糖尿病藥物的規(guī)范化使用

關(guān)于糖尿病藥物的規(guī)范化使用MedicalandHealthAnnualEncyclopaediaBritannica,1999糖尿病:一種21世紀(jì)的流行病3

成為僅次于腫瘤和心血管疾病相當(dāng)于愛滋病“死亡殺手”“本世紀(jì)頭20年糖尿病將重蹈愛滋病上世紀(jì)后20年之復(fù)轍”

“11-14聯(lián)合國(guó)糖尿病日”第2頁,共85頁，2024年2月25日，星期天中國(guó)糖尿病患病率快速增加調(diào)查年份研究單位地區(qū)樣本概況樣本量糖尿病標(biāo)化患病率1980年1全國(guó)糖尿病研究協(xié)作組全國(guó)糖尿病研究協(xié)作組全國(guó)14省市隨機(jī)抽樣30萬0.67%1994年2全國(guó)糖尿病研究協(xié)作組全國(guó)糖尿病研究協(xié)作組全國(guó)19省市≥25歲隨機(jī)抽樣21萬2.28%1996年3王克安中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院糖尿病防治中心，協(xié)和，北大全國(guó)11省市20－74歲人口分層整群隨機(jī)抽樣4.3萬3.21%2000年4GuD阜外醫(yī)院，美國(guó)Tulane醫(yī)院全國(guó)10省市35－74歲人口分層整群隨機(jī)抽樣15.5萬6.4%2002年5李立明我國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查技術(shù)執(zhí)行組全國(guó)31省多階段分層整群隨機(jī)抽樣27.2萬2.69%2007-2008年6全國(guó)糖尿病研究協(xié)作組全國(guó)糖尿病研究協(xié)作組全國(guó)12省市20-70歲隨機(jī)抽樣4.8萬9.7%1全國(guó)糖尿病防治協(xié)作組．全國(guó)l4省市30萬人口中糖尿病調(diào)查報(bào)告．中華內(nèi)科雜志，1981，20(11)：678-683.2全國(guó)糖尿病防治協(xié)作組．1994年中國(guó)糖尿病患病率及其危險(xiǎn)因素．中華內(nèi)科雜志，l997，36(6)：384-389.3王克安,李天麟,向紅丁,等．中國(guó)糖尿病流行特點(diǎn)研究．中華流行病學(xué)雜志，l998，l9(5)：282-285.4GuD,ReynoldsK,DuanX,et．Diabetologia，2003，46(9)：1190-1198.5李贏明,饒克勤,孔靈芝,等．中國(guó)居民2002年?duì)I養(yǎng)與健康狀況凋查．中華流行病學(xué)雜志，2005．26(7)：478-484.6Dataonfile第3頁,共85頁，2024年2月25日，星期天“Wehavetotreatearlyandcarefully”

---WDuckworth

第4頁,共85頁，2024年2月25日，星期天１型、２型糖尿病臨床分期１型糖尿病２型糖尿病第１期遺傳易感性遺傳易感性及環(huán)境因素第２期啟動(dòng)自身免疫反應(yīng)。胰島β細(xì)胞功能缺陷和胰島素抵抗第３期免疫學(xué)異常糖耐量減低（IGT）第４期進(jìn)行性胰島β細(xì)胞功能喪失臨床糖尿病第５期臨床糖尿病第６期β細(xì)胞完全破壞第5頁,共85頁，2024年2月25日，星期天IGT

IFG

糖尿病前期

糖尿病

正常人

？

干預(yù)措施

無項(xiàng)目干預(yù)人數(shù)干預(yù)方法干預(yù)時(shí)間(年)風(fēng)險(xiǎn)減少DPP3,234生活方式358%Finnish522生活方式658%TRIPOD235胰島素增敏劑2.556%DPP3,234二甲雙胍331%STOP-NIDDM1，368阿卡波糖331%HOPE9,297雷米普利434%*

逆轉(zhuǎn)—新的糖尿病預(yù)防概念有，但效率低，仍有42－72％的糖尿病前期患者發(fā)生糖尿病*第6頁,共85頁，2024年2月25日，星期天PolonskyKSet.alNEnglJMed1988May12;318(19):1225-302型糖尿病患者(n=16)8006am時(shí)間

