鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗精神失常藥

鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗精神失常藥主要內(nèi)容第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥一、巴比妥類(lèi)二、苯并二氮雜類(lèi)三、氨基甲酸酯類(lèi)四、其他類(lèi)第二節(jié)抗癲癇藥

一、乙內(nèi)酰脲類(lèi)及其同形物二、二苯并氮雜類(lèi)第三節(jié)抗精神失常藥

一、吩噻嗪類(lèi)二、其他類(lèi)學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、抗精神失常藥的分類(lèi)、結(jié)構(gòu)類(lèi)型；典型藥物苯巴比妥、地西泮、苯妥英鈉、鹽酸氯丙嗪的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性及其應(yīng)用。理解苯并二氮類(lèi)和吩噻嗪類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)特征，卡馬西平、奮乃靜等藥物的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及用途。了解巴比妥類(lèi)、苯并二氮類(lèi)和吩噻嗪類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系。第二章鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥和抗精神失常藥概念：

1.抑制中樞神經(jīng)的興奮性；2.同一藥物劑量不同作用不同；①小劑量產(chǎn)生鎮(zhèn)靜；②中劑量產(chǎn)生催眠；③大劑量產(chǎn)生致死性的呼吸抑制、循環(huán)衰竭。

3.長(zhǎng)期使用產(chǎn)生精神依賴(lài)性和耐受性分類(lèi)：

鎮(zhèn)靜催眠藥；抗癲癇藥；抗精神失常藥

注意

！本章使用的藥物管理特殊啊精神藥品精神藥品第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥

概念：鎮(zhèn)靜藥：使人處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物催眠藥：促進(jìn)和維持近似生理性睡眠的藥物分類(lèi)：

巴比妥類(lèi)苯并二氮類(lèi)其他類(lèi)：氨基甲酸酯類(lèi)咪唑并吡啶類(lèi)等一、巴比妥類(lèi)（一）基本結(jié)構(gòu)、類(lèi)別、常用藥物：5，5-二取代巴比妥酸（丙二酰脲）—苯巴比妥、司可巴比妥、異戊巴比妥、硫噴妥鈉1，5，5—三取代巴比妥酸—海索比妥常用的巴比妥類(lèi)藥物：

化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物名稱(chēng)苯巴比妥司可巴比妥異戊巴比妥海索比妥硫噴妥鈉

（二）理化通性：注射劑需制成粉針臨用現(xiàn)配丙二酰脲結(jié)構(gòu),弱酸性丙二酰脲結(jié)構(gòu),易水解開(kāi)環(huán)失效與NaOH或Na2CO3反應(yīng)生成水溶性鹽鑒別巴比妥類(lèi)藥物及其含量與吡啶-硫酸銅反應(yīng)顯紫色或綠色與AgNO3反應(yīng)生成白色沉淀丙二酰脲結(jié)構(gòu)與重金屬反應(yīng)可供做注射劑用巴比妥類(lèi)藥物與AgNO3的反應(yīng):

（三）典型藥物：*苯巴比妥Phenobarbital

結(jié)構(gòu)與性質(zhì)注意!鈉鹽注射劑制成粉針臨用現(xiàn)配,忌與酸性藥物配伍，避免接觸空氣！苯環(huán)的性質(zhì)甲醛-濃硫酸反應(yīng)顯玫瑰紅色亞硝酸鈉-硫酸反應(yīng)顯橙黃色巴比妥類(lèi)的通性巴比妥類(lèi)藥物的鈉鹽水溶液吸收CO2或與酸性藥物配伍析出沉淀的反應(yīng)：苯巴比妥鈉水溶液不穩(wěn)定，易水解產(chǎn)生苯基丁酰脲而失效的反應(yīng)：

苯巴比妥顯酸性，遇堿，如氫氧化鈉生成水溶性鹽的反應(yīng):藥理作用：作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過(guò)程，阻斷腦干的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，使大腦皮質(zhì)細(xì)胞的興奮性下降，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠和抗驚厥作用。（四）構(gòu)效關(guān)系:1.雙取代才有鎮(zhèn)靜催眠作用，無(wú)取代或單取代衍生物無(wú)作用。取代基可以是烷烴、芳烴、鹵烴或烯烴。若為飽和直鏈烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間較長(zhǎng)（苯巴比妥）；如果是支鏈烴或不飽和烴，作用時(shí)間較短（司可巴比妥）。

R1和R2的碳原子總數(shù)在4～8時(shí)，鎮(zhèn)靜催眠作用良好。2.

