藥物化學藥物代謝和變質(zhì)反應

關于藥物化學藥物代謝和變質(zhì)反應12藥物或毒物（外源性物質(zhì)）進入體內(nèi)，大多經(jīng)酶的催化進行化學變化，成為水溶性化合物排出體外。在一系列化學轉化中，有的代謝產(chǎn)物具有高度活性(包括毒性)的化合物，有的產(chǎn)物不具活性，有毒化合物轉化為無活性的化合物，便產(chǎn)生解毒的效果。這是人體的自我保護能力，長期的進化結果。藥物的代謝反應是在體內(nèi)各種酶類的催化下進行的。主要有藥物在酶的作用下發(fā)生的氧化、還原、水解等以官能團轉化為主的生物轉化反應和與內(nèi)源性物質(zhì)縮合的結合反應。第2頁,共109頁，2024年2月25日，星期天3藥物的代謝反應類型Ⅰ相反應

（官能團化反應）:反應中，引入極性大的官能團，極性增大Ⅱ相反應（結合反應）：藥物代謝中，經(jīng)過Ⅰ相反應即水解、氧化和還原等生物轉化后的藥物分子，如尚不能排出體外，還有一些內(nèi)源性化合物（由糖、脂質(zhì)或蛋白質(zhì)等衍生物的結合劑）與之結合，產(chǎn)物多失去藥理活性，且水溶性大增，易于排泄。這一過程稱為結合反應。第3頁,共109頁，2024年2月25日，星期天4藥物代謝的研究意義藥物代謝對藥物的作用，副作用，毒性給藥劑量，給藥方式，藥物作用的時間和藥物相互作用等，有較大甚至是決定性的影響。藥物代謝的研究對合理使用現(xiàn)有的藥物有重大的意義，也是新藥研究和開發(fā)中必不可少的工作。第4頁,共109頁，2024年2月25日，星期天5第一節(jié)官能團化反應氧化還原水解第5頁,共109頁，2024年2月25日，星期天6一氧化反應藥物代謝中的氧化反應，主要通過氧原子的引入，形成羥基或氧化物，使分子的極性和水溶性增大，或改變原有的官能團使成為極性更大的基團，新形成的羥基和羧基等易和內(nèi)源性的葡萄糖醛酸等結合成水溶性更大的代謝產(chǎn)物而排出體外。水溶性的增加多使藥物的藥效降低或消失，并有利于排泄。大多數(shù)結構類型的藥物在代謝中都要經(jīng)過氧化反應，反應都是在各種氧化酶的催化下進行的。第6頁,共109頁，2024年2月25日，星期天7氧化酶系氧化酶中的肝微粒體酶系：是以細胞色素P-450為主體的雙功能氧化酶系，是對多種結構類型的外源性藥物進行生物氧化的主要代謝酶系。非微粒體酶系：參與氧化反應的酶有醇脫氫酶、醛脫氫酶、黃嘌呤氧化酶和胺氧化酶等，這些酶類分別專一性地催化醇、醛、嘌呤和各種胺類等藥物的氧化，有結構選擇性。第7頁,共109頁，2024年2月25日，星期天8①芳環(huán)的氧化含有芳環(huán)的藥物在肝微粒體細胞色素P-450酶的催化下，在芳環(huán)上加入一個氧原子，先形成環(huán)氧化物中間體，單一芳環(huán)的環(huán)氧化物不穩(wěn)定，自發(fā)地重排，主要形成酚，這一過程叫做羥化。舉例：如苯巴比妥經(jīng)代謝氧化，在結構中苯環(huán)空間位阻最小的對位形成一酚羥基，羥化后，鎮(zhèn)靜催眠作用消失。

第8頁,共109頁，2024年2月25日，星期天9Β-受體阻斷劑普萘洛爾降血糖藥-苯乙雙胍；別名降糖靈第9頁,共109頁，2024年2月25日，星期天10芳環(huán)上取代基的性質(zhì)對羥基化反應有較大的影響。如芳環(huán)上有吸電子取代基，芳環(huán)的電子云密度減小，羥基化反應就不易發(fā)生.丙磺舒—含強吸電子基團，不易被氧化。第10頁,共109頁，2024年2月25日，星期天11當藥物結構中同時有兩個芳環(huán)存在時，氧化代謝反應多發(fā)生在電子云密度較大的環(huán)上。