失眠藥行業(yè)市場(chǎng)及研發(fā)

00證券研究報(bào)告|行業(yè)專(zhuān)題 生物醫(yī)藥新品放量可期證券分析師姓名：陳鐵林資格編號(hào)：S0120521080001郵箱：chentl＠核心邏輯：1）行業(yè)自身成長(zhǎng)邏輯；2）替代（用藥結(jié)構(gòu)變化）邏輯；3）新品獲批放量邏輯。我國(guó)失眠障礙人數(shù)超3億，化藥市場(chǎng)規(guī)模僅約50億，化藥市場(chǎng)靜待開(kāi)發(fā)：根據(jù)WHO調(diào)查統(tǒng)計(jì)顯示，全球睡眠障礙率大約為27%，而中國(guó)睡眠協(xié)會(huì)在2016年公布的睡眠調(diào)查結(jié)果顯示,中國(guó)成年人的失眠率高達(dá)38.2%，預(yù)計(jì)有超過(guò)3億的人有睡眠障礙。常見(jiàn)失眠化藥主要包括唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆、艾司唑侖等經(jīng)典品種，化藥市場(chǎng)規(guī)模近幾年保持穩(wěn)定增長(zhǎng)趨勢(shì)，2022年市場(chǎng)規(guī)模約42億元（同比+18.9%）。由于年齡、精神疾病障礙等均為失眠的誘發(fā)因素，未來(lái)隨著我國(guó)，焦慮抑郁等疾病人數(shù)持續(xù)增加，失眠患者人數(shù)將持續(xù)增加，另外一方面隨著人們對(duì)于失眠疾病認(rèn)知程度的提升，失眠就診人數(shù)也將進(jìn)一步增加，失眠化藥市場(chǎng)有望加速增長(zhǎng)。行業(yè)增長(zhǎng)邏輯一：失眠化藥療效和應(yīng)用場(chǎng)景更加明確，有望部分替代失眠保健品/中藥：目前市面上保健品應(yīng)用有局限性，且多為輔助作用，不能代替治療，比如褪黑素不適用于高血壓糖尿病、抑郁癥患者，且更推薦老年和晝夜倒班人群使用。而失眠中藥由于作用機(jī)制不如化藥品種明確，因而針對(duì)中重度失眠患者治療效果欠佳。此外，根據(jù)實(shí)際患者就診流程，隨著疾病進(jìn)展，化藥是最終必要選擇，隨著醫(yī)患失眠診治意識(shí)提升，化藥有望替代部分保健品/中藥市場(chǎng)。行業(yè)增長(zhǎng)邏輯二：失眠新藥即將迎來(lái)收獲期，市場(chǎng)空間預(yù)計(jì)超10億：由于目前國(guó)內(nèi)失眠化藥價(jià)格偏低，且多為老品種缺少市場(chǎng)教育（地達(dá)西尼上市前我國(guó)失眠行業(yè)已經(jīng)有近16年沒(méi)有新藥獲批另一方面二類(lèi)精神藥品由于管制也可能導(dǎo)致處方受到限制，因而失眠化藥市場(chǎng)目前缺乏大單品。然而曾經(jīng)唑吡坦全球銷(xiāo)售額曾高達(dá)20億歐元，目前全球食欲素受體拮抗劑新品正快速放量，且國(guó)內(nèi)失眠中成藥和保健品領(lǐng)域均有超過(guò)5億的品種，這說(shuō)明失眠化藥具備誕生大品種的潛力。目前國(guó)內(nèi)化藥新藥中地達(dá)西尼已獲批上市，我們預(yù)計(jì)中性潛在市場(chǎng)空間在15億左右，且有多款食欲素受體拮抗劑（如衛(wèi)材、揚(yáng)子江等產(chǎn)品）處于臨床Ⅲ期，總體來(lái)看未來(lái)新品獲批后，失眠行業(yè)有望迎來(lái)高速增長(zhǎng)階段。投資建議：建議關(guān)注國(guó)內(nèi)失眠創(chuàng)新藥企京新藥業(yè)、先聲藥業(yè)；全球失眠創(chuàng)新藥龍頭默沙東、衛(wèi)材等。風(fēng)險(xiǎn)提示：市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)加劇的風(fēng)險(xiǎn)；研發(fā)進(jìn)度不及預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)；相關(guān)藥物銷(xiāo)售放量不及預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)；行業(yè)政策相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。目錄01失眠化藥市場(chǎng)具有巨大成長(zhǎng)空間生活習(xí)慣：飲用濃茶或咖啡、熬夜、睡眠注視電子屏幕等心理因素：緊張、生活習(xí)慣：飲用濃茶或咖啡、熬夜、睡眠注視電子屏幕等心理因素：緊張、焦慮、抑郁或過(guò)于興奮等失眠定義：失眠是指盡管有合適的睡眠機(jī)會(huì)和睡眠環(huán)境依然對(duì)睡眠時(shí)間和(或)質(zhì)量感到不滿足，并且影響日間社會(huì)功能的一種主觀體驗(yàn)。