1，3位兩個(gè)亞胺氮原子必須保留一個(gè)氫原子。氫原子可被甲基取代（海索比妥）。3.以硫原子代替氧原子，吸收和起效加快，作用時(shí)間短（硫噴妥）。

二、苯并二氮類(lèi)基本結(jié)構(gòu)：

1，4—苯并二氮臨床常用藥物：

地西泮、硝西泮、氯硝西泮、氟西泮、奧沙西泮、勞拉西泮、艾司唑侖、阿普唑侖、三唑侖、咪達(dá)唑侖、依替唑侖、溴替唑侖。常用苯并二氮藥物：藥物名稱(chēng)R1R2R3R4地西泮CH3HClH硝西泮HHNO2H氯硝西泮HClNO2H氟西泮(CH2)2N(C2H5）2FClH奧沙西泮HHClOH勞拉西泮HClClOHR4常用苯并二氮藥物：二、苯并二氮類(lèi)典型藥物：*地西泮Diazepam(安定)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)：經(jīng)氧瓶燃燒法進(jìn)行有機(jī)破壞溶于硫酸在紫外光燈下檢視亞胺及內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，遇酸及受熱易水解溶液顯氯化物的特殊反應(yīng)顯黃綠色熒光注射液調(diào)節(jié)pH6.2~6.9，控制滅菌溫度（100℃）

供鑒別

酸性條件下，均開(kāi)環(huán)堿性條件下，4,5位環(huán)合苯并二氮類(lèi)藥物的體內(nèi)代謝在肝臟代謝N-1去甲基C-3羥基化，與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外芳環(huán)的羥化，與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外1,2位開(kāi)環(huán)水解地西泮的活性代謝物奧沙西泮替馬西泮(oxazepan)(temazepam)

二、苯并二氮類(lèi)典型藥物：艾司唑侖Estazolam結(jié)構(gòu)與性質(zhì)稀鹽酸溶液加熱煮沸15分鐘，三唑環(huán)打開(kāi)，水解產(chǎn)物顯芳伯胺的反應(yīng)（重氮化-偶合反應(yīng)）。主要用于失眠，焦慮，也可用于驚厥、癲癇及麻醉前給藥。

三唑環(huán)的引入增強(qiáng)了藥物的穩(wěn)定性，也增加了藥物與受體的親和力，其作用比硝西泮強(qiáng)2.4～4倍。

三、其他類(lèi)型氨基甲酸酯類(lèi)——甲丙氨酯Meprobamate結(jié)構(gòu)與性質(zhì)治療神經(jīng)官能癥的焦慮、緊張和失眠，尤其適用于老年失眠患者。但易成癮，作用弱，現(xiàn)已極少使用。

即含酯鍵又有酰胺鍵，在一般條件下較穩(wěn)定，但在酸或堿溶液中加熱時(shí)，易水解

咪唑并吡啶類(lèi)——唑吡坦第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥歐美國(guó)家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥常用酒石酸鹽藥理作用：鎮(zhèn)靜催眠作用強(qiáng)在正常治療周期內(nèi),極少產(chǎn)生耐受性和成癮性

第二節(jié)抗癲癇藥概念：1.癲癇發(fā)作的類(lèi)型—局限性發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、小發(fā)作、大發(fā)作。

2.抗癲癇藥物—可以對(duì)癥治療，預(yù)防和控制癲癇的發(fā)作。

分類(lèi)及常用藥物：

乙內(nèi)酰脲類(lèi)—苯妥英鈉

二苯并氮雜類(lèi)—卡馬西平、奧卡西平

其他類(lèi)—撲米酮、乙琥胺、三甲雙酮

第二節(jié)抗癲癇藥改造苯巴比妥獲得各類(lèi)抗癲癇藥口惡一、乙內(nèi)酰脲類(lèi)典型藥物：*苯妥英鈉

PhenytoinSodium結(jié)構(gòu)與性質(zhì)鈉鹽水溶液顯堿性,吸收空氣中的CO2或遇酸性藥物析出游離的苯妥英沉淀注射劑宜制成粉針臨用現(xiàn)配忌與酸性藥物配伍供鑒別、區(qū)別或含量測(cè)定與HgCl2反應(yīng)生成白色汞鹽沉淀與銅吡啶試劑反應(yīng)顯藍(lán)色與某些試劑反應(yīng)與AgNO3反應(yīng)生成白色銀鹽沉淀環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)易發(fā)生水解反應(yīng)

案例苯妥英鈉注射劑宜制成粉針，臨用前用注射用水稀釋后直接靜脈推注，而不宜加入5%葡萄糖（pH3.2~5.5）輸液中靜滴，以防析出苯妥英沉淀，堵塞針頭。問(wèn)題：