地西半-氧化發(fā)生在電子云密度大的環(huán)上第11頁,共109頁，2024年2月25日，星期天12生物大分子谷胱甘肽硫醚氨酸重排水解芳環(huán)氧化形成酚羥基經(jīng)過了環(huán)氧化物的過程中間體環(huán)氧化物可進一步重排得苯酚或水解成反式二醇，或發(fā)生結合反應，如與谷胱甘肽結合成硫醚氨酸。這些反應都增加了藥物的極性和水溶性。第12頁,共109頁，2024年2月25日，星期天13舉例：如鹵代苯和多環(huán)芳烴的環(huán)氧化物較穩(wěn)定，為活性中間體，易和具有活性親核基團的蛋白質(zhì)和核酸等大分子共價鍵合，是產(chǎn)生毒性反應的分子基礎，在一定條件下可致癌或引起肝壞死。胎兒和新生兒缺乏結合代謝酶系，對環(huán)氧化物的解毒無能為力。故孕期和哺乳期婦女用藥，要避免使用能產(chǎn)生環(huán)氧化物等活性中間體的藥物，以免毒害胎兒和新生兒。第13頁,共109頁，2024年2月25日，星期天14苯并[]芘—無致癌活性致癌活性苯并[a]芘本身無致癌活性，在體內(nèi)氧化成環(huán)氧化中間體后，能與脫氧核苷等發(fā)生結合，具致癌活性。第14頁,共109頁，2024年2月25日，星期天15巰嘌呤含芳雜環(huán)的化合物，也易在環(huán)上發(fā)生羥基化第15頁,共109頁，2024年2月25日，星期天162烯烴的氧化烯烴可以代謝氧化成環(huán)氧化物。環(huán)氧化物為活性中間體，可與水結合成二醇，而不與生物大分子結合。舉例：如己烯雌酚的代謝物中就有環(huán)氧化物。第16頁,共109頁，2024年2月25日，星期天17卡馬西平具抗厥活性第17頁,共109頁，2024年2月25日，星期天183脂烴的氧化長鏈烷基常在空間位阻較小的鏈末端發(fā)生氧化，生成ω-羥基或ω-1羥基化合物。ω-氧化（ω-1）氧化芐位氧化布洛芬第18頁,共109頁，2024年2月25日，星期天19口服降糖藥-甲苯磺丁脲第19頁,共109頁，2024年2月25日，星期天20鎮(zhèn)痛藥-噴他佐辛第20頁,共109頁，2024年2月25日，星期天214脂環(huán)烴的氧化口服降糖藥-醋磺己脲第21頁,共109頁，2024年2月25日，星期天225胺類藥物的氧化含有脂肪胺、芳胺、脂環(huán)胺和酰胺結構的有機藥物在體內(nèi)的代謝方式復雜，產(chǎn)物較多，主以N-脫烴基，N-氧化作用和N-羥化作用和脫氨基等途徑代謝。叔胺易發(fā)生N－氧化，形成N－氧化物。舉例：如氯丙嗪約有34%代謝為N-氧化物。伯胺和仲胺發(fā)生N-氧化后，生成N-氧化物可轉化成N-羥基化合物。脂肪族伯胺常發(fā)生氧化脫胺反應。舉例：如苯丙胺在微粒體酶系催化下氧化脫胺反應。第22頁,共109頁，2024年2月25日，星期天23苯丙胺有氫的胺第23頁,共109頁，2024年2月25日，星期天24利多卡因丙咪嗪去甲丙咪嗪-活性代謝物-地昔帕明易難伯胺和仲胺對中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性大第24頁,共109頁，2024年2月25日，星期天25O－去甲英芐胺N－去甲英芐胺第25頁,共109頁，2024年2月25日，星期天26吸煙時吸入煙草中的煙堿，既可脫去氮上的甲基，也可使吡咯烷環(huán)破裂氧化，最終形成亞硝基化合物而誘發(fā)肺癌。第26頁,共109頁，2024年2月25日，星期天27醇和醛的氧化醇和醛在非微粒體酶系的催化下氧化成相應的醛和羧酸。舉例：如維生素A的代謝。第27頁,共109頁，2024年2月25日，星期天28伯醇經(jīng)脫氫酶的催化代謝轉化為醛化合物。甲醇脫氫后為甲醛，后者有高度活性，可與體內(nèi)有關生命活動的氨基化合物縮合，因而有很高毒性，從而有致命或致盲的毒性。乙醇代謝轉化為乙醛。乙醛的化學活性或毒性雖不及甲醛，但可與兒茶酚胺、氨基等活性化合物縮合，從而產(chǎn)生焦慮，煩燥等毒性癥狀。例如乙醛與色胺或色氨酸縮合形成環(huán)狀化合物四氫哈爾滿(tetrahydroharmane)。第28頁,共109頁，2024年2月25日，星期天29

