耐藥菌感染抗菌藥物的合理使用

關(guān)于耐藥菌感染抗菌藥物的合理使用一

抗菌藥物(antibacterialdrugs)簡介定義：能抑制或殺滅細(xì)菌，用于防治病原微生物感染性疾病的藥物。包括：抗生素(antibiotics)人工合成抗菌藥第2頁,共37頁，2024年2月25日，星期天

青霉素頭孢烯類頭孢菌素類頭霉烯類

?-內(nèi)酰胺類碳青霉烯類單環(huán)?-內(nèi)酰胺類

?-內(nèi)酰胺抑制劑及復(fù)方制劑氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類抗生素四環(huán)素類氯霉素類利福霉素類抗結(jié)核藥物多肽類抗感染藥物其他抗菌藥喹諾酮類硝咪唑類合成抗細(xì)菌藥磺胺類呋喃類抗真菌抗生素抗真菌藥物合成抗真菌藥抗病毒藥抗原蟲藥第3頁,共37頁，2024年2月25日，星期天

抗菌素按其作用性質(zhì)分類

繁殖期殺菌劑：有β-內(nèi)酰胺類、先鋒霉素族；靜止期殺菌劑：如氨糖甙類、多粘菌素類；速效抑菌劑：四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)脂類等；慢效抑菌劑，如磺胺類。不同種類的抗生素可產(chǎn)生迥然不同的效果。第4頁,共37頁，2024年2月25日，星期天醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎的致病菌與社區(qū)獲得性肺炎相比，醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎的致病菌主要為革蘭氏陰性桿菌（60～90%），其次為肺炎鏈球菌、金葡菌、厭氧菌、真菌、非典型致病原等。

早發(fā)醫(yī)院獲得性肺炎(入院>2天一<5天發(fā)生)病原體多為敏感菌，預(yù)后較好。晚發(fā)醫(yī)院獲得性肺炎(入院,5天發(fā)生)致病菌以多重耐藥菌為主，病死率較高。國內(nèi)多中心研究結(jié)果表明，既往90天應(yīng)用過抗菌藥物者，早發(fā)者也可能由耐藥細(xì)菌引起，且同樣有較高的病死率，因此參照本地區(qū)、本醫(yī)院近期病原學(xué)資料最為重要。第5頁,共37頁，2024年2月25日，星期天非重癥HAP的病原菌及治療常見病原體：腸桿菌科細(xì)菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)等抗菌藥物選擇：推薦選用頭孢曲松，或左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、莫西沙星等氟喹諾酮類藥物，或氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸等B一內(nèi)酰胺類/B一內(nèi)酰胺酶抑制劑，或厄他培南(2015抗生素使用原則)。

第6頁,共37頁，2024年2月25日，星期天嚴(yán)重HAP的病原菌及治療常見病原體：銅綠假單胞菌、不動桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、腸桿菌屬細(xì)菌、厭氧菌、軍團(tuán)菌?？咕幬镞x擇：宜選用抗假單胞菌的B一內(nèi)酰胺類(如頭孢他定）、頭孢吡肟、呱拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南、美羅培南等)，必要時聯(lián)合抗假單胞喹諾酮類或抗假單胞菌氨基糖苷類。如懷疑MRSA，宜加用糖肽類或利奈唑安。如懷疑嗜肺軍團(tuán)菌，宜加用大環(huán)內(nèi)醋類和/或喹諾酮類，多西環(huán)素。第7頁,共37頁，2024年2月25日，星期天關(guān)于多重耐藥菌感染診治多重耐藥菌(MDRO)指對通常敏感的常用的3類或3類以上抗菌藥物同時呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌，多重耐藥也包括泛耐藥(XDR)和全耐藥(PDR).臨床常見MDRO有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)腸桿菌科細(xì)菌(如大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌)、耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌、多重耐藥銅綠假單胞菌(MDR-PA)、多重耐藥鮑曼不動桿菌(MDR-AB)等。第8頁,共37頁，2024年2月25日，星期天MDRO感染的危險因素1老年;2免疫功能低下(包括患有糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、尿毒癥的患者，長期使用免疫抑制劑治療、接受放射治療和/或化學(xué)治療的腫瘤患者);(3)接受中心靜脈插管、機(jī)械通氣、泌尿道插管等各種侵入性操作;(4)近期(90天內(nèi))接受3種及以上抗菌藥物治療;5)既往多次或長期住院;6)既往有MDRO定植或感染史等。第9頁,共37頁，2024年2月25日，星期天MDRO醫(yī)院感染的危害

