腦卒中的發(fā)生率均顯著降低降低SUA可以顯著改善冠脈血流及擴(kuò)張型心肌病的左室功能降低SUA可有效預(yù)防心血管及全因死亡的發(fā)生第10頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天SUA升高顯著增加糖尿病腎病患病率入選2108例2型糖尿病患者，探討尿酸與糖尿病腎病的關(guān)系。結(jié)果顯示：尿酸升高可導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率降低以及蛋白尿產(chǎn)生，增加糖尿病腎病患病風(fēng)險(xiǎn)；HUA還是腎衰竭的顯著預(yù)測(cè)因素。如圖，ACR和SUA濃度對(duì)腎病飲食改良(MDRD)產(chǎn)生了影響。即便SUA在正常范圍，隨著其濃度增加，MDRD依然下降，表示其GFR也降低（MDRD為GFR評(píng)估公式）ChinMedJ2011;124(22):3629-3634ACR：尿白蛋白肌酐比MDRD：腎科常用肌酐計(jì)算公式

P＜0.05MDRDSUA(μmol/L)ACR(mg/g)第11頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天SUA是慢性腎功能衰竭發(fā)生的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因素血尿酸>392μmol/L，發(fā)生慢性腎衰風(fēng)險(xiǎn)明顯增加：男性增加94%（HR1.94，95%CI1.20–3.14,P=0.007)女性增加420%（HR5.20,95%CI1.90–14.2,P=0.01)NephrolDialTransplant(2011)26:2558–2566隨訪時(shí)間（年）男性女性累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)Q5Q1-4Q5Q1-4第12頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天SUA是急性腎功能衰竭發(fā)生的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因素2449例不同尿酸水平的參試者的隊(duì)列研究顯示：血尿酸是急慢性腎衰發(fā)生的強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素。SUA每升高60μmol/L，發(fā)生急性腎衰的風(fēng)險(xiǎn)增加74%（95%CI33–127%）NephrolDialTransplant(2011)26:2558–2566隨訪時(shí)間（年）累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)Q5Q1-4第13頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天HUA是痛風(fēng)發(fā)生的根本原因隨著SUA水平的增高，痛風(fēng)的患病率也逐漸升高研究證實(shí)：血尿酸≥0.6mmol/L（10mg/dL）時(shí)痛風(fēng)的發(fā)生率為30.5%；血尿酸<0.42mmol/L（7mg/dL）時(shí)痛風(fēng)的發(fā)生率僅為0.6%高尿酸血癥的程度亦與痛風(fēng)的發(fā)作年齡密切相關(guān)：血尿酸<0.42mmol/L（7mg/dL）時(shí)痛風(fēng)發(fā)作的平均年齡為55歲血尿酸≥0.52mmol/L（9mg/dL）時(shí)發(fā)作的平均年齡為39歲1.ArthritisRheum2004,51:321-325；2.JounrnlofFamilyPractice第14頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天問(wèn)題：無(wú)癥狀HUA有必要治療？治療標(biāo)準(zhǔn)？第15頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天內(nèi)容高尿酸血癥的定義及危害高尿酸血癥治療的中國(guó)專家共識(shí)高尿酸血癥治療藥物第16頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天核心信息目前中國(guó)高尿酸血癥（Hyperuricemia,HUA）呈現(xiàn)高流行、年輕化、男性高于女性、沿海高于內(nèi)地的趨勢(shì)。HUA是多種心血管危險(xiǎn)因素及疾病（代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管事件及死亡、慢性腎病等）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HUA治療前建議進(jìn)行分型診斷，以利于治療藥物的選擇。第17頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天核心信息生活指導(dǎo)、避免引起HUA的因素是預(yù)防HUA的核心策略。痛風(fēng)作為與HUA直接因果相關(guān)的疾病，應(yīng)嚴(yán)格控制血尿酸（SerumUricAcid，SUA）在360μmol/L以下，最好到300μmol/L，并長(zhǎng)期維持。對(duì)于無(wú)癥狀的HUA，共識(shí)建議也應(yīng)予以積極、分層治療。第18頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天HUA的診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹檢測(cè)：男：血尿酸＞420μmol/L(7mg/dL)女：血尿酸＞360μmol/L(6mg/dL)HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn)HUA的分型診斷

(注：尿酸清除率Cua=尿尿酸*每分鐘尿量/SUA)第19頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天HUA患者SUA的控制目標(biāo)及治療起點(diǎn)控制目標(biāo)：SUA<360μmol/L對(duì)于有痛風(fēng)發(fā)作的患者，SUA<300μmol/L治療起點(diǎn)：SUA>420μmol/L（男性）SUA>360μmol/L（女性）第20頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天一般措施肥胖者減肥，爭(zhēng)取正常的BMI健康飲食運(yùn)動(dòng)戒煙保證充足的水份告知患者治療的目標(biāo)積極治療可導(dǎo)致高尿酸血癥的合并疾病高尿酸血癥及痛風(fēng)的基礎(chǔ)治療第21頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天HUA的治療避免長(zhǎng)期使用可能造成尿酸升高的治療伴發(fā)病的藥物建議經(jīng)過(guò)權(quán)衡利弊后去除可能造成尿酸升高的藥物，如噻嗪類及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等。對(duì)于需服用利尿劑且合并HUA的患者，避免應(yīng)用噻嗪類利尿劑。小劑量阿司匹林（<325mg/d）盡管升高SUA，但作為心血管疾病的防治手段不建議停用。積極治療與SUA升高相關(guān)的代謝性及心血管危險(xiǎn)因素