主要癥狀表現(xiàn)為入睡困難(入睡潛伏期超過(guò)30min)、睡眠維持障礙(整夜覺(jué)醒次數(shù)≥2次)早睡、睡眠質(zhì)量下降和總睡眠時(shí)間減少(通常少于6.5h)，同時(shí)伴有日間功能障礙。失眠根據(jù)病程分類(lèi)：根據(jù)ICSD-3，可分為短期失眠(病程<3個(gè)月)、慢性失眠(病程≥3個(gè)月）。有些患者失眠癥狀反復(fù)出現(xiàn)，應(yīng)按照每次出現(xiàn)失眠持續(xù)的時(shí)間來(lái)判定是否屬于慢性失眠。睡眠質(zhì)量主要影響因素：可由于生活習(xí)慣、環(huán)境因素、生理因素和心理因素引起。圖：2021年影響睡眠質(zhì)量的主要因素分析環(huán)境因素：環(huán)境因素：睡眠空間、亮度、噪音、在不熟悉的環(huán)境入睡等生理因素：生理因素：心血管疾病、肝火旺、氣血不足等我國(guó)失眠人數(shù)超3億人，且上升趨勢(shì)明顯：根據(jù)WHO調(diào)查統(tǒng)計(jì)顯示，全球睡眠障礙率大約為27%，而中國(guó)睡眠協(xié)會(huì)在2016年公布的睡眠調(diào)查結(jié)果顯示,中國(guó)成年人的失眠率高達(dá)38.2%，預(yù)計(jì)有超過(guò)3億的人有睡眠障礙。規(guī)律運(yùn)動(dòng)或降低失眠概率：《2021運(yùn)動(dòng)與睡眠白皮書(shū)》顯示運(yùn)動(dòng)人群失眠困擾顯著低于不規(guī)律運(yùn)動(dòng)人群，并且每天運(yùn)動(dòng)，堅(jiān)持半小時(shí)以上，睡眠質(zhì)量更好，運(yùn)動(dòng)人群失眠困擾比例僅為9%。圖：規(guī)律運(yùn)動(dòng)人群失眠概率明顯更低不同運(yùn)動(dòng)頻次人群睡眠質(zhì)量評(píng)價(jià)每天不同運(yùn)動(dòng)時(shí)長(zhǎng)人群睡眠質(zhì)量評(píng)價(jià)每天運(yùn)動(dòng)半小時(shí)以上每天運(yùn)動(dòng)不足半小時(shí)規(guī)律運(yùn)動(dòng)人群VS不規(guī)律運(yùn)動(dòng)人群5圖：失眠癥的診斷流程失眠患者病程持續(xù)較為普遍，成年人失眠進(jìn)展率更高：據(jù)中國(guó)失眠癥診斷和治療指南，在1～10年的隨訪研究中，成人失眠持續(xù)率為30%～60%，提示失眠的病程具有持續(xù)性特征。另一方面，失眠具有一定(自然)緩解性，病程呈現(xiàn)波動(dòng)性。失眠的持續(xù)率具有年齡差異，兒童和青少年期失眠持續(xù)率約為15.0%，而中年女性和男性則分別高達(dá)42.7%和28.2%。失眠危險(xiǎn)因素眾多1）年齡：高齡人群更易失眠2）性別：女性患病風(fēng)險(xiǎn)是男性1.4倍3）既往史：曾經(jīng)失眠發(fā)作人群再患病率是普通人群5.4倍4）遺傳因素5）應(yīng)激及生活事件；（6）個(gè)性特征7）對(duì)環(huán)境的失眠反應(yīng)性8）精神障礙：70%-80%的精神障礙患者均報(bào)告出現(xiàn)失眠癥狀，50%失眠患者同時(shí)患有1種或1種以上精神障礙9）軀體疾?。郝詢?nèi)科疾病患者常報(bào)告有失眠癥狀。失眠癥的臨床評(píng)估主要包括臨床大體評(píng)估、主觀測(cè)評(píng)和客觀測(cè)評(píng)。過(guò)度覺(jué)醒假說(shuō)：該假說(shuō)認(rèn)為失眠是一種過(guò)度覺(jué)醒。這種過(guò)度覺(jué)醒橫跨24h的日周期。失眠患者在睡眠和清醒時(shí)表現(xiàn)出更快的腦電頻率、日間多次小睡潛伏期延長(zhǎng)、24h代謝率增加、自主神經(jīng)功能活性增加、下丘腦-垂體-腎上腺軸過(guò)度活躍及炎癥因子釋放增加等。3P假說(shuō)：該假說(shuō)認(rèn)為失眠的發(fā)生和維持是由3P因素（Predisposing(易感因素)、Precipitating(促發(fā)因素)和Perpetuating(維持因素)）累積超過(guò)了發(fā)病閾值所致。一般來(lái)說(shuō)，易感因素包括年齡、性別、遺傳及性格特征等，可使個(gè)體對(duì)失眠易感。促發(fā)因素包括生活事件及應(yīng)激等，可引起失眠癥狀的急性發(fā)生。維持因素是指使失眠得以持續(xù)的行為和信念，包括應(yīng)對(duì)短期失眠所導(dǎo)致的不良睡眠行為(如延長(zhǎng)在床時(shí)間)及由短期失眠所導(dǎo)致的焦慮和抑郁癥狀等，尤其是對(duì)失眠本身的焦慮和恐懼。目前，廣泛應(yīng)用的認(rèn)知行為治療(CBTI)就是建立在3P假說(shuō)的基礎(chǔ)之上。