1．苯妥英鈉易溶于水，為什么宜制成固體粉針？

2．為什么苯妥英鈉注射液與5%葡萄糖輸液混合會(huì)發(fā)生苯妥英沉淀？

苯妥英鈉水溶液顯堿性，吸收空氣中CO2或遇酸性藥物發(fā)生水解，析出游離苯妥英使溶液呈白色渾濁的反應(yīng)：苯妥英鈉的體內(nèi)代謝在肝臟代謝--苯環(huán)羥基化，與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外約20%以原型由尿排出具有“飽和代謝動(dòng)力學(xué)”特點(diǎn)如果苯妥英鈉用量過(guò)大或短時(shí)間內(nèi)反復(fù)用藥，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，易產(chǎn)生毒性反應(yīng)。二、二苯并氮雜類(lèi)典型藥物：*卡馬西平Carbamazepine結(jié)構(gòu)與性質(zhì)穩(wěn)定性潮濕條件下可生成二水合物，使其片劑變硬，溶解和吸收變差與硝酸共熱顯橙紅色對(duì)光敏感，光照時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，會(huì)由白色變成橙黃色?？R西平放置中發(fā)生的變化卡馬西平在潮濕的環(huán)境中保存，由于生成二水合物使片劑變硬，導(dǎo)致溶解和吸收差，藥效只有原來(lái)的1/3。卡馬西平長(zhǎng)時(shí)間光照，部分成為二聚體（聚合）和10，11-環(huán)氧化物（氧化），固體表面由白色變?yōu)槌赛S色。

臨床用途為抗癲癇藥，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作療效較好，對(duì)大發(fā)作也有效，對(duì)局限性發(fā)作和小發(fā)作療效差，對(duì)三岔神經(jīng)痛及舌咽神經(jīng)痛的治療優(yōu)于苯妥英鈉。

第三節(jié)抗精神失常藥包括：

抗精神病藥、抗躁狂癥藥、抗抑郁藥和抗焦慮藥抗精神病藥概念：通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在不影響意識(shí)和智能的條件下，有效地控制精神病人的興奮、焦慮不安、幻覺(jué)、妄想、思維障礙和奇特行為，產(chǎn)生安定作用。多為多巴胺（DA）受體阻斷劑?？咕癫∷幍姆诸?lèi)：吩噻嗪類(lèi)：氯丙嗪、奮乃靜其它類(lèi)：氯普噻噸（噻噸類(lèi)）、氟哌啶醇（丁酰苯類(lèi)）優(yōu)化氯丙嗪結(jié)構(gòu)開(kāi)發(fā)其它抗精神病藥過(guò)程一、吩噻嗪類(lèi)臨床常用藥物：

氯丙嗪、三氟丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、氟奮乃靜庚酸酯、氟奮乃靜癸酸酯氟奮乃靜庚酸酯、氟奮乃靜癸酸酯的臨床用途運(yùn)用前藥原理，將側(cè)鏈伯醇與長(zhǎng)鏈脂肪酸成酯。可延緩體內(nèi)代謝，肌肉注射的長(zhǎng)效藥物特別適用于服藥不合作且需要長(zhǎng)期治療的患者。

一、吩噻嗪類(lèi)典型藥物：*鹽酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochloride（冬眠靈）結(jié)構(gòu)性質(zhì)吩噻嗪結(jié)構(gòu)具有還原性遇光和空氣易自動(dòng)氧化失效制劑、貯存、配伍、注意防止氧化變質(zhì)可用于鑒別被三氯化鐵氧化顯紅色被硝酸氧化顯紅色被氧化劑氧化變色顯酸性，遇堿生成氯丙嗪沉淀制備注射劑時(shí)，應(yīng)注意的問(wèn)題注射液中加入VC、亞硫酸氫鈉、對(duì)氫醌、連二亞硫酸鈉等抗氧化劑安瓿中通氮?dú)獗芄饷芊獗４媛缺旱难趸c光敏性皮炎：

氯丙嗪的吩噻嗪結(jié)構(gòu)具有還原性，患者用藥期間，受到強(qiáng)光照射，在體內(nèi)也會(huì)被氧化產(chǎn)生自由基，再與某些蛋白質(zhì)作用，發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。這可能是某些患者用藥后出現(xiàn)光敏性皮炎的原因。

病人使用氯丙嗪后的注意事項(xiàng)臨床應(yīng)用治療精神分裂癥、躁狂癥也用于鎮(zhèn)吐、低溫麻醉、人工冬眠等

一、吩噻嗪