主要體現(xiàn)在:MDRO感染患者病死率高于敏感菌感染或未感染患者;感染后住院時間和住重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)時間延長用于感染診斷、治療的費(fèi)用增加;抗菌藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險增加;成為傳播源。第10頁,共37頁，2024年2月25日，星期天MDRO治療方案第11頁,共37頁，2024年2月25日，星期天產(chǎn)ESBLs腸桿菌菌聽致院內(nèi)呼吸道感染β內(nèi)酰胺酶及分類:β內(nèi)酰胺酶是指細(xì)菌產(chǎn)生的能水解β內(nèi)酰胺類抗菌藥物的滅活酶，是細(xì)菌對β內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥的主要機(jī)制。超廣譜β內(nèi)酰胺酶:細(xì)菌在持續(xù)的各種俘內(nèi)酞胺類抗菌藥物的選擇壓力下，被誘導(dǎo)產(chǎn)生活躍的及不斷變異的俘內(nèi)酞胺酶，擴(kuò)展了其耐受頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢吡肟等第3代及第4代頭抱菌素，以及氨曲南等單環(huán)β內(nèi)酰胺類抗菌藥物的能力，這些新的β內(nèi)酰胺酶被稱為ESBLs。引起臨床感染的產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶細(xì)菌依次為肺炎克雷伯菌、銅綠假單抱菌、大腸埃希菌、陰溝腸桿菌等。第12頁,共37頁，2024年2月25日，星期天治療原則1.去除產(chǎn)ESBLs細(xì)菌產(chǎn)生的誘因。包括及時撥出各種侵入性導(dǎo)管、盡量縮短短住院時間、嚴(yán)格抗菌藥物的使用原則等，同時應(yīng)防止產(chǎn)EBSLs菌的醫(yī)院內(nèi)擴(kuò)散。2產(chǎn)ESBLs細(xì)菌對各種酶抑制劑復(fù)合制劑和碳青霉烯類抗菌藥物敏感性較高。推薦使用的抗菌藥物包括碳青霉烯類、頭霉素類、酶抑制劑復(fù)合制劑等，也可以根據(jù)藥敏試驗(yàn)和病情選擇氨基糖普類抗菌藥物、氟哇諾酮類與上述抗菌藥物聯(lián)合治療。3.對產(chǎn)ESBLs細(xì)菌，青霉素類和頭抱菌素均耐藥。即使體外試驗(yàn)對某些青霉素類、頭抱菌素敏感，臨床上也應(yīng)視為耐藥，原則上不選用。4.應(yīng)該注意到，產(chǎn)ESBLs菌可以在治療過程中發(fā)展而來。對最初分離敏感的細(xì)菌，經(jīng)3-4代頭抱菌素的治療后，有可能發(fā)展為耐藥，因此對重復(fù)分離菌株應(yīng)重復(fù)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。第13頁,共37頁，2024年2月25日，星期天治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的抗菌藥物及使用的推薦意見：

1.碳青霉烯類:碳青霉烯類對產(chǎn)ESBLs細(xì)菌敏感性很高，臨床療效顯著，在嚴(yán)重感染或其他抗菌藥物治療療效不佳時，可選擇碳青霉烯類抗菌藥物。對可能的產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的社區(qū)感染、院內(nèi)感染如重癥監(jiān)護(hù)室的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎，均可經(jīng)驗(yàn)性使用碳青霉烯類抗菌藥物治療。（亞胺培南西司他丁鈉、美羅培南、帕尼培南、厄他培南、多尼培南）。

目前尚無確切臨床資料說明碳青霉烯類與其它抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效是否優(yōu)于碳青霉烯類單獨(dú)應(yīng)用，但大多臨床醫(yī)生傾向于運(yùn)用碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖普類治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染。第14頁,共37頁，2024年2月25日，星期天2.β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺類酶抑制劑復(fù)方制劑:產(chǎn)ESBLs細(xì)菌對β內(nèi)酰胺類類抗菌藥物聯(lián)合克拉維酸、舒巴坦或他唑巴坦的復(fù)方制劑較為敏感?？墒走x用于產(chǎn)ESBL細(xì)菌所致的輕度至中度感染，對產(chǎn)ESBLs菌嚴(yán)重感染的患者，不宜作為首選藥物。在已上市的β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺抑制劑復(fù)方中，以頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用較強(qiáng)。第15頁,共37頁，2024年2月25日，星期天3.第三、四代頭孢菌素:

不同型別ESBLs對三代頭孢菌素的水解能力各不相同，體外實(shí)驗(yàn)也可能顯示產(chǎn)ESBLs細(xì)菌對第三代頭孢菌素敏感，但臨床上使用三代頭抱菌素治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的療效很差。第四代頭抱菌素對ESBLs酶穩(wěn)定性高于第三代頭孢菌素，但仍能為ESBLs不同程度的水解，因此，不管體外試驗(yàn)結(jié)果如何，所有的產(chǎn)ESBLs細(xì)菌均應(yīng)視為對第三、四代頭孢菌素耐藥。第16頁,共37頁，2024年2月25日，星期天4.頭霉素類:體外研究顯示，頭霉素類抗菌藥物對于產(chǎn)ESBLs細(xì)菌具有良好的抗菌作用，可以作為產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的次選藥物，也可以與氨基糖普類抗菌藥物等聯(lián)合使用。頭霉素類藥物包括頭孢美唑和頭孢西丁。5.其他抗菌藥物:氨基糖苷類抗菌藥物可作為產(chǎn)ESBLs細(xì)菌嚴(yán)重感染時的聯(lián)合用藥之一。喹諾酮類抗菌藥物可用于治療產(chǎn)ESBLs菌引起的輕、中度感染(如尿路感染)，但產(chǎn)ESBLs細(xì)菌對哇諾酮類的耐藥性不斷增加，限制了哇諾酮類藥物在產(chǎn)ESBLs菌感染中的應(yīng)用。第17頁,共37頁，2024年2月25日，星期天產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的抗菌藥物治療的推薦方案

產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的研究中，對腸桿菌科的大腸埃希菌、克雷伯菌的研究最多，其產(chǎn)ESBLs率也最高。

對輕至中度感染患者，首選復(fù)方β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑藥物包括阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸等)。

次選氨基糖苷類與頭霉素類抗菌藥物聯(lián)合治療藥物包括阿米卡星、妥布霉素、頭抱西丁、頭孢美唑等)。

治療效果不佳者，換用碳青霉烯類抗菌藥物藥物包括亞胺培南、美羅培南、厄他培南、帕尼培南。對嚴(yán)重的產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染，以及醫(yī)院發(fā)生產(chǎn)ESBL暢桿菌科感染，可以首選碳青霉烯類抗菌藥物或聯(lián)合治療方案。第18頁,共37頁，2024年2月25日，星期天鮑曼不動桿菌（2014）非多重耐藥鮑曼不動桿菌感染:可根據(jù)藥敏結(jié)果選用β內(nèi)酰胺類抗生素等抗菌藥物。MDRAB感染：根據(jù)藥敏選用頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦或碳青霉烯類抗生素，可聯(lián)用應(yīng)用氨基糖苷類抗生素或氟喹諾酮類抗菌藥物等。第19頁,共37頁，2024年2月25日，星期天XDRAB感染：采用兩藥聯(lián)合方案，甚至三藥聯(lián)合方案。

兩藥聯(lián)合用藥方案有：①以舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合，聯(lián)合以下一種：米諾環(huán)素（或多西環(huán)素）、多粘菌素E、氨基糖苷類抗生素、碳青霉烯類抗生素等；②以多粘菌素E為基礎(chǔ)的聯(lián)合，聯(lián)合以下一種：含舒巴坦的復(fù)合制劑（或舒巴坦）、碳青霉烯類抗生素；③以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合，聯(lián)合以下一種：含舒巴坦的復(fù)合制劑（或舒巴坦）、碳青霉烯類抗生素、多粘菌素E、喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗生素。