圖：失眠的神經(jīng)認(rèn)知模型失眠的干預(yù)方式：主要包括心理治療、藥物治療、物理治療和中醫(yī)治療。心理治療主要包括睡眠衛(wèi)生教育和針對(duì)失眠的認(rèn)知行為治療（CBT-I）。圖：失眠治療流程圖CBT-I治療無(wú)不良反應(yīng)，藥物治療短期療效顯著1）CBT-I能夠有效糾正失眠患者錯(cuò)誤的睡眠認(rèn)知與不恰當(dāng)?shù)男袨橐蛩?有利于消除心理生理性高覺(jué)醒,增強(qiáng)入睡驅(qū)動(dòng)力，重建正確的睡眠覺(jué)醒認(rèn)知模式。持續(xù)改善失眠患者的臨床癥狀,且沒(méi)有不良反應(yīng)。（2）藥物治療失眠的短期療效已經(jīng)被臨床試驗(yàn)所證實(shí)，但是長(zhǎng)期應(yīng)用仍需承擔(dān)藥物不良反應(yīng)、成癮性等潛在風(fēng)險(xiǎn)。（3）物理治療如光照療法、經(jīng)顱磁刺激、生物反饋治療、經(jīng)顱微電流刺激療法等，以及飲食療法、芳香療法、按摩、順勢(shì)療法等,均缺乏令人信服的大樣本對(duì)照研究，只能作為可選擇的補(bǔ)充治療方式。（4）中醫(yī)治療失眠的歷史悠久,但囿于特殊的個(gè)體化醫(yī)學(xué)模式,難以用現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)模式進(jìn)行評(píng)估。不同類(lèi)型失眠干預(yù)措施有一定差異：(1)短期失眠：短期失眠患者首選自我調(diào)適，但是由于睡眠認(rèn)知錯(cuò)誤或者應(yīng)對(duì)的行為方式不當(dāng),可能導(dǎo)致短期失眠轉(zhuǎn)化成慢性失眠。短期失眠患者在無(wú)法完成CBT-I時(shí)應(yīng)早期應(yīng)用藥物治療。藥物治療能發(fā)揮良好的催眠效能,快速消除失眠癥狀,避免病程遷延。（2）慢性失眠：慢性失眠患者在建立良好睡眠衛(wèi)生習(xí)慣的基礎(chǔ)上，應(yīng)當(dāng)首選CBT-I。藥物治療慢性失眠缺乏符合標(biāo)準(zhǔn)的長(zhǎng)程臨床對(duì)照研究。已經(jīng)接受藥物治療的慢性失眠患者，除無(wú)法依從者之外，應(yīng)當(dāng)同時(shí)給予心理治療，即使是那些已經(jīng)長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)靜催眠藥物的失眠患者亦是如此。請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。資料來(lái)源：《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南(2017版)》，《中國(guó)失眠癥診斷和治療指南失眠藥物治療目標(biāo)——在心理治療的基礎(chǔ)上，酌情給予催眠藥物。（1）治療原則：個(gè)體化（小劑量開(kāi)始）、按需（睡前服）、間斷（每周服藥3-5天）、足量。（2）療程：短于4周的藥物干預(yù)可持續(xù)進(jìn)行；超過(guò)4周需每月評(píng)估，必要時(shí)更改治療方案。（3）換藥原則：推薦治療劑量無(wú)效、對(duì)藥物產(chǎn)生耐受性或發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，逐漸減少原有藥物劑量，同時(shí)開(kāi)始給予另一種藥物，并逐漸加量，在2周左右完成換藥過(guò)程。（4）減量、停藥原則：當(dāng)癥狀好轉(zhuǎn)，或當(dāng)病因去除后，逐步減量、停藥以減少失眠反彈。圖：臨床常用鎮(zhèn)靜催眠的藥物失眠患者的藥物治療策略為序貫方案1）首選non-BZDs，如唑吡坦、右佐匹克??；（2）首選藥物無(wú)效或無(wú)法依從，更換為另一種短-中效的BZRAs、褪黑素受體激動(dòng)劑、食欲素受體拮抗劑3）添加具有鎮(zhèn)靜催眠作用的抗抑郁藥物（如多塞評(píng)、曲唑酮等尤其適用于伴隨焦慮和抑郁癥狀的失眠患者。（4）長(zhǎng)期應(yīng)用BZRAs慢性失眠患者至少每4周進(jìn)行1次臨床評(píng)估。非苯二氮卓類(lèi)藥物和抗抑郁藥物使用頻率明顯提升：2015-2019年期間苯二氮卓類(lèi)藥物在門(mén)診治療中處方使用頻率始終處于最高位置（50%左右但有明顯下降趨勢(shì)，非苯二氮卓類(lèi)藥物（27.73%升至35.88%）和抗抑郁藥物（10.44%升至11.19%）使用比率持續(xù)提升。失眠單藥治療仍占據(jù)主導(dǎo)位置：13.97%的失眠門(mén)診患者服用了兩種或兩種以上的失眠藥物，其中兩種、三種和四種或更多的藥物比例分別為11.95%、1.77%和0.24%。