10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100

健康對(duì)照者(n=14)胰

島

素

分

泌

速

率pmol/min

T2DM的胰島素分泌特點(diǎn)－早相分泌缺失第7頁,共85頁，2024年2月25日，星期天在2型糖尿病中胰島素抵抗和

-細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致葡萄糖和脂質(zhì)代謝異常

胰腺

-細(xì)胞

胰島素抵抗高血糖胰島

-細(xì)胞去顆粒化減少胰島素含量脂肪組織

減少葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，降低GLUT4活性脂溶解增加+-血漿胰島素低增加葡萄糖生成TNF

提高血漿FFA提高TGTG抵抗?第8頁,共85頁，2024年2月25日，星期天b-細(xì)胞功能隨糖尿病進(jìn)展而減退:UKPDSAdaptedfromLebovitzH.DiabetesRev.1999;7(3):139-153.UKPDS16.Diabetes.1995;44:1249-1258.虛線表示根據(jù)UKPDS的HOMA資料0-6年向前和向后的外推趨勢(shì)餐后高血糖IGT2型糖尿病

I期2型糖尿病

II期2型糖尿病

III期診斷后的年數(shù)2510075050-12-10-6-20261014β-細(xì)胞功能(%)診斷時(shí)50%b-細(xì)胞仍有功能胰島素抵抗高胰島素血癥

HDL-CTG視網(wǎng)膜病腎臟病變神經(jīng)病變失明腎衰CHD截肢動(dòng)脈粥樣硬化高血糖高血壓第9頁,共85頁，2024年2月25日，星期天6.577.588.599.5HbA1C(%)FPG空腹血糖的貢獻(xiàn)餐后血糖的貢獻(xiàn)關(guān)注空腹血糖還是餐后血糖取決于A1C水平

DiabetesCare2003;26:881-885.第10頁,共85頁，2024年2月25日，星期天血糖控制目標(biāo)（重視血糖全面達(dá)標(biāo)）ADAIDF-EU?IDF-WPR?中國(guó)？HbA1c（%）正常：4-6%<7.0≤6.5≤6.5≤6.5

空腹血糖mmol/L<7.2<5.6≤6.14.4-6.1餐后血糖mmol/L<10.0<7.5≤8.0≤8.0第11頁,共85頁，2024年2月25日，星期天AACE2011年臨床實(shí)踐指南增加HbA1c作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)（6.5%）。取消了“糖尿病前期”的名稱，代之于“糖尿病危險(xiǎn)增高類型”，包括IFG,IGT,相應(yīng)增加了HbA1c5.7—6.4%的人群。第12頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

2型糖尿病控制目標(biāo)理想尚可差血糖(mmol/L)空腹非空腹4.4~6.14.4~8.0≤7.0≤10.0>7.0>10.0HbA1c(%)<6.56.5~7.5>7.5血壓(mmHg)<130/80>130/80~<140/90≥140/90BMI(kg/m2)男性女性<25<24<27<26≥27≥26TC(mmol/L)<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1~0.9<0.9TG(mmol/L)<1.5<2.2≥2.2LDL-C(mmol/L)<2.62.6~4.0>4.0第13頁,共85頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病的并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量糖尿病視網(wǎng)膜病成人首要的致盲原因糖尿病腎病導(dǎo)致終末期腎病的首要原因心血管疾病卒中提高2-4倍的心血管死亡和卒中糖尿病神經(jīng)病變非外傷性下肢截肢術(shù)的首要原因糖尿病患者每10人有8人死于心血管事件1FongDS,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.2MolitchME,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.3

KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

4GrayRP&YudkinJS.InTextbookofDiabetes1997.5MayfieldJA,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.第14頁,共85頁，2024年2月25日，星期天糖尿病的危害糖尿病在現(xiàn)代社會(huì)已成為致殘、致死的重要原因，國(guó)外研究結(jié)果顯示

40-50%失明

40%的慢性腎功能衰竭

50%的心腦血管病

60%的截肢是由糖尿病引起第15頁,共85頁，2024年2月25日，星期天糖尿病綜合治療的基礎(chǔ)血糖監(jiān)測(cè)胰島素和藥物治療運(yùn)動(dòng)治療糖尿病教育營(yíng)養(yǎng)治療駕轅之馬第16頁,共85頁，2024年2月25日，星期天Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病的鑒別