仲醇可代謝轉化為酮，伴隨著藥理作用減弱。雌二醇分子中引進17α－炔乙基取代，就增加空間位阻，使近側羥基的代謝氧化減慢，因而17α－炔乙基雌二醇是強效雌激素作用藥物。第29頁,共109頁，2024年2月25日，星期天30其他氧化反應藥物分子結構中的氮、氧和硫等雜原子上的烷基，在代謝氧化中，烷基的α氫和氧形成羥基，使胺類生成甲醇胺，醚類生成偕二醇，二者都不穩(wěn)定，C－N鍵或C－O鍵分別斷裂而脫去烷基。第30頁,共109頁，2024年2月25日，星期天316-甲硫嘌呤硫噴妥異戊巴比妥西咪替丁含硫化合物的氧化途徑：三種s-脫烴基化，脫硫和s-氧化第31頁,共109頁，2024年2月25日，星期天32雜環(huán)類藥物的環(huán)上硫原子代謝氧化可生成亞砜或砜化合物。氯丙嗪代謝轉化為亞砜，而硫利達嗪(thioridazine)轉化為砜化合物。硫利達嗪第32頁,共109頁，2024年2月25日，星期天33消炎藥舒林酸(sulindac)代謝轉化為相應砜化合物，便失去活性，但也可還原為硫醚化合物，卻是真正的活性化合物。第33頁,共109頁，2024年2月25日，星期天34二還原反應藥物分子結構中的羰基可以還原成仲醇，芳香硝基和偶氮化合物可以還原為芳伯氨基，以及鹵代化合物還原脫鹵是機體處置外源化合物的又一代謝方式。轉化形成的羥基和氨基，可以進一步與內(nèi)源性物質(zhì)結合成水溶性更大的代謝物，以利于排泄。也有一些藥物經(jīng)過還原后而具有藥理作用。第34頁,共109頁，2024年2月25日，星期天35水合氯醛6s-美沙酮與葡萄糖醛酸結合排出體外第35頁,共109頁，2024年2月25日，星期天36藥物分子結構中的羰基可以還原成仲醇酮類藥物華法林(warfarin)的羰基還原后，活性就降低。類似藥物苯丙香豆素(phenprocoumon)不帶羰基，就不發(fā)生代謝還原反應因而作用時間延長。

華法林苯丙香豆素第36頁,共109頁，2024年2月25日，星期天37藥物分子結構中鹵代化合物還原脫鹵第37頁,共109頁，2024年2月25日，星期天38藥物分子結構中偶氮鍵還原生成具有芳伯氨基舉例：如百浪多息的偶氮鍵，在體內(nèi)還原生成具有芳伯氨基的對氨基苯磺酰胺，進而抑制細菌感染第38頁,共109頁，2024年2月25日，星期天39藥物分子結構中硝基可被還原成芳伯氨基化合物舉例：如氯霉素結構中的硝基在體內(nèi)可被還原成芳伯氨基化合物而代謝。亞硝基羥胺第39頁,共109頁，2024年2月25日，星期天40藥物分子結構中其它基團：雙鍵可被飽和；雙硫鍵可被還原成巰基；叔胺的氮氧化物可再被還原回復成叔胺等，第40頁,共109頁，2024年2月25日，星期天41三水解反應在體內(nèi)，藥物隨同水和脂質(zhì)等一起轉運，所以水解反應成為藥物代謝的常見反應。羧酸酯水解酶（酯酶）廣泛存在于血漿、肝、腎和消化系統(tǒng)等處，可以催化大多數(shù)酯類藥物的水解。酰胺和酰肼由蛋白水解酶催化水解。第41頁,共109頁，2024年2月25日，星期天42①體內(nèi)水解酶：羧酸酯水解酶、蛋白水解酶②存在部位：廣泛存在于血漿、肝、腎和消化系統(tǒng)等處。③特點：蛋白水解酶催化水解速度與酸堿催化水解相似，一般比酯的水解要慢。第42頁,共109頁，2024年2月25日，星期天43普魯卡因阿司匹林第43頁,共109頁，2024年2月25日，星期天44阿托品位阻大，50%為原藥形式排出體外，剩余部分也未水解。第44頁,共109頁，2024年2月25日，星期天45抗心率失常藥-普魯卡因胺代謝速度比普魯卡因慢，約60%以原藥從尿中排出。普魯卡因普魯卡因胺第45頁,共109頁，2024年2月25日，星期天46林可霉素酯化后，增大了脂溶性，易吸收，在體內(nèi)水解成林可霉素起作用利用水解酶，做成前藥第46頁,共109頁，2024年2月25日，星期天47