近一半的藥物聯(lián)合使用具有相似的藥理學(xué)機(jī)制，這可能會(huì)增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，包括BZD與nBZRAs聯(lián)合使用。圖：2015年至2019年間失眠患者處方用藥趨勢(shì)圖：2015年至2019年間失眠患者聯(lián)合用藥趨勢(shì)睡眠分為早段睡眠、中段睡眠和末段睡眠，其中早段睡眠問(wèn)題是指入睡困難；中段睡眠問(wèn)題是指睡眠維持困難，具體表現(xiàn)為易醒、多夢(mèng)，睡眠效率低、質(zhì)量差；末段睡眠問(wèn)題是指醒得早，醒來(lái)之后難以再次入睡。（1）入睡困難：選用半衰期比較短的藥物，比如唑吡坦、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、佐匹克隆等藥物。（2）睡眠維持困難：選用半衰期相對(duì)長(zhǎng)一些的藥物，比如氯硝西泮、艾司唑侖、地西泮、佐匹克隆、扎來(lái)普龍等藥物。（3）早醒：建議選用中長(zhǎng)半衰期的藥物，比如艾司唑侖、氯硝西泮、佐匹克隆、S-佐匹克?。ㄓ易羝タ寺。┑人幬铩D：失眠不同階段用藥區(qū)別0我國(guó)人口結(jié)構(gòu)持續(xù)老齡化：根據(jù)《中國(guó)失眠癥診斷和治療指南》，老年患病率明顯更高，慢性失眠癥的現(xiàn)患率從兒童的4.0%、青年人的9.3%，增加到老年人的38.2%。抑郁焦慮合并失眠概率極高：70%～80%的精神障礙患者均報(bào)告有失眠癥狀，而50%的失眠患者同時(shí)患有1種或1種以上精神障礙。隨著我國(guó)抑郁焦慮發(fā)病率持續(xù)上升，抑郁焦慮患者將持續(xù)增加，失眠相關(guān)人群也將上升。精神科就診人數(shù)不斷上升：近幾年隨著睡眠健康意識(shí)增強(qiáng)，總體上人們對(duì)于失眠疾病認(rèn)知程度逐步加深，精神科就診人數(shù)也持續(xù)上升。圖：我國(guó)人口結(jié)構(gòu)變化情況圖：我國(guó)抑郁焦慮患者發(fā)病率持續(xù)上升圖：我國(guó)精神科就診人數(shù)8642020132014201520152016請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。資料來(lái)源2022年我國(guó)失眠化藥市場(chǎng)規(guī)模42億元，同比增長(zhǎng)18.9%，其中苯二氮卓類(lèi)藥物銷(xiāo)售額占比最高，銷(xiāo)售額為14.8億元，此外失眠新藥種阿戈美拉?。ㄊ┚S雅和豪森制藥）增速最快，2022年銷(xiāo)售額達(dá)到6.4億元，同比增長(zhǎng)29.6%。圖：2016-2023H1失眠化藥市場(chǎng)規(guī)模（萬(wàn)元）圖：褪黑素受體拮抗劑阿戈美拉汀銷(xiāo)售規(guī)模變化002016201720180 2016201720182019銷(xiāo)售額（千萬(wàn)元）YOY（%）302002530200252050大部分失眠化藥品種規(guī)模集中在3億以內(nèi)，中藥和保健品部分單品已經(jīng)突破5億，整體來(lái)看失眠化藥仍然具備較強(qiáng)增長(zhǎng)空間。圖：失眠化藥經(jīng)典品種規(guī)模圖：失眠中藥經(jīng)典品種規(guī)模圖：我國(guó)褪黑素市場(chǎng)醫(yī)藥電商規(guī)模24.524.525.018.714.48.45.14.34.87.67.78.8右佐匹克隆銷(xiāo)售額（千萬(wàn)元）YOY（%）120%80%40%0%-40%-80%1501209060300139.4139.4122.8 108.9106.6 15.2% -2.2%133.8 13.5%71.1 13.5%6.0%-4.0%201820192020202120222023H1參松養(yǎng)心銷(xiāo)售額（千萬(wàn)元）YOY（%）20%10%0%-10%圖：我國(guó)唑吡坦市場(chǎng)規(guī)模圖：我國(guó)烏靈膠囊/舒肝解郁膠囊市場(chǎng)規(guī)模23.420.820.818.715.813.811.79.77.1 13.8 10.6 9.320132014201520162017201820192020202120222023H1唑吡坦銷(xiāo)售額（千萬(wàn)元）YOY（%）40%30%20%10%0%-10%-20%14.9%9.8%2.9%14.9%9.8%2.9%5.016.2%13.2%9.4%4.64.07.1-36.3%5020162017201820192020202120222023H1舒肝解郁膠囊市場(chǎng)規(guī)模（億元）烏靈膠囊市場(chǎng)規(guī)模（億元） YOY（%）20%10%0%-10%-20%-30%-40%9630252050圖：我國(guó)谷維素市場(chǎng)規(guī)模21.121.121.2 17.415.211.8 11.7 14.130%15%0%-15%-30%-45%-60%谷維素銷(xiāo)售額（千萬(wàn)元）YOY（%）01、唑吡坦于1992年上市后，爬坡14年后銷(xiāo)量在2006年達(dá)到頂峰約20.3億歐元，此后因?qū)＠麘已?