1型糖尿2型糖尿病起病年齡及其峰值多<25歲，12～14歲多>40歲，60～65歲起病方式多急劇，少數(shù)緩起緩慢而隱襲起病時(shí)體重多正?；蛳荻喑鼗蚍逝帧叭嘁簧佟卑Y狀常典型不典型，或無癥狀急性并發(fā)癥酮癥趨向大，易發(fā)生酮癥酸中毒酮癥趨向小，50歲以上易發(fā)生非酮癥高滲性昏迷慢性并發(fā)癥腎病35％～40％，主要死因5％～10％心血管病較少>70％，主要死因腦血管病較少較多胰島素及C肽釋放試驗(yàn)低下或缺乏峰值延遲或不足自身免疫因素ＩＣＡ80％陽性ＩＡＡ40～50％陽性ＧＡＤＡ60~96％陽性陰性胰島素治療及反應(yīng)依賴外源性胰島素生存，對(duì)胰島素敏感生存可不依賴外源性胰島素，應(yīng)用時(shí)對(duì)胰島素抵抗第17頁,共85頁，2024年2月25日，星期天糖尿病藥物分類及作用途徑血糖↑食物雙胍類-（二甲雙胍、苯乙雙胍）③-糖苷酶抑制劑-（阿卡波糖、伏格列波糖）④胰島素-（短、中、長(zhǎng)效及其短、長(zhǎng)效類似物）①磺脲類-（格列本脲、格列齊特、格列喹酮、格列吡嗪、格列美脲）②GLP-1類似物⑦DPP-4抑制劑GLP-1DPP-4噻唑烷二酮-（羅格列酮、吡格列酮）⑥⑤格列奈類-（那格列奈、瑞格列奈）SGLT2抑制劑⑧SGLT2=鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2，GLP-1=胰高血糖素樣肽-1，DPP-4=二肽酰肽酶-IV第18頁,共85頁，2024年2月25日，星期天降糖藥物分類◆促胰島素分泌劑

磺脲類

甲氨酰甲基苯甲酸衍生物◆增加胰島素敏感性

雙胍類

噻唑烷二酮類◆葡萄糖苷酶抑制劑◆胰島素（超短效、短效、中效、長(zhǎng)效、超長(zhǎng)效）◆1、腸促胰島素及類似物（GLP-1）

2、DPP-Ⅳ抑制劑

3、智能血糖控儀器第19頁,共85頁，2024年2月25日，星期天糖尿病的治療藥物動(dòng)物胰島素雙胍類純化胰島素人胰島素和半合成胰島素磺脲類甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲格列本脲格列吡嗪格列美脲LisproAspartGlargineα-糖苷酶抑制劑阿卡波唐米格列醇噻唑烷二酮類羅格列酮匹格列酮巴格列酮DPP-4胰高血糖素樣肽1（GLP1）氯茴苯酸類（苯甲酸衍生物）瑞格列奈那格列奈二甲雙胍1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s第20頁,共85頁，2024年2月25日，星期天口服降糖藥適應(yīng)癥主要用于治療2型糖尿病-飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療后，血糖控制不滿意者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療-酮癥酸中毒-高滲性非酮癥性酸中毒-合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)-妊娠-使用口服降糖藥物，血糖控制不滿意者第21頁,共85頁，2024年2月25日，星期天葡萄糖胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃

-糖苷酶抑制劑磺脲類氯茴苯酸雙胍類AdaptedfromKobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.胰島素增敏劑胰島素增敏劑口服抗糖尿病藥物的主要作用位點(diǎn)口服降糖藥物的主要作用位點(diǎn)第22頁,共85頁，2024年2月25日，星期天磺脲類（Sulfonylureas,Su）降血糖作用機(jī)理◆主要刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素與β細(xì)胞膜上的Su受體特異性結(jié)合，使K+

通道關(guān)閉，膜電位改變，Ca++通道開啟，胞內(nèi)Ca++升高，使胰島素分泌◆胰外效應(yīng)肝臟胰島素抵抗減輕外周組織胰島素抵抗減輕第23頁,共85頁，2024年2月25日，星期天胰島素促泌劑