酯或酰胺類藥物的代謝途徑包括酯鍵或酰胺鍵的水解?？顾幮缘募毦a(chǎn)生β－內(nèi)酰胺酶，將青霉素的內(nèi)酰胺水解，從而使藥物失效。

第47頁,共109頁，2024年2月25日，星期天48強效鎮(zhèn)痛藥芬太尼(fentanyl)代謝轉化不但可脫去氮上取代的苯乙基，也可將酰胺水解。

芬太尼第48頁,共109頁，2024年2月25日，星期天49第二節(jié)結合反應Ⅱ相代謝（結合反應）藥物代謝中，經(jīng)過Ⅰ相反應即水解、氧化和還原等生物轉化后的藥物分子，如尚不能排出體外，還有一些內(nèi)源性化合物（由糖、脂質(zhì)或蛋白質(zhì)等衍生物的結合劑）與之結合，產(chǎn)物多失去藥理活性，且水溶性大增，易于排泄。這一過程稱為結合反應。常見的結合反應有以下幾種：①與葡萄糖醛酸的結合②與硫酸基的結合③與谷胱甘肽的結合④其它結合反應：乙?；磻被峤Y合甲基化反應第49頁,共109頁，2024年2月25日，星期天501．與葡萄糖醛酸的結合具有羥基、羧基、氨基和巰基等官能團的藥物或代謝物與肝提供的活化型脲苷二磷酸葡萄糖醛酸在專一化的轉移酶催化下縮合，形成葡萄糖苷酸，而排出體外第50頁,共109頁，2024年2月25日，星期天51嗎啡氯霉素吲哚美辛第51頁,共109頁，2024年2月25日，星期天52由于含羥基、羧基的藥物及可通過官能團代謝得到羥基和羧基的代謝產(chǎn)物的藥物較多，且體內(nèi)的葡萄糖醛酸的來源豐富，故與葡萄糖醛酸結合形成O-葡萄糖使苷的結合物是這些藥物主要的代謝途徑。第52頁,共109頁，2024年2月25日，星期天53

水楊酰胺的羥基與葡萄糖醛酸縮合，成為葡萄糖醛酸甙。治療艾滋病藥物齊多夫定或其疊氮基還原為氨基產(chǎn)物也可與葡萄糖醛酸縮合。齊多夫定第53頁,共109頁，2024年2月25日，星期天54當機體的葡萄糖醛酸化結合代謝失調(diào)時，可導致藥物積蓄而產(chǎn)生毒副反應。第54頁,共109頁，2024年2月25日，星期天55二與硫酸基的結合具有羥基和氨基的藥物或代謝物，在磺基轉移酶的催化下，結合成硫酸酯和氨基磺酸酯，而排出體外。特點：不普遍結構類似甾類和兒茶酚類的藥物的代謝主要途徑第55頁,共109頁，2024年2月25日，星期天56沙丁胺醇異丙腎上腺素硫酸結合反應的過程是無機的硫酸鹽在三磷酸腺苷硫酸化酶及鎂離子參與下，生成5-磷硫酸腺苷(APS)，再經(jīng)APS硫酸激酶作用，形成活性輔酶3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸酯(PAPS)，最后再在磺酸酯轉移酶作用下，將硫酸基從PAPS轉移給藥物分子，形成硫酸酯結合物。第56頁,共109頁，2024年2月25日，星期天57三乙?；磻幬锓肿又芯哂邪被⒎蓟樗?、芳基羧酸和雜環(huán)羧酸時，常發(fā)生乙?；磻谝阴］o酶A的參與下，縮合成酰胺而失去活性而代謝。特點：乙?；螅蔁o活性或毒性較小的產(chǎn)物，是一條有效的解毒途徑。N-乙?；?，水溶性增加不大，不能促進藥物的排泄作用N-乙酰轉移酶的活性受遺傳因素的影響較大第57頁,共109頁，2024年2月25日，星期天58乙?；前粪邕蛳跷靼脒€原產(chǎn)物的乙?；Y合物第58頁,共109頁，2024年2月25日，星期天59磺胺、肼、對氨基苯甲酸等在體內(nèi)都可在氨基上進行乙?；?。普魯卡因胺的乙?；x產(chǎn)物仍保持與原藥相近的抗心律失常作用，但更穩(wěn)定。這樣，普魯卡因酰胺的抗心律失常作用部分由代謝產(chǎn)物所產(chǎn)生。