，銷(xiāo)售額持續(xù)萎縮。2、右佐匹克隆最先由Sepracor公司在2005年4月實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，上市后該產(chǎn)品在前幾年實(shí)現(xiàn)了快速增長(zhǎng)，后因?yàn)?009年Sepracor被住友制藥收購(gòu)，以及2014年產(chǎn)品專(zhuān)利懸崖，產(chǎn)品銷(xiāo)售額逐漸萎縮。圖：賽諾菲唑吡坦銷(xiāo)售額趨勢(shì)圖：右佐匹克隆銷(xiāo)售額變化情況 銷(xiāo)售額（million€)YOY00 LUNESTA（millionYOY（1）失眠藥物多為經(jīng)典品種，整體單價(jià)和治療費(fèi)用偏低：大部分失眠治療藥物日均治療費(fèi)用不超過(guò)3元，單療程費(fèi)用不足50元，整體價(jià)格降低。（2）失眠藥品缺少推廣投入：失眠藥原研廠商多為跨國(guó)藥企，如唑吡坦（賽諾菲右佐匹克隆（塞普拉柯/住友制藥佐匹克?。ㄙ愔Z菲）等，這些跨國(guó)企業(yè)在推廣策略上有其他重點(diǎn)推廣產(chǎn)品；對(duì)于仿制藥企而言，由于大部分產(chǎn)品集采降價(jià)相關(guān)推廣費(fèi)用也進(jìn)一步壓縮。（3）失眠藥多為精神藥品，管制較嚴(yán)格：除右佐匹克隆參與第三批集采外，大部分失眠藥品為管制類(lèi)精麻藥品，如精神一類(lèi)藥品：三唑侖；精二類(lèi)藥品：扎來(lái)普隆，蘇沃雷生、阿普唑侖、艾司唑侖、奧沙唑侖等。圖：部分失眠化藥治療費(fèi)用對(duì)比單價(jià)規(guī)格治療時(shí)長(zhǎng)單療程費(fèi)用右佐匹克隆0.2元/片1mg/片3片/日2周8.4佐匹克隆2.5元/片7.5mg/片1片/日2周35扎來(lái)普隆2元/片5mg/片5-10mg7-10天36唑吡坦2.8元/片10mg/片1片/日不超過(guò)4周40.6艾司唑侖0.4元/片1mg/片1-2片/日2周11.2阿戈美拉汀16.6元/片25mg/片1片/日2周232.4褪黑素治療失眠機(jī)理：褪黑素是由腦松果體分泌的激素之一，它能抑制下丘腦-垂體-靶線軸活動(dòng)，降低血中皮質(zhì)醇的濃度，調(diào)節(jié)人的自然睡眠而克服睡眠障礙，提高睡眠質(zhì)量。人體內(nèi)褪黑素分泌具有晝低夜高的規(guī)律，一般在凌晨?jī)牲c(diǎn)左右達(dá)到峰值，隨著人的衰老，褪黑素會(huì)分泌不足，從而導(dǎo)致睡眠紊亂以及一系列功能失調(diào)。因此，從體外補(bǔ)充褪黑素，可使體內(nèi)的褪黑素水平維持在年輕狀態(tài)，調(diào)整和恢復(fù)晝夜節(jié)律，起到加深睡眠，提高睡眠質(zhì)量，改善身體的機(jī)能狀態(tài)和延緩衰老的作用。褪黑素是輔助保健品，不能代替治療：隨機(jī)試驗(yàn)顯示，短期服用褪黑素，可以改善失眠患者的入睡，但效果有限；長(zhǎng)期服用的有效性及安全性也有待驗(yàn)證，不建議首選。根據(jù)上海衛(wèi)健委資料，褪黑素具有（1）半衰期較短：藥效僅維持1小時(shí)左右2）不容易通過(guò)血腦屏障發(fā)揮作用3）容易導(dǎo)致激素紊亂。褪黑素適用人群有限：根據(jù)約翰霍普金斯大學(xué)研究，除目前法規(guī)標(biāo)注的不適宜人群外，患有癲癇癥或抑郁癥也不能使用褪黑素，另外糖尿病或高血壓患者也需要慎重，因?yàn)橥屎谒匮a(bǔ)充劑還可能提高服用某些降壓藥物人群的血糖水平和血壓水平。褪黑素目前比較推薦的人群是“老年人”和“晝夜節(jié)律紊亂”的人群（倒班工作人群）。圖：湯臣倍健褪黑素說(shuō)明書(shū)圖：褪黑素主要產(chǎn)品對(duì)比褪黑素褪黑素緩釋片雷美替胺阿戈美拉汀作用機(jī)制體40分鐘1、保健品應(yīng)用有局限性，不能代替治療：隨著大眾對(duì)于精神類(lèi)疾病認(rèn)知增加，以及保健品天然的劣勢(shì)（應(yīng)用場(chǎng)景限制，以及副作用限制整體上化藥治療有望加速對(duì)于一些保健品的替代。