積極控制肥胖、MS、2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、CHD或卒中、慢性腎病等。第22頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天痛風(fēng)的治療路徑痛風(fēng)確診痛風(fēng)急性期治療：24小時(shí)內(nèi)，服用非甾體類藥物（NSAIDs）或COX-2抑制劑或秋水仙堿或類固醇藥物；急性期立即或癥狀緩解（≥2周）后開始降尿酸治療。痛風(fēng)急性發(fā)作的預(yù)防：小劑量秋水仙堿或/和NSAIDs，連續(xù)使用6個(gè)月；無(wú)效或不能耐受或有禁忌癥改用小劑量強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍，連用6個(gè)月；同時(shí)，持續(xù)降尿酸治療。尿酸排泄不良型：苯溴馬隆，丙磺舒尿酸合成過(guò)多型：別嘌呤醇，非布索坦混合型：以上單用或聯(lián)合使用增加劑量或調(diào)整藥物直至SUA達(dá)標(biāo)痛風(fēng)的長(zhǎng)期治療：當(dāng)有持續(xù)性痛風(fēng)癥狀和/或體征（體檢發(fā)現(xiàn)＞1個(gè)痛風(fēng)石）時(shí)，繼續(xù)預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作治療，定期復(fù)查SUA（每三月一次）；檢測(cè)降尿酸藥物副作用降尿酸藥物治療的指征：痛風(fēng)急性期過(guò)后（對(duì)于已經(jīng)服用降尿酸藥物，而出現(xiàn)急性發(fā)作者，不需要停藥）；2期以上CKD；既往尿路結(jié)石病史急性期治療降尿酸治療SUA是否達(dá)標(biāo)？否是SUA的控制目標(biāo)：SUA最低控制目標(biāo)為＜360μmol/L；＜300μmol/L更有利于控制痛風(fēng)的癥狀和體征第23頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天HUA的治療路徑有痛風(fēng)癥狀/體征？SUA>420μmol/L(男)SUA>360μmol/L(女)SUA>540μmol/L420（男）360(女)<SUA<540μmol/L生活指導(dǎo)+降尿酸治療生活指導(dǎo)3-6個(gè)月痛風(fēng)治療路徑有CV危險(xiǎn)因素或CV及代謝性疾??？高尿酸血癥有無(wú)有無(wú)無(wú)效每3個(gè)月檢測(cè)SUA，觀察痛風(fēng)或相關(guān)伴發(fā)病的發(fā)生長(zhǎng)期控制目標(biāo)：SUA<360umol/L(痛風(fēng)者<300umol/L)第24頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天內(nèi)容高尿酸血癥的定義及危害高尿酸血癥治療的中國(guó)專家共識(shí)高尿酸血癥治療藥物第25頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天降尿酸藥物的選擇目前臨床常見藥物包含：抑制尿酸合成的藥物-黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）包括別嘌呤醇，非布索坦增加尿酸排泄的藥物：包括：苯溴馬隆，丙磺舒代表藥物：苯溴馬隆：抑制尿酸鹽在腎小管的主動(dòng)再吸收，增加尿酸鹽的排泄，從而降低血中尿酸鹽的濃度CleveClinicJMed,2002,69:594-608.由于90%以上的HUA為腎臟尿酸排泄減少所致，促尿酸排泄藥適用人群更為廣泛第26頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天降尿酸藥物作用機(jī)制比較近曲小管別嘌呤醇苯溴馬隆第27頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天常見降尿酸藥物對(duì)比第28頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天密切監(jiān)測(cè)別嘌呤醇的超敏反應(yīng)主要發(fā)生在最初使用的幾個(gè)月內(nèi)，最常見的是剝脫性皮炎。使用噻嗪類利尿劑及腎功能不全是超敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。超敏反應(yīng)在美國(guó)發(fā)生率是1：1000，比較嚴(yán)重的有：stevens-Johnson綜合征中毒性表皮壞死松解癥系統(tǒng)性疾?。ㄊ人嵝粤＜?xì)胞增多癥、脈管炎、以及主要器官的疾?。┪墨I(xiàn)報(bào)道死亡率達(dá)20%~25%。ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64:1447-1461第29頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天30密切監(jiān)測(cè)別嘌呤醇的超敏反應(yīng)研究證明，別嘌呤醇相關(guān)的嚴(yán)重超敏反應(yīng)與白細(xì)胞抗原HLA-B*5801密切相關(guān)基因陽(yáng)性率：中國(guó)漢族、泰國(guó)人6-8%朝鮮族CKD3期患者12%白人僅為2%因此，2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）建議：亞裔人群在使用別嘌呤醇前，應(yīng)該進(jìn)行HLA-B*5801快速PCR檢測(cè)，對(duì)于結(jié)果陽(yáng)性的患者禁止使用建議有條件時(shí)在用藥前先進(jìn)行基因檢測(cè)2008年我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)已經(jīng)對(duì)于準(zhǔn)備使用別嘌呤醇的患者實(shí)施該基因的檢測(cè)1.ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64:1447-14612.ClinPharmacolTher,2013,93:153-158.第30頁(yè),共35頁(yè)，2024年2月25日，星期天苯溴馬隆溶解痛風(fēng)石療效優(yōu)于別嘌呤醇63例慢性痛風(fēng)結(jié)石患者（男性60例，女性3例），平均年齡57.8歲，平均痛風(fēng)病程為12.1年。苯溴馬隆組的平均用藥劑量為101±11mg/天，別嘌呤醇組的平均用藥劑量為320±88mg/天。苯溴馬隆組的血尿酸效果，痛風(fēng)石溶解消失時(shí)間，以及每月的結(jié)石縮小速度等方面的療效，均優(yōu)于別嘌呤醇組(p值均小于0.01）。Arthritis&Rheumatism(