普魯卡因胺長期服用可誘發(fā)紅斑狼瘡，但不帶游離氨基的代謝產(chǎn)物不致引起紅斑狼瘡綜合癥。第59頁,共109頁，2024年2月25日，星期天60藥物經(jīng)N-乙酰化代謝后，生成無活性或毒性較小的產(chǎn)物，是一條有效的解毒途徑。但與前幾類結合反應不同，N-乙酰化的代謝物對水溶性的增加不大，不能促進藥物的排泄作用。乙酰化反應在體內(nèi)?；D移酶的催化下進行，以乙酰輔酶A為輔酶，進行乙酰基的轉移.第60頁,共109頁，2024年2月25日，星期天61四甲基化反應對一些內(nèi)源性的活性物質(zhì)如兒茶酚胺的生成和滅活起著重要的作用。特點：較為少見水溶性減小，不能促進藥物的排泄作用第61頁,共109頁，2024年2月25日，星期天62腎上腺素麻黃素第62頁,共109頁，2024年2月25日，星期天63五氨基酸結合含有羧基的藥物或代謝物可與體內(nèi)的氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺等形成代謝結合物。羧酸先在乙酰合成酶的作用下，與三磷酸腺苷(ATP)及輔酶A(CoA)形成活性的?；o酶A(RCO-S-CoA)，再經(jīng)N-?；D移酶催化將活性酰基轉移到氨基酸上，生成結合物。參加反應氨基酸主要是內(nèi)源性的氨基酸，以與甘氨酸(Glycine)的結合反應最為常見。第63頁,共109頁，2024年2月25日，星期天64抗組胺藥---溴苯那敏抗驚厥藥---苯乙酰脲第64頁,共109頁，2024年2月25日，星期天65水楊酸或?qū)Π被畻钏嵊善漪然c甘氨酸或谷氨酰胺的氨基縮合。第65頁,共109頁，2024年2月25日，星期天66六與谷胱甘肽或巰基尿酸的結合谷胱甘肽(Glutathion，GSH)是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽.具有親電性較強的外源性化合物可與谷胱甘肽結合，因為谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸形成的三肽，含有巰基和氨基等親核基團。該結合可對正常細胞中具親核性的物質(zhì)（如蛋白質(zhì)，核酸等）起保護作用第66頁,共109頁，2024年2月25日，星期天67降血脂藥氯貝特(clofibrate)的酯先水解，再與谷胱甘肽縮合。第67頁,共109頁，2024年2月25日，星期天68具有重要的解毒作用第68頁,共109頁，2024年2月25日，星期天69過量服用會引起肝中毒，應及時服用N-乙酰半胱氨酸解毒5%引起肝壞死，腎衰竭第69頁,共109頁，2024年2月25日，星期天70第三節(jié)藥物代謝的影響因素及其在新藥研究開發(fā)中的應用藥物代謝研究是藥物化學研究的重要內(nèi)容。藥物的研究和新藥的發(fā)現(xiàn)都與代謝有密切的聯(lián)系。第70頁,共109頁，2024年2月25日，星期天71一藥物代謝的影響因素藥物在體內(nèi)的代謝與藥物本身的化學結構有密切的關系，但同時也受到除藥物結構和性質(zhì)以外的一些因素的影響。在進行藥物代謝研究中及使用這些研究資料時必須注意這些相關因素的影響。第71頁,共109頁，2024年2月25日，星期天721種屬差異性同一藥物在不同種屬的哺乳動物體內(nèi)常以不同的化學途徑進行生物轉化，有時即使是相同的代謝途徑，但反應速率也有較大的不同。第72頁,共109頁，2024年2月25日，星期天73抗凝血藥-雙香豆乙酯人體內(nèi)羥基化兔體內(nèi)水解在研究新藥中，通常先用動物，有種屬差異性的藥物不能直接應用到人體。第73頁,共109頁，2024年2月25日，星期天742個體差異性例：抗抑郁藥去甲丙咪嗪，不同個體間血漿內(nèi)濃度可差30倍以上。