第24頁,共85頁，2024年2月25日，星期天適應(yīng)癥

◆DM2，非肥胖者的一線治療藥物禁忌癥◆

DM2伴酮癥酸中毒，或有酮癥和傾向◆嚴(yán)重感染，手術(shù)及應(yīng)激時(shí)◆嚴(yán)重甲狀腺疾病嚴(yán)重慢性并發(fā)癥，嚴(yán)重肝腎功不全，白細(xì)胞減少者◆妊娠時(shí)，或?qū)Ρ舅庍^敏者第25頁,共85頁，2024年2月25日，星期天磺脲類降糖治療效果◆多數(shù)2型糖尿?。―M2）開始治療時(shí)有效◆空腹及餐后血糖可降低◆

HbAlc可下降1-2%◆隨著病程延長(zhǎng)，效果漸差；磺脲類繼發(fā)性失效，每年約10%患者失效，5年后約半數(shù)病人還能保持滿意血糖控制第26頁,共85頁，2024年2月25日，星期天不同磺脲類藥物藥效及劑量

藥效時(shí)間半衰期劑型每日劑量分次/日（h）（h）（mg/片）(mg）甲磺丁脲

6~124~8 500500~15002~3格列苯脲

16~2410~162.52.5~151~2格列齊特

12~2412 8080~3201~3格列吡嗪8~242~4 52.5~302~3格列喹酮

6~8

2~4

30

180

2~3格列美脲

245~812~81

第27頁,共85頁，2024年2月25日，星期天排泄途徑（%） 代謝產(chǎn)物腎臟 肝臟格列苯脲

50 50 有降糖作用格列齊特

60-70 20

抑制PC聚集、降脂格列吡嗪

90 10 抑制PC聚集、降脂格列喹酮

5 95格列美脲

6040（100）無降糖作用磺脲類藥物代謝特點(diǎn)第28頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

不良反應(yīng)通常耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率3.2%◆低血糖,最常見，最嚴(yán)重（見于格列本脲）◆

1-3%消化道不適◆

<0.1%血液系統(tǒng)反應(yīng)，過敏反應(yīng)◆可能的心血管不良反應(yīng)？？--有爭(zhēng)論有報(bào)道：磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心肌對(duì)缺血時(shí)的正常擴(kuò)張反應(yīng)第29頁,共85頁，2024年2月25日，星期天磺脲類藥物相互作用合用增加低血糖：丙磺舒、別嘌醇，H2受體阻斷藥，水楊酸鹽、貝特類降脂藥，MAOI、奎尼丁、胍乙啶、水楊酸鹽，β受體阻斷藥，合用其他降血糖藥物。合用升高血糖：糖皮質(zhì)激素、雌激素、噻嗪類利尿劑、苯妥因鈉、利福平。乙醇本身具有致低血糖作用，并可延緩本藥的代謝。第30頁,共85頁，2024年2月25日，星期天低血糖的誘因◆進(jìn)餐延遲，或體力活動(dòng)加劇，尤其二者兼有◆藥物劑量過大，尤其長(zhǎng)效制劑◆一般不嚴(yán)重，進(jìn)食可緩解◆年老者體弱，長(zhǎng)期劑量偏大，可發(fā)生嚴(yán)重低血糖，甚至死亡第31頁,共85頁，2024年2月25日，星期天注意:◆餐前半小時(shí)服用，從小劑量開始◆對(duì)老年人和腎功能不全者建議用短效或安全線高磺脲類藥物◆優(yōu)降糖易導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖，老年人慎用◆不主張足量使用，3~4片即可第32頁,共85頁，2024年2月25日，星期天磺脲類藥物原發(fā)和繼發(fā)失效◆原發(fā)性失效：開始服用磺脲類藥物至最大量1月以內(nèi)空腹血糖>10mmol/L，HbA1c>9.5%◆繼發(fā)性失效：開始服用磺脲類藥物有效，

3月~1年以上逐漸無效，加大至最大劑量，空腹血糖>10mmol/L，HbA1c>9.5%第33頁,共85頁，2024年2月25日，星期天磺脲類繼發(fā)失效的原因◆糖尿病治療上的原因◆病人未遵醫(yī)囑按時(shí)按量服藥◆飲食控制放松進(jìn)食量增多◆體育鍛煉減少◆磺脲類藥物劑量不夠第34頁,共85頁，2024年2月25日，星期天磺脲類繼發(fā)失效的原因病人出現(xiàn)下列夾雜情況◆同時(shí)發(fā)生其他疾病◆發(fā)生了某種應(yīng)激狀態(tài)◆使用了加重糖尿病的藥物：糖皮質(zhì)激素、雌激素、利尿劑、苯巴比妥、利福平等.第35頁,共85頁，2024年2月25日，星期天磺脲類繼發(fā)性失效的原因◆高血糖的毒性作用：胰島素分泌障礙胰島素敏感性降低◆糖尿病本身的發(fā)展：

