腫瘤的浸潤與轉移機制

關于腫瘤的浸潤與轉移機制

腫瘤的浸潤(侵襲)與轉移機制Infiltration(invasion）andmetastasisoftumor’smechanism（專題學術講座）供研究生和八年制學生用第2頁,共69頁，2024年2月25日，星期天一、緒論（一）腫瘤(tumor,neoplasm)的概念、發(fā)病和預后狀況1.概念：在致瘤因子的作用下，局部細胞遺傳基因發(fā)生改變，細胞異常增生所形成的新生物。（*炎性增生：反應性增生，適應機體需要，增生的組織和細胞無異型性，原因除去增生停止）

2.發(fā)病狀況：（WHO統計）全世界患者約2200萬人，每年新診患者1010萬人，600-700萬人/年死（2020年將增倍）。我國：170萬人/年死（居死因第1位）；城市：肺癌、肝癌、胃癌、結直腸癌和肛門癌；農村：肝癌、肺癌、胃癌、食道癌、結直腸癌和肛門癌。

3.預后：治愈率約50%；死因：浸潤、轉移和治療的并發(fā)癥。第3頁,共69頁，2024年2月25日，星期天44（二）目前主要研究目標1.病因、發(fā)病機制；2.浸潤、轉移機制；3.治療工程。*目前治療現狀（三）“機制”的復雜性

多因素、多基因、多階段、多步驟綜合作用的復雜病理過程。第4頁,共69頁，2024年2月25日，星期天55（四）浸潤（侵襲）、轉移機制

1.目前尚未發(fā)現其僅與某一個或幾個基因有關。

2.復雜的綜合作用過程，目前機制不清。

*根據我們自己的研究，參考國內外文獻，讀書報告（僅供參考）?！稹稹稹鸬?頁,共69頁，2024年2月25日，星期天66二、復習有關內容（一）腫瘤的生長1、生長速度(rateofgrowth)：良性腫瘤benigntumor*（時間、速度、大小、惡變、繼發(fā)出血、感染）惡性腫瘤malignanttumor*（時間、速度、大小、急性炎癥、結核）2、生長方式(growthpattern)第6頁,共69頁，2024年2月25日，星期天腫瘤的生長方式膨脹性生長：expansivegrowth*（概念、包膜來源、真假包膜、表現、治療、預后）。

大多數良性腫瘤的生長方式。外生性生長：exophyticgrowth*概念；*良、惡性腫瘤均可呈此生長方式浸潤（侵襲）性生長:infiltrativegrowth*（概念：腫瘤生長象樹根長入泥土一樣向鄰近組織侵犯、延伸）。*分界、包膜、表現、治療、預后*惡性腫瘤常見的生長方式第7頁,共69頁，2024年2月25日，星期天膨脹性生長第8頁,共69頁，2024年2月25日，星期天外生性生長第9頁,共69頁，2024年2月25日，星期天外生性生長第10頁,共69頁，2024年2月25日，星期天腸腺癌浸潤肌層第11頁,共69頁，2024年2月25日，星期天乳腺癌浸潤脂肪組織呈蟹足、樹根狀生長第12頁,共69頁，2024年2月25日，星期天

①.概念：瘤細胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔，遷徙到他處繼續(xù)生長，形成與原發(fā)瘤同類型的腫瘤的過程。（二）腫瘤的擴散(spreadoftumor)直接蔓延（directspread）*原發(fā)部位→沿組織間隙、脈管、N囊衣等侵入、破壞鄰近組織或器官→繼續(xù)生長舉例：①食管、氣管瘺，②陰道直腸瘺。轉移metastasis第13頁,共69頁，2024年2月25日，星期天（2）惡瘤細胞轉移的五個階段：惡瘤細胞離開母體惡瘤細胞浸潤周圍組織、管、腔、淋巴管、血管瘤細胞在腔內運行、滯留瘤細胞穿出淋巴管、血管瘤細胞在遠處增殖，形成轉移瘤*轉移瘤又可再浸潤、再轉移。上述各階段發(fā)生的機制？第14頁,共69頁，2024年2月25日，星期天1515血管種植淋巴管原發(fā)瘤轉移瘤③轉移途徑第15頁,共69頁，2024年2月25日，星期天淋巴道轉移

lymphaticmetastasis

轉移規(guī)律、轉移灶大小，常見部位*①原發(fā)灶小，轉移灶大，②轉移的淋巴結不一定腫大，腫大的淋巴結不一定有轉移。第16頁,共69頁，2024年2月25日，星期天原發(fā)瘤淋巴結輸出淋巴管輸入淋巴管第17頁,共69頁，2024年2月25日，星期天原發(fā)瘤轉移瘤第18頁,共69頁，2024年2月25日，星期天淋巴結