例：氯丙嗪，不同個體間血漿內(nèi)濃度相差很小。原因：遺傳因素影響了酶的水平。由于人體內(nèi)N-乙酰基轉移酶活性的差異，常使一些在體內(nèi)經(jīng)乙?；x的藥物的乙酰化速率表現(xiàn)出較大的個體差異，如使用相同劑量異煙肼的人群就具有明顯的代謝差異。因此：必要時調(diào)節(jié)藥量，有時需進行體內(nèi)藥物濃度監(jiān)測，以避免毒副作用，使療效更好。第74頁,共109頁，2024年2月25日，星期天753年齡的差異性幼兒：酶系統(tǒng)發(fā)育不全，氧化代謝，結合代謝均低于成年人，服藥有時會發(fā)生中毒反應。如幼兒的葡萄糖醛酸轉移酶活性低，服用氯霉素后，難以與葡萄糖醛酸發(fā)生結合代謝，有時發(fā)生中毒反應。老年人：藥物代謝速度慢，用藥時容易發(fā)生血藥濃度增高，出現(xiàn)不良反應，應適當減少用藥量。第75頁,共109頁，2024年2月25日，星期天764代謝性藥物的相互作用指兩種或兩種以上的藥物在同時或前后序貫用藥時，在代謝環(huán)節(jié)相互干擾，或使藥物療效增強甚至產(chǎn)生毒副作用，或使療效減弱甚至導致治療失敗。官能團反應中最重要的酶主要是細胞色素P450(CYP)，包括1A2，3A4，2C和2D6亞族，結合反應中重要的酶有葡萄糖醛酸轉移酶、硫酸轉移酶、乙酰化酶、甘胱甘肽轉移酶。一些藥物可能是某種酶的誘導劑或抑制劑，如同時使用會因酶的誘導或抑制而產(chǎn)生相互影響。第76頁,共109頁，2024年2月25日，星期天77二藥物代謝在新藥研究和開發(fā)中的應用第77頁,共109頁，2024年2月25日，星期天781利用藥物的活性代謝物得到新藥地西半奧沙西半代謝后，仍具有鎮(zhèn)靜，催眠，抗焦慮活性奧沙西泮的作用與地西泮相似，但作用弱，半衰期短，清除快，適用于老年人第78頁,共109頁，2024年2月25日，星期天79丙咪嗪地昔帕明阿米替林去甲替林抗抑郁藥去甲基后，抗抑郁作用都比原藥強，而且毒副作用小，生效快。將藥物的活性代謝物作為藥用，可減輕體內(nèi)代謝的負擔，更適合于老年人使用。第79頁,共109頁，2024年2月25日，星期天802利用代謝活化改變藥物的藥代動力學性質(zhì)貝諾酯前藥設計，藥物潛伏化第80頁,共109頁，2024年2月25日，星期天813利用藥物代謝避免藥物的積蓄副作用阿曲庫銨軟藥設計肌肉松弛藥，半衰期30min,解決了其他藥物的蓄積中毒問題。第81頁,共109頁，2024年2月25日，星期天824難于代謝，增加藥物的穩(wěn)定性前列腺素E1---前列他爾米索前列醇---代謝時間長，口服有效第82頁,共109頁，2024年2月25日，星期天83三藥物的結構與代謝關系的研究類似于藥物的結構與活性關系的研究，20世紀90年代末出現(xiàn)。簡稱構-代關系。該研究試圖說明分子的性質(zhì)，如立體構型，結構的電性因素，和親水，親脂性，對體內(nèi)代謝反應（如反應的方向和反應的速率）的影響規(guī)律。可采用定性和定量的研究方法；也用三維定量的方法，以及用分子模型的計算機方法來研究。在新藥研發(fā)過程中，侯選新藥絕大部分在研發(fā)過程中遭到淘汰，據(jù)統(tǒng)計，40-50%是因為藥物代謝動力學的特征不合適，包括生物利用度太低或不穩(wěn)定，半衰期過短或過長，存在活性藥物代謝物或臨床中多藥合用時發(fā)現(xiàn)相互作用等。第83頁,共109頁，2024年2月25日，星期天84