β細(xì)胞分泌胰島素缺陷加重胰島素抵抗加重第36頁,共85頁，2024年2月25日，星期天磺脲類繼發(fā)失效的處理◆仔細(xì)了解有無以下情況病人未遵醫(yī)囑藥物劑量不夠病人出現(xiàn)夾雜情況

◆對(duì)上述情況加以糾正、處理聯(lián)合其他口服藥物加用或換用胰島素第37頁,共85頁，2024年2月25日，星期天磺脲類藥物臨床應(yīng)用原則DM2，非肥胖者的一線治療藥物老年患者或餐后血糖升高為主者：短效輕中度腎功不全患者：格列喹酮、格列美脲病程較長(zhǎng)空腹血糖較高的DM2：中長(zhǎng)效心血管高危因素或已發(fā)生過心肌梗塞患者：格列美脲、格列齊特、格列吡嗪第38頁,共85頁，2024年2月25日，星期天甲氨酰甲基苯甲酸衍生物（Repaglinide，瑞格列奈；那格列奈）餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑◆作用機(jī)理：與Su相似，有不同點(diǎn)◆與胰島β細(xì)胞膜上結(jié)合位點(diǎn)不同◆不加速β細(xì)胞功能衰竭

不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)

不抑制蛋白質(zhì)（胰島素原）的合成

不促進(jìn)胞泌作用第39頁,共85頁，2024年2月25日，星期天瑞格列奈作用特點(diǎn)◆口服吸收好，30-60分鐘達(dá)最大血液濃度◆半衰期60分鐘，生物利用度63%◆

92%經(jīng)糞膽途徑排泄，代謝產(chǎn)物無降糖活性◆降低空腹血糖4.1mmol/l，餐后血糖5.7 mmol/L◆HbA1c降低1.8%第40頁,共85頁，2024年2月25日，星期天瑞格列奈臨床應(yīng)用◆適用于DM2，單獨(dú)或與雙胍類，α-糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑、NPH胰島素合用◆進(jìn)餐時(shí)服用，不進(jìn)餐不服藥◆初始劑量0.5mg，最大單劑量每次主餐前4mg,

每日最大劑量16mg第41頁,共85頁，2024年2月25日，星期天瑞格列奈安全性及不良反應(yīng)◆耐受性好，僅少數(shù)人有輕度的不良反應(yīng)常見：頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、震顫、食欲增加◆低血糖發(fā)生率低，癥狀輕，多在白天發(fā)生◆

92%經(jīng)糞膽途徑排泄第42頁,共85頁，2024年2月25日，星期天雙胍類(Biguanides)◆苯乙雙胍(降糖靈)國(guó)外已淘汰，應(yīng)用不當(dāng)可引起乳酸酸中毒◆二甲雙胍為目前國(guó)際、國(guó)內(nèi)主要應(yīng)用的雙胍類藥物，引起乳酸酸中毒少第43頁,共85頁，2024年2月25日，星期天二甲雙胍作用機(jī)理◆抑制肝糖原異生，減少肝葡萄糖輸出◆減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收◆增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性◆增強(qiáng)外圍組織對(duì)葡萄糖的攝取◆不刺激胰島素分泌，單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖第44頁,共85頁，2024年2月25日，星期天雙胍類第45頁,共85頁，2024年2月25日，星期天二甲雙胍適應(yīng)癥◆DM2，肥胖，胰島素偏高者尤為相宜◆DM2磺脲類繼發(fā)性失效改用或加用此藥◆DM1用胰島素治療，血糖不穩(wěn)定，加用二甲雙胍，可以有助于穩(wěn)定血糖，減少胰島素用量第46頁,共85頁，2024年2月25日，星期天二甲雙胍治療效果◆降低空腹、餐后高血糖◆降低HbA1c(1-2%)◆與磺脲類效果相似◆降低VLDL-C，TG◆輕度降低LDL-C，升高HDL-C◆不增加體重，可伴體重降低第47頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

