patatin樣磷脂酶結構域蛋白3基因rs738409多態(tài)性在代謝相關脂肪性肝病診療中的應用研究進展

patatin樣磷脂酶結構域蛋白3基因rs73同發(fā)揮作用，其中patatin樣磷脂酶結構域蛋白3(PNPLA3)基因r態(tài)性是MAFLD發(fā)生發(fā)展的決定性遺傳因素之一。該文就PNPLA3基因rs738409代謝相關脂肪性肝病(metabolicassociatedfattyliverLD)是一種以肝臟脂肪蓄積為特征的疾病，其原被稱為非酒精性脂肪側重于排除過量飲酒，且其診斷必須排除其他慢性肝病，因此在2020年，國際其影響了全球約1/4的成年人口[1]。遺傳因素與環(huán)境因素在MAFLD發(fā)生發(fā)展中共同發(fā)揮作用，其中patatin樣磷脂酶結構域蛋白3(patatin-likephos決定性遺傳因素之一[3]。PNPLA3基因位于22號染色體長臂(22q13.31),編碼由481個氨基酸組成的蛋白質[4]。PNPLA3基因rs738409多態(tài)性是指該位點上的堿基可從胞嘧啶 (C)變異為鳥嘌呤(G),致使第148位氨基酸殘基由異亮氨酸變?yōu)榧琢虬彼?r研究的不斷深入，與該變異相關的MAFLD的預測、診斷、治療方法和該變異對M合成增加，促進肝臟脂肪變性[6-7]。當發(fā)生變異時，PNPLA3蛋白在脂代謝中的其他功能也發(fā)生改變。PNPLA3蛋白通過與微管相關蛋白1輕鏈3-Ⅱ(mic在脂噬過程中參與自噬小體的形成[8]。而PNPLA3I148M蛋白與LC3-Ⅱ的作用減弱，致使脂噬作用減弱，脂滴周轉減慢、肝細胞內脂質累積[8]。此外，PNPLA3蛋白可與脂肪甘油三酯脂肪酶(adiposetriglyceridelipase,ATGL)競爭結合輔助激活因子α/β-水解酶結構域-5(a/β-hydrolasedomainc強了這種抑制作用[9]。PNPLA3I148M蛋白還能夠以脂滴包被蛋白5依賴性的變異蛋白水平與MAFLD患者肝臟脂肪含量和疾病嚴重程度相關[12]。BasuRay而使蛋白在脂滴上積累，損害脂滴中TG的動員，促進肝臟脂肪kB)的活性增強白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)/信號轉導與轉錄激的信號傳導，從而提高炎癥細胞因子水平并促進炎癥反應[13]。PNPLA3I148M變異還介導了NF-kB對促炎細胞因子腫瘤壞死因子-a(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)的上調作用，并可通過非NF-kB依賴性的內質網應激相關炎癥信號通路肌醇需求酶1a(inositol-requiringenzyme-1a,IRE-1a))/c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminalkinase,JNK)/c-Jun通路，增加TNF-α誘導的肝細胞損傷和細胞凋亡[14]。此外，PNPLA3I148M化和下游炎癥通路激活，誘導脂肪性肝炎的發(fā)展[15]。該保護作用受損[16]。PNPLA3I148M變異還可通過促使HSC產生和釋放促炎趨維化的發(fā)生[17]。同時，PNPLA3I148M變異影響HSC內多信號，進一步抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisomeproliferator activatedreceptorY,PPARY)和上調激活蛋白-1(activatorprotein-1,AP-1)活性，從而增強HSC的促炎和促纖維化特性[17]。此外，在PNPs-associatedprotein,YAP)激活[18],以及肝X受體(liverXreceptor,LXR)信號通路受損[19],均與肝纖維化的發(fā)生發(fā)展有關。0]。在美國人群中，肝病死亡率在攜帶一個G等位基因的人中更高(HR=2.9,P=0.099),而攜帶2個G等位基因的人群中肝病死亡率更是高達未攜帶變異者的變異僅在超重/肥胖或代謝紊亂的人群中增加肝臟特異性死亡率[22]。PNPLA3異與肝臟脂肪含量的關聯(lián)在各族裔美國人群中均存在，且GG純合子的肝臟脂肪含量高出非攜帶者2倍以上[23]。變異攜帶者的丙氨酸轉氨酶(glutamicpy基因型相比，ALT水平增加了28%,且脂肪性肝炎更為常見(OR=3.488,P<2×10-4)[24]。并且一項在亞洲人群中進行的大規(guī)模前瞻性研究顯示，在體重增加程度相同的情況下，GG純合子的肝臟脂肪含量及ALT上升程度顯著高于CC純合子[25]。攜帶變異者還更易發(fā)生肝纖維化(OR=1.56,P=0.005),且肝臟硬度顯著增加(P=0.017),更易發(fā)展為更晚期的肝纖維化[26]。有無PNPLA3I1險是CC基因型的12倍(0R=12.19,P<0.0001)[27]。相較于單個基因變異檢測，多基因風險評分(polygenicr由PNPLA3、跨膜蛋白6超家族成員2(transmembrane6superf2,TM6SF2)、葡萄糖激酶調節(jié)蛋白(glucokinaseregulator,GCKR)等相關基因位點的11個單核苷酸多態(tài)性及相關臨床因素所組成的風險預測模型能夠預測等[30]開發(fā)的由PNPLA3、TM6SF2、膜結合0-?