如果一個藥物經(jīng)代謝轉化促使藥理作用消失，結構修飾倘能阻滯代謝轉化，便能延長藥物的藥效。腎上腺素β受體拮抗劑美托洛爾(metoprolol)有降低血壓、減慢心率等效應，但因甲氧基的甲基在代謝轉化時很易脫除，藥物作用持續(xù)不長。將甲基的1個氫改換成環(huán)丙基，成為倍他洛爾(betaxolol)，則因環(huán)丙基的位阻作用，氧上烴基的代謝脫除速率大為減緩，藥理作用便延長。美托洛爾倍他洛爾第84頁,共109頁，2024年2月25日，星期天85消炎鎮(zhèn)痛藥雙氯芬酸(diclofenac)苯環(huán)對位的氫易被代謝氧化轉變?yōu)榱u基，因而在人體內(nèi)半衰期只有1小時左右，作用很快消失。結構修飾將鄰位取代的1個氯遷移到對位，成為芬氯酸(fenclofenac)，對位已被氯占去，已無氫可氧化，代謝轉化受到阻滯，因而芬氯酸半衰期在20小時以上。

雙氯芬酸芬氯酸第85頁,共109頁，2024年2月25日，星期天86另一方面，結構修飾也能有意識地加速藥物的代謝轉化，而縮短藥效。胺碘酮(Amiodarone)是抗心律失常藥，但對肝臟、腎臟、肺臟有毒性，長期用大劑量治療的患者曾發(fā)生死亡病例。將呋喃環(huán)上的丁基側鏈改造為甲氧羰甲基，因為酯很易水解，但仍保有抗心律失常作用，成為短效藥物。

胺碘酮ATI－2001第86頁,共109頁，2024年2月25日，星期天87第四節(jié)藥物的變質(zhì)反應藥物的變質(zhì)反應主要有水解、氧化、異構化、脫羧及聚合反應等。其中，水解和氧化反應是藥物變質(zhì)最常見的反應。第87頁,共109頁，2024年2月25日，星期天88(一)藥物的水解反應當藥物水解產(chǎn)生新的物質(zhì)，則變質(zhì)失效。常見易發(fā)生水解的藥物結構有酯、酰胺、酰脲、酰肼、苷、縮氨及含活潑鹵素化合物等結構類型，其中含有?；聂人嵫苌镒畛Ｒ?。第88頁,共109頁，2024年2月25日，星期天89（一）藥物的水解反應的類型：1．鹽類藥物類型①強酸弱堿鹽：硫酸連霉素、氯化胺②強堿弱酸鹽：磺胺嘧啶鈉、碳酸鈉2．有機藥物類型①酯（-CO-O-）②酸酐（-CO-O-CO-）③酰鹵（-CO-O-CO-）④酰胺（-CO-NH-）⑤酰肼（-CO-NH-NH-）⑥酰脲（-CO-NH-CO-NH-）第89頁,共109頁，2024年2月25日，星期天90（二）影響藥物水解的因素：1．影響藥物水解的內(nèi)因①藥物的水解過程對水解的影響藥物的水解過程：羧酸衍生物的水解多由親核劑（如）進攻缺電子的?；迹；荚佑善矫嫘碗s化變成四面體雜化的過度態(tài)，形成新的C－Y鍵，原有的C－X鍵斷裂，離去，碳原子又恢復平面雜化狀。?；撾xX基團，轉換成與Y基團成鍵，也稱酰基轉換反應。酯的堿催化水解是不可逆的，酯的酸催化水解是可逆的。第90頁,共109頁，2024年2月25日，星期天91②藥物的化學結構對水解的影響a．在羧酸衍生物中，離去酸的酸性越強的藥物越易水解。因為羧酸衍生物在水解時，羰基正碳原子的正電荷增加時，易受親核試劑的進攻而水解。常見離去酸的酸性強弱為：HX>RCOOH>ArOH>ROH>H2NCONH2>H2NNH2>NH3常見羧酸衍生物的水解速度為：酰鹵>酸酐>酚酯>醇酯>酰脲>酰肼>酰胺第91頁,共109頁，2024年2月25日，星期天92b．鄰助作用的影響羧酸衍生物的?；徑杏H核基團時，能引起分子內(nèi)催化作用，使水解加速，這一過程稱為鄰助作用。舉例：阿司匹林能在中性水溶液中自動水解，除了酚酯較易水解，還由于鄰位羧基負離子的鄰助作用所致；青霉素類藥物的β-內(nèi)酰胺環(huán)不穩(wěn)定，很容易水解開環(huán)，除了內(nèi)酰胺不穩(wěn)定，還因其側鏈酰基氧原子的鄰助作用所致。第92頁,共109頁，2024年2月25日，星期天93c．電性效應的影響在羧酸衍生物中，不同的取代基的電性效應使羧酸的酸性增強時，水解速度加快，反之，水解速度減慢。舉例：如在苯甲酸乙酯對位上引入供電子基團，使相應的苯甲酸酸性減弱，水解速度減慢，反之，引入吸電子基團，使相應的苯甲酸酸性增強，水解速度加快.第93頁,共109頁，2024年2月25日，星期天94d．