二甲雙胍不良反應(yīng)◆最常見：消化道反應(yīng)腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、厭食◆最重要：乳酸性酸中毒肝腎功能減退、老年人等情況應(yīng)加警惕第48頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

二甲雙胍用藥方法◆開始時(shí)用小劑量，每次250mg,

日服2-3次，餐中或餐后服◆告知病人有可能出現(xiàn)消化道反應(yīng)，經(jīng)一段時(shí)間有可能減輕、消失◆按需逐漸調(diào)整劑量，每日以2000mg為度◆老年人減量第49頁,共85頁，2024年2月25日，星期天二甲雙胍禁忌癥◆對(duì)此藥過敏者◆心力衰竭、心肌梗死或缺血者◆肝、腎功能損害者

血清肌酐水平男性≥1.5mg/dL，女性≥1.4mg/dL，肌苷清除率<60ml/min◆糖尿病并發(fā)急性并發(fā)癥◆血管造影前后48h暫停服用◆維生素B12和葉酸缺乏未糾正者禁用第50頁,共85頁，2024年2月25日，星期天 α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖（拜糖蘋）米格列醇伏格列波糖（倍欣）第51頁,共85頁，2024年2月25日，星期天α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）抑制劑阿卡波糖（Acaebose）作用機(jī)理◆抑制α糖苷酶，此酶將小分子復(fù)合糖分解為單糖，主要為葡萄糖后，方能吸收◆延緩腸道碳水化合物的吸收降低餐后高血糖◆減輕餐后高血糖對(duì)β細(xì)胞的刺激作用◆增加胰島素敏感性第52頁,共85頁，2024年2月25日，星期天第53頁,共85頁，2024年2月25日，星期天阿卡波糖適應(yīng)癥

◆DM2，也適用于兒童及青春期DM2，IGT◆可單獨(dú)應(yīng)用◆也可與磺脲類或二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，改善上二類藥物的效果（UKPDS證明）◆對(duì)用胰島素治療的DM1血糖不穩(wěn)定者，可合用阿卡波糖，改善血糖控制，但二者應(yīng)減量，并注意低血糖的發(fā)生第54頁,共85頁，2024年2月25日，星期天阿卡波糖禁忌癥◆對(duì)此藥呈過敏反應(yīng)◆腸道疾?。貉装Y、潰瘍、消化不良、疝等◆腎功能減退，血清肌酐>2.0mg/dl◆肝硬化◆糖尿病伴急性并發(fā)癥、感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、酮癥酸中毒◆合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱α糖苷酶抑制的效果◆妊娠、哺乳第55頁,共85頁，2024年2月25日，星期天阿卡波糖治療效果◆可顯著降低餐后高血糖◆空腹血糖亦可有輕度降低◆HbAlc降低約1%，與磺脲類合用HbAlc可降低約2%◆作用不會(huì)隨時(shí)間推移而降低第56頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

阿卡波糖治療效果◆不增高血清胰島素，反而使其稍降低◆不增加體重，少數(shù)病人體重可下降◆單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖；與其他降糖藥或胰島素合用有可能引起低血糖，如發(fā)生應(yīng)采用葡萄糖治療，其他糖類無效第57頁,共85頁，2024年2月25日，星期天阿卡波糖用藥方法◆原則：開始量小，緩慢增加◆在就餐時(shí)，先服藥隨即進(jìn)餐，過早或過遲，服藥降低效果◆開始時(shí)每日2-3次，每次25mg以后逐步、緩慢加量，最多增至每日100mgTid◆老年人用量酌減第58頁,共85頁，2024年2月25日，星期天阿卡波糖不良反應(yīng)◆主要為消化道反應(yīng)，由于治療初期碳水化合物在小腸內(nèi)未完全吸收，到達(dá)結(jié)腸時(shí)，在細(xì)菌作用下發(fā)酵所致腹脹，排氣增加、腹痛、腹瀉經(jīng)數(shù)周后，小腸中、下段α-糖苷酶被誘導(dǎo)出來，碳水化合物在整個(gè)小腸內(nèi)逐漸吸收，不到達(dá)結(jié)腸，消化道反應(yīng)即減輕、消失第59頁,共85頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮(Thiotholidinediones)（羅格列酮、吡格列酮、巴格列酮）降血糖作用機(jī)理：◆減輕外周組織對(duì)胰島素的抵抗◆減少肝中糖原異生作用◆激活PPARr（過氧化物酶體增殖激活受體γ1）