三藥聯(lián)合方案有：含舒巴坦的復(fù)合制劑（或舒巴坦）＋多西環(huán)素＋碳青霉烯類抗生素、亞胺培南＋利福平＋多粘菌素或妥布霉素等

上述方案中，國內(nèi)目前較多采用以頭孢哌酮/舒巴坦為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案如頭孢哌酮/舒巴坦＋多西環(huán)素（靜滴）/米諾環(huán)素（口服），臨床有治療成功報道，但缺乏大規(guī)模臨床研究；另外含碳青霉烯類抗生素的聯(lián)合方案主要用于同時合并多重耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染的患者。第20頁,共37頁，2024年2月25日，星期天銅綠假單胞菌（2014）銅綠假單胞菌（PA)是一種革蘭陰性桿菌，也是臨床，常見的非發(fā)酵菌，在自然界廣泛分布?？勺鳛檎＞涸隗w皮膚表面分離到；還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，從而導(dǎo)致醫(yī)源性感染，是醫(yī)院獲得性感染重要的條件致病菌。具有易定植、易變異和多耐藥的特點(diǎn)。第21頁,共37頁，2024年2月25日，星期天診斷由于PA在呼吸道的定植極為常見，目前臨床上對PA所致下呼吸道感染的最大困惑是診斷問題。區(qū)別定植與感染對于抗菌藥物的合理使用非常重要，否則極易導(dǎo)致治療不足或治療過度。但這恰恰是呼吸道感染臨床迄今仍難以解決的問題。第22頁,共37頁，2024年2月25日，星期天PA感染的危險因素（1）皮膚黏膜屏障發(fā)生破壞，如氣管插管、機(jī)械通氣、嚴(yán)重?zé)齻⒘糁弥行撵o脈導(dǎo)管或胃管；（2）免疫功能低下，如中性粒細(xì)胞缺乏、實(shí)體腫瘤放化療、糖皮質(zhì)激素治療及獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)；（3）慢性結(jié)構(gòu)性肺病，如支氣管擴(kuò)張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化；（4）長期住院，尤其是長期住ICU；（5）曾經(jīng)長期使用第三代頭孢菌素、碳青霉烯類或者含酶抑制劑青霉素等抗菌藥物，致菌群失調(diào)。當(dāng)患者存在這些危險因素時，如再與已感染PA的患者處于同一病房，或工作人員疏于環(huán)境和手部清潔，或不合理使用抗菌藥物等，則發(fā)生PA，甚至MDR-PA下呼吸道感染的機(jī)會更多。第23頁,共37頁，2024年2月25日，星期天PA感染的危險因素

在呼吸系統(tǒng)疾病中，慢阻肺是最常見的容易發(fā)生PA感染的基礎(chǔ)疾病之一，尤其是進(jìn)展期以及因病情加重需要住ICU和機(jī)械通氣的患者。當(dāng)慢阻肺急性加重患者出現(xiàn)以下4項(xiàng)中的2項(xiàng)時應(yīng)考慮PA感染的可能：（1）近期住院史；（2）有經(jīng)常（>4個療程/年）或近期（近3個月內(nèi)）抗菌藥物應(yīng)用史；（3）病情嚴(yán)重（FEV1<30%)；(4)應(yīng)用口服糖皮質(zhì)激素（近2周服用潑尼松龍>10mg/d)。第24頁,共37頁，2024年2月25日，星期天(二.)PA感染的臨床表現(xiàn)PA為條件致病菌，常在患者體內(nèi)或者醫(yī)院環(huán)境中寄植，感染多繼發(fā)于免疫功能低下的患者。

因此，當(dāng)這些具有PA感染危險因素的患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳黃色或黃綠色膿性痰、痰液黏稠且伴有氣急等呼吸道癥狀時，應(yīng)考慮PA感染的可能；尤其是原有肺部慢性疾病的患者，平時常伴慢性咳嗽、咳痰，當(dāng)出現(xiàn)黃綠色膿痰、呼吸困難加重及肺功能進(jìn)行性減退時，應(yīng)考慮PA感染的可能。第25頁,共37頁，2024年2月25日，星期天在呼吸道標(biāo)本分離到PA的患者是否需要抗藥物

治療應(yīng)當(dāng)參考以下幾點(diǎn)：1.有與下呼吸道感染相符合的臨床癥狀、體征和影像學(xué)上出現(xiàn)新的、或持續(xù)的、或加重的肺部滲出、浸潤、實(shí)變；2.宿主因素，如基礎(chǔ)疾病、免疫狀態(tài)、先期抗菌藥物治療、其他與發(fā)病相關(guān)的危險因素如機(jī)械通氣與否及時間等；3.正在接受非抗PA抗菌藥物治療的患者如果病情一度好轉(zhuǎn)，復(fù)又加重，在時間上與PA的出現(xiàn)相符合，并排除其他因素引起的病情加重；4.從標(biāo)本采集方法、標(biāo)本質(zhì)量、細(xì)菌濃度（定量或半定量培養(yǎng)）、涂片所見等，綜合評價陽性培養(yǎng)結(jié)果的臨床意義，如痰培養(yǎng)多次提示PA優(yōu)勢生長則具有較大的臨床意義。一旦決定針對PA進(jìn)行治療后，應(yīng)在72h內(nèi)評價療效，判定是否繼續(xù)原治療方案。第26頁,共37頁，2024年2月25日，星期天具有抗PA活性的抗菌藥物1.抗PA青霉素類及其與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑：包括替卡西林、羧芐西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸。