2、預(yù)計(jì)2年內(nèi)，至少有三款失眠新藥獲批上市：包括京新藥業(yè)的地達(dá)西尼、先聲藥業(yè)的達(dá)利多雷生、揚(yáng)子江的YZJ1139以及衛(wèi)材的萊博雷生等。隨著療效更佳優(yōu)異的新品上市，整體失眠藥市場(chǎng)的推廣投入，醫(yī)患了解程度均有望增加，疊加化藥新藥更高的價(jià)格，整體市場(chǎng)規(guī)模有望高速增長(zhǎng)。3、部分成癮性較低的失眠化藥管制級(jí)別限制有可能變更：由于目前大部分失眠藥物屬于管制一類(lèi)/二類(lèi)精神藥品，藥品推廣受到一定程度影響，如果能夠證明失眠化藥產(chǎn)品的成癮性不足以達(dá)到精麻類(lèi)藥品分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，有望剔除管制目錄，擴(kuò)大適用人群，更加有利于相關(guān)產(chǎn)品的長(zhǎng)期放量。圖：褪黑素應(yīng)用局限性圖：失眠新藥治療費(fèi)用顯著高于老藥食欲素受體拮抗劑理有望陸續(xù)獲批有望陸續(xù)獲批中國(guó)失眠藥自從2007年右佐匹克隆上市后，新藥出現(xiàn)了長(zhǎng)時(shí)間空白，直至今年地達(dá)西尼獲批上市，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)其他數(shù)款失眠藥新品有望在未來(lái)1-2年內(nèi)陸續(xù)上市，失眠新藥市場(chǎng)有望就此煥發(fā)第二成長(zhǎng)曲線。目前在研失眠創(chuàng)新藥中以食欲素受體（OX1R和OX2R）靶點(diǎn)為主。圖：中國(guó)失眠領(lǐng)域創(chuàng)新藥研發(fā)概覽藥物名稱(chēng)作用靶點(diǎn)公司適應(yīng)癥國(guó)內(nèi)研發(fā)階段最新公示時(shí)間地達(dá)西尼GABAa受體京新藥業(yè)/Evotec失眠癥獲批上市2023/12/5DaridorexanthydrochlorideOX2R;OX1R先聲藥業(yè)失眠障礙臨床Ⅲ期2023/8/23fazamorexant（YZJ1139）OX2R;OX1R揚(yáng)子江藥業(yè)治療以入睡困難/睡眠維持障礙為特征的失眠癥臨床Ⅲ期2023/7/6Lemborexant(萊博雷生)HCRTR1;OX2R衛(wèi)材失眠癥臨床Ⅲ期2023/3/17HEC83518Orexin受體東陽(yáng)光藥失眠癥臨床Ⅰ期2021/7/9HS10506 豪森藥業(yè)抑郁癥及失眠臨床Ⅰ期2023/6/26圖：食欲素受體分布和食欲素受體拮抗劑在精神疾病治療中的潛在應(yīng)用食欲素（Orexin）是一種由下丘腦自然產(chǎn)生的、主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用的神經(jīng)肽，在調(diào)節(jié)攝食、能量代謝平衡、睡醒周期、血壓等方面有廣泛作用。近年來(lái)，已有研究發(fā)現(xiàn)食欲素受體拮抗劑對(duì)失眠、肥胖、抑郁癥、藥物成癮等疾病具有治療作用。食欲素和降鈣素分別由Sakurai和deLecea在1998年同時(shí)發(fā)現(xiàn)，之后被證明是相同的神經(jīng)肽。食欲素有兩種類(lèi)型：食欲素A（hypocretin-1）和食欲素B（hypocretin-2）。兩者都是由相同的前體肽，即前原毒素產(chǎn)生的。食欲素肽是G蛋白偶聯(lián)的orexin1型受體（OX1Rs）和OX2Rs的配體。食欲素A可同時(shí)激活OX1R和OX2R，而食欲素-B則優(yōu)先激活OX2R。食欲素受體拮抗劑在治療失眠、抑郁、焦慮、藥物濫用等方面均有明顯效果：食欲素拮抗劑主要包括OX1R拮抗劑（SORA1s），選擇性O(shè)X2R拮抗劑（SORA2s）和雙重OX1/2R拮抗劑（DORAs）。SORA2和DORA在治療睡眠障礙方面具有更明顯的功效，而SORA1可能會(huì)用于治療焦慮癥和藥物成癮。資料來(lái)源：YingHan,etal.《OrexinRec00三款DORA新藥作用機(jī)制類(lèi)似：雙重食欲素受體拮抗劑，可阻斷喚醒神經(jīng)肽食欲素A和食欲素B與其受體的結(jié)合來(lái)抑制覺(jué)醒驅(qū)動(dòng)，抑制失眠癥患者中過(guò)度活躍的覺(jué)醒通路，進(jìn)而發(fā)揮助眠作用。（1）默克蘇沃雷生于2014年獲得FDA批準(zhǔn)，僅有美國(guó)日本銷(xiāo)售。（2）衛(wèi)材萊博雷生于2019年12月獲批FDA，目前在日本、加拿大和澳大利亞等國(guó)家銷(xiāo)售。（3）瑞士IDORSIA公司的利達(dá)雷生于2022年1月獲得FDA批準(zhǔn)，目前已在美國(guó)、德國(guó)、意大利和瑞士銷(xiāo)售。