空間位阻的影響在羧酸衍生物中，若在羰基的兩側具有較大空間體積的取代基時，由于空間掩蔽的作用，產(chǎn)生較強的空間位阻，而減緩了水解速度。舉例：如水解速度乙酰水楊酸＞異丁?；畻钏幔贿咛驵ひ嘁驗榭臻g位阻效應，使其穩(wěn)定性增大；利多卡因結構中酰胺鍵的鄰位有兩個甲基可產(chǎn)生空間位阻，因此利多卡因不易水解。第94頁,共109頁，2024年2月25日，星期天952．影響藥物水解的外因及防止藥物水解的方法第95頁,共109頁，2024年2月25日，星期天96①水分的影響是藥物在相對濕度愈大，藥物的結晶愈細時，接觸濕空氣愈多，愈易水解，所以易水解的藥物在貯存時，應避免與潮濕空氣接觸。②藥物的水解速度與溶液的酸堿度（pH值）有關，一般來說溶液的pH值增大，愈易水解。所以將溶液調(diào)節(jié)至水解速度最小的pH值，是延緩藥物水解的常用有效方法。③藥物的水解速度與溶液的溫度變化有關，一般來說溫度升高，水解速度加快，實驗規(guī)律為，溫度每升高10℃，水解反應速度增加2～4倍。所以在藥物生產(chǎn)和貯存過程中要注意控制溫度。④某些重金屬離子的存在可促使藥物的水解，故在藥物溶液中加入配合劑乙二胺四乙酸二鈉（0.05%），以緩解藥物的水解。第96頁,共109頁，2024年2月25日，星期天97二、藥物的氧化反應藥物的氧化反應一般分為化學氧化反應和自動氧化反應?；瘜W氧化反應多見于藥物的制備過程和藥物質(zhì)量分析的氧化反應；自動氧化反應多見于藥物的貯存過程遇空氣中的氧氣引起氧化反應，所以很多的藥物發(fā)生自動氧化反應后使藥物變質(zhì)。第97頁,共109頁，2024年2月25日，星期天98（一）藥物的氧化反應的類型：1．無機藥物類型①碘化物：碘解磷定、碘化鉀②亞鹽：硫酸亞鐵2．有機藥物類型①酚②烯醇③巰基④芳胺⑤雜環(huán)第98頁,共109頁，2024年2月25日，星期天991．藥物的自動氧化不同的結構中C－H鍵的離解能不同，C－H鍵的離解能愈小，愈易均裂成自由基，也愈易發(fā)生均裂自動氧化，在光照（如紫外光線）、金屬離子催化和引發(fā)劑（如過氧化物）存在時，可催化均裂自動氧化進行。各種碳氫鍵發(fā)生均裂自動氧化的活性順序依次為：醛基C－H鍵≥α-C－H鍵>叔C－H鍵>仲C－H鍵>伯C－H鍵酚類藥物由于苯氧間P-π共軛，使苯環(huán)的電子密度增大，易于形成苯氧負離子，易于發(fā)生異裂自動氧化。在酚類藥物的苯環(huán)上引入供電子基（如氨基、羥基、烷氧基、烷基）時，環(huán)上電子云密度增大，還原性增強，易發(fā)生自動氧化；反之，如引入吸電子基（羧基、硝基、磺酰基、鹵素原子）時，環(huán)上電子云密度減小，使還原性減弱，較難發(fā)生自動氧化。第99頁,共109頁，2024年2月25日，星期天100醇的氧化發(fā)生在α-C－H鍵的均裂。叔醇因沒有α-C－H鍵，難以氧化。仲醇比伯醇易氧化，因為仲醇中的C－H鍵離解能比伯醇的C—H鍵要低的原故。烯醇的自動氧化與酚類相似，首先以O－H鍵異裂失去一個質(zhì)子，生成烯氧負離子，然后發(fā)生自動氧化。當pH值增大時，自動氧化反應活性增強，使藥物易氧化變質(zhì)。第100頁,共109頁，2024年2月25日，星期天101含巰基藥物的自動氧化，一般芳香性或脂肪性的巰基化合物都具有還原性，硫原子電負性小于氧原子，易給出電子，故巰基較酚羥基或醇羥基易被氧化。胺類藥物的自動氧化一般是芳胺比脂胺容易發(fā)生。芳胺中又以芳伯氨基和肼基的還原性較強，易發(fā)生自動氧化。第101頁,共109頁，2024年2月25日，星期天102含雜環(huán)藥物的自動氧化反應，由于所含母核及母核上的取代基不同，氧化反應較為復雜。吡啶雜環(huán)的氧化，受雜環(huán)中的N原子影響，使環(huán)上的電子云密度分布