相互融合，呈姜塊狀第19頁,共69頁，2024年2月25日，星期天淋巴結腫大第20頁,共69頁，2024年2月25日，星期天乳腺腫塊腋窩淋巴結第21頁,共69頁，2024年2月25日，星期天鼻咽癌頸部淋巴結轉移第22頁,共69頁，2024年2月25日，星期天淋巴結轉移性腺癌第23頁,共69頁，2024年2月25日，星期天

淋巴結轉移性低分化腺癌第24頁,共69頁，2024年2月25日，星期天血道轉移

hematogeneousmetastasis

規(guī)律、轉移灶的形態(tài)特點（均勻散在多處分布，大小形態(tài)較一致，圓形、類圓形、境界較清楚），癌臍(cancerousumbilication)，常見部位*肝細胞癌轉移到皮膚第25頁,共69頁，2024年2月25日，星期天癌栓第26頁,共69頁，2024年2月25日，星期天

多個，散在分布，邊界清楚，多靠近器官表面。血道轉移瘤的形態(tài)特點第27頁,共69頁，2024年2月25日，星期天肺轉移性癌第28頁,共69頁，2024年2月25日，星期天肝轉移癌第29頁,共69頁，2024年2月25日，星期天腦轉移性癌第30頁,共69頁，2024年2月25日，星期天骨轉移性癌病理性骨折第31頁,共69頁，2024年2月25日，星期天種植性轉移

transcoelomicmetastasis概念、分類（腔內、手術、穿刺）

Krukenbergtumor第32頁,共69頁，2024年2月25日，星期天種植性轉移模式圖第33頁,共69頁，2024年2月25日，星期天腹腔種植性轉移第34頁,共69頁，2024年2月25日，星期天第35頁,共69頁，2024年2月25日，星期天大網膜種植性轉移第36頁,共69頁，2024年2月25日，星期天胃癌種植于卵巢形成krukenberg瘤第37頁,共69頁，2024年2月25日，星期天種植性轉移→腹水形成第38頁,共69頁，2024年2月25日，星期天脫落細胞學檢查（含義、范圍和部位）第39頁,共69頁，2024年2月25日，星期天第40頁,共69頁，2024年2月25日，星期天4141（三）腫瘤生長的生物學1.惡性腫瘤自然生長的幾個階段

正常細胞的惡性轉化轉化細胞的單克隆性增生局部浸潤遠處轉移第41頁,共69頁，2024年2月25日，星期天4242正常細胞增殖周期有絲分裂間期（90%）G1ADNA合成前期G1BSDNA合成期（30%）G2DNA合成后期有絲分裂期（M）10%前、中、后、末期2.腫瘤生長速度的因素（1）瘤細胞倍增時間（doublingtime）:附：正常細胞增殖周期G1G0G1第42頁,共69頁，2024年2月25日，星期天4343(2)生長分數(growthfraction):*瘤細胞群體連續(xù)增值+病理性核分裂。*1個惡瘤細胞經30次分裂可形成1cm3

的腫塊，經40次分裂，可形成10cm3的腫塊。S期瘤細胞/瘤細胞總數=生長分數≥60%（3）惡瘤細胞的生成與丟失：生成＞丟失*說明：惡瘤細胞的生長動力學在治療上的意義第43頁,共69頁，2024年2月25日，星期天44①抗癌藥物主要對DNA合成期癌細胞起作用；②高生長分數的腫瘤對化療敏感；③手術、放療→瘤體損傷、縮小→殘存瘤細胞從G1期進入S期→對放、化療敏感。第44頁,共69頁，2024年2月25日，星期天45453.腫瘤的血管形成因子(tumorangiogenesisfactor):（1）來源：瘤細胞及瘤內、外炎癥細胞（巨噬細胞）均能產生（2）種類①纖維母細胞生長因子（fibroblastgrowthfactor,FGF）②轉化生長因子α(transforminggrowthfactorα,