；D移酶結構域7(membrane -HFC)能夠預測肝臟脂肪含量，并且可以評估MAFLD患者和代謝異常個體發(fā)生肝細胞癌的風險。此外，將PRS-HFC與臨床纖維化評分結合，能夠對普通人群型評估胰島素抵抗指數(shù)、超敏C反應蛋白)設計的評分系統(tǒng)能夠協(xié)助診斷患者是否患有脂肪性肝炎[32],從而避免非必要的活檢及實現(xiàn)早期干預。而將由PNPLD活動，進一步結合疾病持續(xù)時間后，還能夠預測肝纖維化階段[33]。共同接受低熱量低碳水化合物飲食6d后，2組受試者減重程度相同，但GG純合子的肝臟脂肪含量下降程度遠高于CC純合子(分別為45%和18%,P<0.01)[34]。而另一項包含154例受試者的隨機對照試驗顯示，在相同的飲食及運動干臟脂肪含量下降增加近3%[35]。因此，應當鼓勵攜帶PNPLA3I148M變異的MAFLD患者改善生活方式，如減少飲食能量攝入，加強運動等[35]。A24個月后發(fā)生更嚴重的脂肪變性的可能性更高[36]。此外，該變異會改變膳mega-3、多酚、蛋氨酸和膽堿的低碳水化合物飲食中獲得更大的益處[37]。的作用[39]。因此，在MAFLD治療中實施個性化飲食干預或將成為新的治療策3.對減重手術效果的影響：接受減重手術的肥胖患者在術后1年時，GG基因型患者肝臟脂肪含量下降程度顯著高于CC基因型患者(分別為85.5%和64.1%,P=0.02)[40],PNPLA3基因型是手術治療肝臟脂肪變性效果的最強獨立預測因子[40]。4.對藥物治療效果的影響：在未攜帶PNPLA3I148M變異的人群中，他汀類藥物的使用與較低的脂肪性肝炎患病率相關(P<0.001),而在攜帶變異的人群中，這種保護作用消失[41]。除了他汀類藥物外，GG基因型患者使用0mega-3脂肪酸后，DHA在組織中的富集程度更低，且肝臟脂肪含量未得到改善[42]。此外，在患有2型糖尿病的MAFLD患者中使用降糖藥物二肽基肽酶IV抑制劑后，當體重均減輕時，GG基因型患者的總膽固醇、TG和透明質酸的改善明顯大于CC基因型患者[43]。而另一項同樣在2型糖尿病合并MAFLD患者中進行的臨床研究顯示，單獨使用達格列凈在CC基因型患者中能夠降低肝臟脂肪含量，而CG/GG基因型患者的肝臟脂肪含量卻無明顯改善[44]。由此可見，檢測是否攜帶P1.基因治療：隨著基因治療的不斷發(fā)展，進行基因水平調控，降低PNPLA3變異蛋白水平，成為一種富有前景的治療手段。在小鼠實驗中，通過小發(fā)夾RNA降低PNPLA3148M/M小鼠中PNPLA3的表達，能夠改善變異小鼠的脂肪肝[45]。此外，通過反義寡核苷酸(antisense因能夠降低非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis,NASH)飲食喂養(yǎng)的野生型小鼠的肝臟TG含量及循環(huán)ALT水平，并且這種方法所帶來的益肝纖維化[46]。在過表達人突變型PNPLA3基因的小鼠中，利用小干擾RNA可炎癥程度[47]。此方法如未來應用于雜合子患者治療中，可避免沉默野生型等位基因所帶來的風險，為精準治療提供了新的可能性[47]。的關注。小分子藥物莫洛替尼可通過抑制骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bonemorphogeneti代肝細胞及脂肪性肝炎體外3D模型中的脂質含量，并降低肝星狀細胞中促纖維化和促炎基因的表達[48]。促進PNPLA3變異蛋白泛素化和降解，可顯著降低小鼠肝臟脂肪[45]。變異所介導的對MAFLD的易感性[13]。通過合成的ABHD5配體和脂肪酸調節(jié)PLA3rs738409基因型與MAFLD的治療效果有關，能夠指導MALFD的精準治療。目ertconsensusstatement[J].JHepatol,2020,73(1):202-209.DOI:10.[2]RinellaME,LazarusJV,RatziuV,etal.Amultisonsensusstatementonnewf[3]EslamM,ValentiL,RomeoS.GeneticsandepigeneticsofNAFLDandNASH:Clinicalimpact[J].JHepatol,2018,68(2):268-279.DOI:10.olysis/storagedilemma,andnonalcoholicfattyliverdiseas[5]AnsteeQM,DayCP.ThegeneticsofNAFLD[J].NatRevGastroentero[6]HuangY,CohenJC,HobbsHH.ExpressionandcharacterizationofaPNPLA3proteinisoform(I148M)associatedwithnonalcoholicfattyli[7]KumariM,SchoiswohlG,ChitrajuC,easanutritionallyregulatedlysophosphatidicacidacyltransferase 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