三款藥物已被美國(guó)緝毒局列入附表IV，表明其濫用風(fēng)險(xiǎn)較低。Lancet文獻(xiàn)：FrancoDeCrescenzo,etal.《Comparativeeffectsofpharmacologicalinterventionsfortheacuteandlong-termmanagementofinsomniadisorderinadults:asystematicreviewandnetworkmeta-analysis》表明，綜合考慮療效、可接受性、耐受性和安全性，萊博雷生和右佐匹克隆整體表現(xiàn)最佳。根據(jù)瀛寰國(guó)際醫(yī)藥資料，三種藥物特別適用于對(duì)唑吡坦和右佐匹克隆等其他藥物反應(yīng)不佳的成年人。三款DORA新藥上市后，其中萊博雷生增速最快，據(jù)Eisai公司公告，預(yù)計(jì)2023年全年銷(xiāo)售額有望達(dá)到425億日元（約合20.48億元人民幣同比+44.6%。圖：蘇沃雷生銷(xiāo)售額圖：衛(wèi)材萊博雷生銷(xiāo)售額圖：IDORSIA達(dá)利多雷生銷(xiāo)售額0..429.0%429.0% 5500 2022H12022H2資料來(lái)源：FrancoDeCrescenzo,etal.《Comparativeeffectsof依多利亞研究表明三種新藥都可以有效治療失眠，但萊博雷生睡眠維持效果較好：實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明三款DORA新藥都有效地減少了上床后的入睡時(shí)間，并且比安慰劑維持睡眠的時(shí)間更長(zhǎng)，并且喚醒時(shí)間和中斷最少。圖：三款新藥基礎(chǔ)信息對(duì)比圖：藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)比食物的影響延遲2小時(shí)尿液圖：副作用對(duì)比圖：有效性對(duì)比睡--- --圖：萊博雷生治療失眠效果顯著好于安慰劑、唑吡坦圖：萊博雷生治療失眠不良事件/副作用更小InsomniaDisorderAPhase3EVT201作用機(jī)制新穎，填補(bǔ)臨床需求空白。EVT201屬于新型GABAa受體部分正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，通過(guò)與α1-亞型結(jié)合導(dǎo)致GABAa受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)而中度激活該受體并導(dǎo)致下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)生睡眠作用。與GABAa受體的完全激活劑相比，EVT201膠囊對(duì)GABAa受體產(chǎn)生了較低的最大激活效價(jià)強(qiáng)度，這種作用機(jī)制使EVT201既能對(duì)GABAa受體產(chǎn)生激活作用，而對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生迅速抑制，又能避免對(duì)GABAa受體過(guò)度激活而產(chǎn)生深度抑制引發(fā)神經(jīng)副作用。因此EVT201能快速誘導(dǎo)入睡并維持整夜睡眠，不影響睡眠結(jié)構(gòu)從而產(chǎn)生接近正常的睡眠質(zhì)量、有正常狀態(tài)的蘇醒、基本無(wú)宿醉效應(yīng)、不引起認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)障礙、不易產(chǎn)生耐受性和成癮性、老年人易耐受等優(yōu)點(diǎn)，能填補(bǔ)鎮(zhèn)靜催眠藥尚未滿足的醫(yī)療需求空白，有著廣闊的市場(chǎng)前景。EVT201最早由羅氏公司開(kāi)發(fā)，后羅氏給予Evotec公司其全球范圍內(nèi)的獨(dú)占權(quán)。Evotec公司將其開(kāi)發(fā)用于治療失眠癥，并在國(guó)外完成了多中心的I、II期臨床。2010年10月，京新藥業(yè)與Evotec公司簽署合作協(xié)議。圖：地達(dá)西尼研發(fā)歷程JX202001-EVT201-III研究是一項(xiàng)針對(duì)失眠障礙患者評(píng)估EVT201膠囊與安慰劑在療效和安全性方面的多中心、隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床研究。