TGFα)③血管內皮細胞生長因子（vascularendothelialcellgrowthfactor,VEGF）④腫瘤壞死因子α（tumornecroticfactorα

TNF-α）⑤血小板衍生的內皮細胞生長因子（platelet-derivedendothelialcellgrowthfactor,PDECGF）第45頁,共69頁，2024年2月25日，星期天46（3）作用：促進血管增生→血供好→有利瘤細胞生長、浸潤和轉移。（4）舉例如：纖維母細胞生長因子：①促進血管生成。②誘導瘤細胞分泌蛋白分解酶→破壞周圍組織→有利瘤細胞生長、浸潤、轉移。

第46頁,共69頁，2024年2月25日，星期天47474.腫瘤的演進、異質性和異質化（1）演進(progression)：惡瘤生長過程中變得越來越富有侵襲性（越來越惡）。（2）異質性(heterogeneity)：瘤細胞的不同亞克隆在生長速度、浸潤和轉移能力、藥物敏感性等方面的差異。（3）異質化(heterogeneouschange)：腫瘤能保留適應存活、浸潤和轉移的亞克隆瘤細胞（優(yōu)勝劣汰）第47頁,共69頁，2024年2月25日，星期天4848二、腫瘤的浸潤（侵襲）與轉移機制Infiltration(invasion）andmetastasisoftumor’smechanism緒言：①.浸潤、轉移是惡瘤的標志*交界性腫瘤（血管瘤、纖維瘤?。┖图谞钕偃轭^狀癌。②.致Ca因子→Ca基因↑→抑Ca基因↓→C癌變→單克隆性↑→浸潤→轉移→死亡③.浸潤與轉移的關系④.研究現狀和意義（預防+治療）⑤.有關抑制浸潤、轉移的基因很多、主要有：①.上皮鈣粘連素②.組織金屬蛋白酶抑制物③.粘附分子CD44④.nm23第48頁,共69頁，2024年2月25日，星期天4949（一）惡性腫瘤浸潤（侵襲）性生長機制的研究

第49頁,共69頁，2024年2月25日，星期天50501.惡瘤過度無止境的生長機制：惡瘤細胞膜通透性強→營養(yǎng)物質易進入瘤細胞內→DNA合成增加→瘤細胞增殖快→失去了正常細胞增生性接觸抑制→腫瘤不斷擴大→促使瘤細胞浸潤性生長。

*增生性接觸抑制

2.惡瘤細胞之間的粘著力下降*同質型黏附異質型黏附第50頁,共69頁，2024年2月25日，星期天5151（1）惡瘤細胞表面Ca2+濃度下降(有人測定下降40%)*正常時：鈣離子對維護細胞間的粘附和連結十分重要，如果去除細胞外液中的Ca2+，則細胞間連接松散。*上皮細胞鈣粘連素（E-cadherin）

功能：浸潤、轉移抑制基因.將E-cadherin表達腺瘤、高、中、低來分化腺癌，則由高表達→低表達或不表達。表明其與分化和侵襲呈負相關。第51頁,共69頁，2024年2月25日，星期天52（2）惡瘤細胞間的連接減弱，上皮細胞的緊密連結和裂縫連結的數量減少，減弱，間隙增寬。如：高分化鱗癌與低分化鱗癌的橋粒連接。（3）惡瘤細胞表面負電荷增加，瘤C間靜電排斥力增加；與侵襲呈正相關。第52頁,共69頁，2024年2月25日，星期天53