PPARr為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖脂代謝基因的轉(zhuǎn)錄◆抑制瘦素的表達(dá)第60頁,共85頁，2024年2月25日，星期天脂解作用增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出增加高血糖胰島素抵抗

細(xì)胞功能異常游離脂肪酸升高葡萄糖毒性脂毒性胰島素抵抗與

細(xì)胞功能異常相關(guān)聯(lián)第61頁,共85頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮通過激活PPAR

減輕脂肪、肝臟和肌肉中的胰島素抵抗胰島素抵抗減輕正常血糖脂肪組織提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和GLUT-4脂溶解減少+-減少葡萄糖輸出血漿FFA水平降低噻唑烷二酮胰腺

-細(xì)胞

胰島

-細(xì)胞顆?；岣咭葝u素含量PPARgTNFaTG

TG抵抗？第62頁,共85頁，2024年2月25日，星期天FreedMI,etal.AmJCardiol2002;90:947–952.Cheng-LaiA&LevineA.HeartDis2000;2:326–333.羅格列酮改善糖尿病脂質(zhì)紊亂HDL持續(xù)增加至32%增加HDL2顆粒的比例小而致密的LDL減少對(duì)甘油三酯的中性作用TC/HDL，LDL/HDL的中性作用有報(bào)道羅格列酮有增加心血管危險(xiǎn)性第63頁,共85頁，2024年2月25日，星期天羅格列酮對(duì)組織甘油三酯累積的影響文迪雅減少肝內(nèi)脂肪減少肌肉脂肪減少胰島內(nèi)脂肪改善肝功改善肌肉胰島素敏感性改善b細(xì)胞功能ArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):11–19.第64頁,共85頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮作用特點(diǎn)◆改善胰島素敏感性，降低FFA、TNF-

◆胰島素原/胰島素

◆保護(hù)

細(xì)胞功能，有助于延緩病情進(jìn)展◆具有保護(hù)心血管的作用◆改善血脂紊亂（HDL

，TG、LDL

）◆血壓下降◆血栓溶解功能增強(qiáng)第65頁,共85頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮的適應(yīng)癥及效果◆治療2型糖尿病，單獨(dú)應(yīng)用或與磺脲類、雙胍類、胰島素合用◆降低空腹及餐后血糖，單獨(dú)用不引起低血糖◆單獨(dú)應(yīng)用可降低HbAlc約0.5%，與其他血糖藥合用，HbAlc下降更多第66頁,共85頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮用藥方法◆餐前，或進(jìn)餐時(shí)服用◆羅格列酮：開始劑量2-4mg/日，最大12mg/日◆吡格列酮：開始劑量15mg/日，最大45mg/日◆合用其他降糖藥時(shí)應(yīng)減少劑量第67頁,共85頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮不良反應(yīng)及禁忌癥◆部分病人可出現(xiàn)肝功能測(cè)驗(yàn)異常，因此在用藥前應(yīng)檢查肝功、治療中定期測(cè)定肝功能，并警惕肝功受損的表現(xiàn)◆與磺脲類、胰島素合用，部分病人可出現(xiàn)低血糖◆有肝損害者禁用◆水腫，約5%病人出現(xiàn)輕度稀釋性血色素水平降低第68頁,共85頁，2024年2月25日，星期天降糖藥物與低血糖抗高血糖藥：雙胍類：二甲雙胍單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮

-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋?）降血糖藥：磺脲類可能引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素第69頁,共85頁，2024年2月25日，星期天降糖藥安全性特殊人群肝功能不全患者慎用腎功能不全患者慎用心血管疾病慎用妊娠期婦女慎用哺乳期婦女慎用老年患者胰島素B噻唑烷二酮C雙胍類B磺酰脲類B,C格列奈類C糖苷酶抑制劑B新型降糖藥第70頁,共85頁，2024年2月25日，星期天使用口服降糖藥應(yīng)考慮◆首選什么藥物及劑量◆劑量以什么樣速度增加◆希望達(dá)到血糖水平是什么◆何時(shí)開始聯(lián)合治療◆