研究的主要終點(diǎn)是通過(guò)雙盲治療期第13/14晚進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖（PSG）監(jiān)測(cè)，評(píng)估平均總睡眠時(shí)間（TST次要終點(diǎn)包括PSG監(jiān)測(cè)的平均持續(xù)睡眠潛伏期、平均睡眠效率、平均睡眠覺(jué)醒時(shí)間、平均睡眠覺(jué)醒次數(shù)，以及安全性指標(biāo)如撤藥反跳評(píng)價(jià)、日間嗜睡評(píng)估、認(rèn)知功能評(píng)估和疲勞程度評(píng)價(jià)等。研究共有546例受試者入組，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，分配比例為2:1。EVT2011.5mg和2.5mg分別增加總睡眠時(shí)間（TST）33.1和45分鐘，分別減少入睡后的覺(jué)醒（WASO）16.7和25.7分鐘，分別減少持續(xù)睡眠的潛伏期（LPS）17和20.7分鐘，并分別減少覺(jué)醒次數(shù)1.2和2.6次，研究結(jié)果均顯著有效。兩種劑量均改善了睡眠質(zhì)量，早晨自測(cè)嗜睡與安慰劑沒(méi)有差異，耐受性良好，沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重或意外的不良事件。圖：地達(dá)西尼Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)圖：地達(dá)西尼三期次要終點(diǎn)主要安全性指標(biāo)圖：地達(dá)西尼Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)達(dá)到主要/次要臨床終點(diǎn)圖：地達(dá)西尼Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)顯示不良反應(yīng)較小核心假設(shè)：中國(guó)成人失眠患病率38.2%，中重度患者重約占總體失眠患者14.2%，中重度患者人數(shù)約0.6億人，用藥滲透率假設(shè)分別為2%/6%/10%，對(duì)應(yīng)用藥人數(shù)約為121萬(wàn)/363萬(wàn)/604萬(wàn)人，假設(shè)地達(dá)西尼膠囊價(jià)格30元/片，治療2周約420元，中性預(yù)測(cè)潛在市場(chǎng)空間約為15.2億元。圖：地達(dá)西尼市場(chǎng)空間測(cè)算中國(guó)成年人人數(shù)(億人)成人失眠患病率38.2%中國(guó)失眠患者人數(shù)（億人）4.3中重度失眠比率14.2%中重度失眠患者人數(shù)（億人）0.6中重度患者用藥滲透率2%6%中重度患者用藥人數(shù)（萬(wàn)人）363604地達(dá)西尼日均花費(fèi)（元）30地達(dá)西尼單療程費(fèi)用（元）420地達(dá)西尼潛在空間（億元）圖：國(guó)內(nèi)經(jīng)典失眠藥覆蓋人群測(cè)算2022年銷(xiāo)售規(guī)模（萬(wàn)元）單療程費(fèi)用（元）覆蓋人次數(shù)(萬(wàn)人)右佐匹克隆84078.41000.8佐匹克隆2123535614.4唑吡坦2341140.6576.6（注：由于藥物實(shí)際患者滲透率、地達(dá)西尼單療程治療費(fèi)用以及患者相關(guān)標(biāo)的相關(guān)標(biāo)的建議關(guān)注在研管線中具有失眠潛在重磅新品的相關(guān)公司：國(guó)內(nèi)企業(yè)1）京新藥業(yè)：深耕CNS多年，地達(dá)西尼獲批上市2）先聲藥業(yè)：創(chuàng)新藥行業(yè)領(lǐng)軍者，超60項(xiàng)管線推進(jìn)，神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域優(yōu)勢(shì)凸顯。海外企業(yè)：建議關(guān)注默克和衛(wèi)材。圖：京新藥業(yè)在研管線圖：先聲藥業(yè)在研管線風(fēng)險(xiǎn)提示風(fēng)險(xiǎn)提示市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)加劇的風(fēng)險(xiǎn)；研發(fā)進(jìn)度不及預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)；相關(guān)藥物銷(xiāo)售放量不及預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)；行業(yè)政策相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。分析師與研究助理簡(jiǎn)介陳鐵林，德邦證券研究所副所長(zhǎng)。醫(yī)藥首席分析師。研究方向：國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)