①歷史：50年代就發(fā)現惡瘤細胞表面負電荷增加，瘤細胞間靜電排斥力增強；70年代提出瘤細胞表面負電荷增加與侵襲呈正相關。②現在：瘤細胞電泳率的大小與侵襲、轉移呈正相關。③電泳率：即瘤細胞在單位電場強度（V/cm2）、單位時間內移動的距離。（4）惡瘤組織內水解酶增加→瘤細胞粘著力↓→易離開母體第53頁,共69頁，2024年2月25日，星期天54543.惡瘤細胞運動能力增強（1）惡瘤細胞失去了正常細胞運動的接觸抑制（2）惡瘤細胞具有阿米巴樣的運動能力（3）惡瘤細胞能釋放趨化因子：補體片斷C5、膠原肽*C5的分解產物對惡瘤細胞具有陽性趨化作用。第54頁,共69頁，2024年2月25日，星期天55（4）前列腺素、層粘連蛋白釋放增多，有利于惡瘤細胞運動（5）惡瘤細胞運動相關基因的研究第55頁,共69頁，2024年2月25日，星期天5656①自泌運動因子(autocrinemotilityfactor,AMF)*惡瘤C自身分泌（一種蛋白質：分子量55000，已能克隆和提純）*可作為惡瘤檢測標志物，是惡瘤C運動特征性的基因產物*作用：運動+趨化*有人測定惡黑、膀胱癌、前列腺癌病人治療后尿中仍存在AMF，則易復發(fā)、轉移。②移動刺激因子（migrationstimulatingfactor,MSF）*成纖維C產生，分子量70000，能提純③分散因子（scatterfactor,SF）*成纖維C產生，使瘤細胞穿過膠原或基底膜，刺激瘤細胞運動。第56頁,共69頁，2024年2月25日，星期天57574.細胞外基質（extracellularmatrix,ECM）

的降解（1）細胞外基質的構成：基底膜+間質（basementmembranes,BM）（2）細胞外基質的作用膠原（為主）+彈性蛋白網絡蛋白多糖+糖蛋白構成粘彈性蛋白

①為選擇性大分子過濾器；②影響細胞的分裂、分化和形態(tài)發(fā)生；③影響腫瘤細胞的浸潤、轉移；④起一個屏障作用。｛第57頁,共69頁，2024年2月25日，星期天5858（3）惡瘤細胞釋放多種降解外基質的酶

如：基質金屬蛋白酶、蛋白水解酶、多肽酶、透明質酸酶、膠原酶等*作用①降低細胞間粘著力，②分解周圍組織，有利瘤細胞的生長、浸潤和轉移。5.纖維粘連蛋白減少、層粘連蛋白增加第58頁,共69頁，2024年2月25日，星期天59596.惡瘤細胞產生一些毒性物質，破壞、對抗周圍組

織。如：細胞毒性物質、溶解酶等7.腫瘤血管形成因子*①.纖維母C生長因子（FGF）②.轉化生長因子α（TGF-α）③.血小板衍生的內皮C生長因子（PDECGF）④.腫瘤壞死因子α（TNF-α）⑤.血管內皮C生長因子（VEGF）*作用：如血管增生→血供好，瘤細胞生長快，易浸潤、轉移。第59頁,共69頁，2024年2月25日，星期天60608.惡瘤細胞浸潤的三個階段（或稱三個步驟、三個時期）（假說）（1）第一階段：惡瘤細胞與基質附著*瘤C質膜上的受體+糖蛋白介導+基底膜（2）第二階段：分泌各種水解酶（3）第三階段：惡瘤細胞主動運動、移出第60頁,共69頁，2024年2月25日，星期天6161（二）惡性腫瘤轉移

機制的研究第61頁,共69頁，2024年2月25日，星期天62621.惡瘤浸潤（侵襲）機制是其轉移機制不可缺少的因素*沒有浸潤（侵襲），就沒有轉移！2.與惡瘤細胞的分化有關：惡瘤細胞分化越差，侵襲性越強，轉移率越高！3.惡瘤細胞釋放水解酶，破壞組織的血管，有利轉移。（如：基質金屬蛋白酶、蛋白水解酶、多肽酶、透明質酸酶、膠原酶等）。第62頁,共69頁，2024年2月25日，星期天63634.惡瘤細胞與宿主細胞的特異性粘附作用*①正常時：上皮細胞表面的整合素(integrin)(受體)+配體結合、粘附在基底膜上。如：層粘連蛋白（laminin,LN）是高親合受體，結合基底膜的LN分子，使上皮細胞粘附在基底膜上。②某些惡瘤細胞表面含有更多