2~3種藥物怎樣聯(lián)合◆聯(lián)合用藥安全性如何第71頁,共85頁，2024年2月25日，星期天促進(jìn)糖元的合成加速糖的氧化分解促進(jìn)糖轉(zhuǎn)化為脂肪抑制糖的異生增加了血糖的去路減少了血糖的來源使血糖下降胰島素第72頁,共85頁，2024年2月25日，星期天胰島素制劑及其作用時(shí)間作用類別注射途徑作用時(shí)間（h）給藥時(shí)間開始最強(qiáng)持續(xù)超短效賴脯胰島素皮下0.25~0.50.5~1.53~5進(jìn)餐前門冬胰島素皮下0.25~0.331~33~5進(jìn)餐前短效胰島素皮下靜脈0.5即刻2~40.56~82餐前0.5按病情需要單峰中性胰島素皮下0.52~46~8餐前0.5諾和靈R皮下0.51~36~8餐前0.5優(yōu)泌林R皮下0.51~38餐前0.5中效單峰中效胰島素皮下2~48~1218~24每日１～２次諾和靈N皮下1.54~1218~24每日１～２次優(yōu)泌林N皮下1~26~1218~24每日１～２次第73頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

長(zhǎng)效特慢胰島素皮下5~716~1830~36

早或晚餐前1h每日1次諾和靈UL皮下5~716~1830~36優(yōu)泌林UL皮下5~716~1830~36

PZI皮下3~414~2024~36單峰PZI皮下3~414~2024~36特慢甘精胰島素皮下1~2無峰值24睡前1次Detemir皮下1~2無峰值24預(yù)混諾和靈30R皮下0.52~824早或晚餐前0.5h每日1~2次優(yōu)泌林70/30皮下0.52~824諾和靈50R皮下0.52~824第74頁,共85頁，2024年2月25日，星期天腸促胰島素及類似物（GLP-1）與靜脈注射葡萄糖相比，口服等量葡萄糖可促進(jìn)更多的胰島素分泌，因而提出了胃腸-胰島軸的概念，并經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)了胃腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的肽類物質(zhì)對(duì)胰島素的分泌調(diào)節(jié)作用。這些肽類物質(zhì)統(tǒng)稱為腸促胰島素（Incretin），包括腸抑胃肽（Gastricinhibitorypolypeptide,GIP），也稱葡萄糖依賴性促胰島素多肽(Glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide,GIP)，胰高血糖素樣肽-1(Glucagonlikepeptide-1,GLP-1)及胃腸釋放肽（Gastrinreleasing

peptide,GRP）。目前的研究熱點(diǎn)主要集中在與GLP-1相關(guān)的作用上第75頁,共85頁，2024年2月25日，星期天AdaptedfromBrubakerPL,DruckerDJEndocrinology2004;145:2653–2659;ZanderMetalLancet2002;359:824–830;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;BuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:1427–1483.腸促胰島素通過對(duì)胰島細(xì)胞功能的作用調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)活性的

GLP-1和GIP胃腸道腸促胰島素激素釋放胰腺血糖控制胃腸道Alpha細(xì)胞

alpha細(xì)胞分泌的胰高糖素(GLP-1)

葡萄糖依賴性增加的胰島素和減少的胰高糖素降低肝糖輸出Beta細(xì)胞

葡萄糖依賴性beta細(xì)胞分泌的胰島素

(GLP-1andGIP)胰島素促進(jìn)外周葡萄糖攝取攝取食物第76頁,共85頁，2024年2月25日，星期天GLP-1的主要生物學(xué)作用（1）促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌與合成（2）作為胰高血糖素分泌的強(qiáng)抑制劑，抑制快速和餐后胰高血糖素的分泌，使胰島素/胰高血糖素比值要符合生理狀態(tài)（3）抑制胰島β細(xì)胞的凋亡（4）誘導(dǎo)β細(xì)胞再生，研究證實(shí)GLP-1可以刺激胰腺導(dǎo)管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為胰島素樣細(xì)胞。此外，GLP-1作為胰腺細(xì)胞生長(zhǎng)因子和胰島數(shù)量調(diào)節(jié)因子，對(duì)胰島數(shù)量和體積也有積極作用（5）抑制肝