2.抗PA頭孢菌素類及其與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑：頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦。3.抗假單胞菌碳青霉烯類：包括美羅培南、亞胺培南；帕尼培南和比阿培南。厄他培南對PA無抗菌活性。4.噻肟單酰胺菌素類：可試用于對青霉素及頭孢菌素過敏者以及產(chǎn)金屬酶的革蘭陰性菌感染者，但氨曲南一般不單獨(dú)用于抗PA感染，應(yīng)聯(lián)合其他抗PA的有效藥物，可以發(fā)揮協(xié)同作用。5.抗PA喹諾酮類：環(huán)丙沙星和左氧沙星都具有較強(qiáng)的抗PA活性，但環(huán)丙沙星的抗PA活性更強(qiáng)，MIC（最小抑菌濃度）值為0.5mg/L，低于左氧沙星（I.0mg/L)；左氧沙星的抗菌活性與環(huán)丙沙星相仿，其口服吸收率高，肺組織濃度高，但左氧沙星通常不用于PA的肺外感染。6.氨基糖苷類：有阿米卡星、慶大霉素和妥布霉素，應(yīng)用于臨床的還有異帕米星、奈替米星、依替米星，其中以阿米卡星的活性最強(qiáng)。

第27頁,共37頁，2024年2月25日，星期天抗PA藥物的合理使用1.抗菌藥物的選擇：對于分離菌為非MDR-PA的較輕癥下呼吸道感染患者，沒有明顯基礎(chǔ)疾病，可以采用上述具有抗假單胞菌活性的抗菌藥物單藥治療。通常采用抗PAβ-內(nèi)酰胺類抗生素，如酶抑制劑復(fù)合制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦）、頭孢菌素類（頭孢他啶、頭孢吡肟）和碳青霉烯類（美羅培南、亞胺培南），經(jīng)靜脈給藥，并給予充分的劑量。第28頁,共37頁，2024年2月25日，星期天抗PA菌藥物的合理使用氟喹諾酮類和氨基糖苷類可在β-內(nèi)酰胺類過敏或其他原因不能使用時采用，或作為聯(lián)合治療用藥。通常輕癥患者也可以采用單藥治療，但應(yīng)避免選擇近期內(nèi)患者曾經(jīng)使用過的藥物；而重癥患者常需要聯(lián)合治療。對耐藥PA感染患者的初始治療應(yīng)采用聯(lián)合治療。第29頁,共37頁，2024年2月25日，星期天(三)抗菌藥物的合理使用聯(lián)合治療：主要用于MDR-PA下呼吸道感染患者。體外抗菌研究結(jié)果顯示，某些聯(lián)合治療方案存在不同程度的協(xié)同作用，如青霉烯類（亞胺培南）聯(lián)合阿米卡星或異帕米星體外抗MDR-PA時呈現(xiàn)協(xié)同作用，臨床研究結(jié)果也證實(shí)多藥聯(lián)合治療可降低PA肺部感染患者的病死率。第30頁,共37頁，2024年2月25日，星期天抗PA藥物的合理使用β-內(nèi)酰胺類抗生素與氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合后均可提高對PA的抗菌活性，但氨基糖苷類對β-內(nèi)酰胺類抗生素的增效作用略強(qiáng)于氟喹諾酮類。PA肺炎治療的國內(nèi)外指南均推薦聯(lián)合用藥，包括：抗PAβ-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類，或抗PAβ-內(nèi)酷胺類+抗PA喹諾酮類，或抗PA的喹諾酮類+氨基糖苷類；也可采用雙β-內(nèi)酰胺類藥物治療，如哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南。而對碳青霉烯類耐藥尤其是PDR-PA肺部感染，國外推薦在上述聯(lián)合的基礎(chǔ)上再加多黏菌素。第31頁,共37頁，2024年2月25日，星期天抗PA菌藥物的合理使用PK/PD理論（藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)）的應(yīng)用：抗PA的青霉素類和頭孢菌素類及