糖尿病藥物的規(guī)范化使用

關于糖尿病藥物的規(guī)范化使用MedicalandHealthAnnualEncyclopaediaBritannica,1999糖尿病:一種21世紀的流行病3

成為僅次于腫瘤和心血管疾病相當于愛滋病“死亡殺手”“本世紀頭20年糖尿病將重蹈愛滋病上世紀后20年之復轍”

“11-14聯合國糖尿病日”第2頁,共85頁，2024年2月25日，星期天中國糖尿病患病率快速增加調查年份研究單位地區(qū)樣本概況樣本量糖尿病標化患病率1980年1全國糖尿病研究協(xié)作組全國糖尿病研究協(xié)作組全國14省市隨機抽樣30萬0.67%1994年2全國糖尿病研究協(xié)作組全國糖尿病研究協(xié)作組全國19省市≥25歲隨機抽樣21萬2.28%1996年3王克安中國預防醫(yī)學科學院糖尿病防治中心，協(xié)和，北大全國11省市20－74歲人口分層整群隨機抽樣4.3萬3.21%2000年4GuD阜外醫(yī)院，美國Tulane醫(yī)院全國10省市35－74歲人口分層整群隨機抽樣15.5萬6.4%2002年5李立明我國居民營養(yǎng)與健康狀況調查技術執(zhí)行組全國31省多階段分層整群隨機抽樣27.2萬2.69%2007-2008年6全國糖尿病研究協(xié)作組全國糖尿病研究協(xié)作組全國12省市20-70歲隨機抽樣4.8萬9.7%1全國糖尿病防治協(xié)作組．全國l4省市30萬人口中糖尿病調查報告．中華內科雜志，1981，20(11)：678-683.2全國糖尿病防治協(xié)作組．1994年中國糖尿病患病率及其危險因素．中華內科雜志，l997，36(6)：384-389.3王克安,李天麟,向紅丁,等．中國糖尿病流行特點研究．中華流行病學雜志，l998，l9(5)：282-285.4GuD,ReynoldsK,DuanX,et．Diabetologia，2003，46(9)：1190-1198.5李贏明,饒克勤,孔靈芝,等．中國居民2002年營養(yǎng)與健康狀況凋查．中華流行病學雜志，2005．26(7)：478-484.6Dataonfile第3頁,共85頁，2024年2月25日，星期天“Wehavetotreatearlyandcarefully”

---WDuckworth

第4頁,共85頁，2024年2月25日，星期天１型、２型糖尿病臨床分期１型糖尿?。残吞悄虿〉冢逼谶z傳易感性遺傳易感性及環(huán)境因素第２期啟動自身免疫反應。胰島β細胞功能缺陷和胰島素抵抗第３期免疫學異常糖耐量減低（IGT）第４期進行性胰島β細胞功能喪失臨床糖尿病第５期臨床糖尿病第６期β細胞完全破壞第5頁,共85頁，2024年2月25日，星期天IGT

IFG

糖尿病前期

糖尿病

正常人

？

干預措施

無項目干預人數干預方法干預時間(年)風險減少DPP3,234生活方式358%Finnish522生活方式658%TRIPOD235胰島素增敏劑2.556%DPP3,234二甲雙胍331%STOP-NIDDM1，368阿卡波糖331%HOPE9,297雷米普利434%*

逆轉—新的糖尿病預防概念有，但效率低，仍有42－72％的糖尿病前期患者發(fā)生糖尿病*第6頁,共85頁，2024年2月25日，星期天PolonskyKSet.alNEnglJMed1988May12;318(19):1225-302型糖尿病患者(n=16)8006am時間

10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100

健康對照者(n=14)胰

島

素

分

泌

速

率pmol/min

T2DM的胰島素分泌特點－早相分泌缺失第7頁,共85頁，2024年2月25日，星期天在2型糖尿病中胰島素抵抗和

-細胞功能障礙導致葡萄糖和脂質代謝異常

胰腺

-細胞

胰島素抵抗高血糖胰島

-細胞去顆?；瘻p少胰島素含量脂肪組織

減少葡萄糖轉運，降低GLUT4活性脂溶解增加+-血漿胰島素低增加葡萄糖生成TNF

提高血漿FFA提高TGTG抵抗?第8頁,共85頁，2024年2月25日，星期天b-細胞功能隨糖尿病進展而減退:UKPDSAdaptedfromLebovitzH.DiabetesRev.1999;7(3):139-153.UKPDS16.Diabetes.1995;44:1249-1258.虛線表示根據UKPDS的HOMA資料0-6年向前和向后的外推趨勢餐后高血糖IGT2型糖尿病

I期2型糖尿病

II期2型糖尿病

III期診斷后的年數2510075050-12-10-6-20261014β-細胞功能(%)診斷時50%b-細胞仍有功能胰島素抵抗高胰島素血癥

HDL-CTG視網膜病腎臟病變神經病變失明腎衰CHD截肢動脈粥樣硬化高血糖高血壓第9頁,共85頁，2024年2月25日，星期天6.577.588.599.5HbA1C(%)FPG空腹血糖的貢獻餐后血糖的貢獻關注空腹血糖還是餐后血糖取決于A1C水平

DiabetesCare2003;26:881-885.第10頁,共85頁，2024年2月25日，星期天血糖控制目標（重視血糖全面達標）ADAIDF-EU?IDF-WPR?中國？HbA1c（%）正常：4-6%<7.0≤6.5≤6.5≤6.5

空腹血糖mmol/L<7.2<5.6≤6.14.4-6.1餐后血糖mmol/L<10.0<7.5≤8.0≤8.0第11頁,共85頁，2024年2月25日，星期天AACE2011年臨床實踐指南增加HbA1c作為糖尿病診斷標準（6.5%）。取消了“糖尿病前期”的名稱，代之于“糖尿病危險增高類型”，包括IFG,IGT,相應增加了HbA1c5.7—6.4%的人群。第12頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

2型糖尿病控制目標理想尚可差血糖(mmol/L)空腹非空腹4.4~6.14.4~8.0≤7.0≤10.0>7.0>10.0HbA1c(%)<6.56.5~7.5>7.5血壓(mmHg)<130/80>130/80~<140/90≥140/90BMI(kg/m2)男性女性<25<24<27<26≥27≥26TC(mmol/L)<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1~0.9<0.9TG(mmol/L)<1.5<2.2≥2.2LDL-C(mmol/L)<2.62.6~4.0>4.0第13頁,共85頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病的并發(fā)癥嚴重影響患者生存質量糖尿病視網膜病成人首要的致盲原因糖尿病腎病導致終末期腎病的首要原因心血管疾病卒中提高2-4倍的心血管死亡和卒中糖尿病神經病變非外傷性下肢截肢術的首要原因糖尿病患者每10人有8人死于心血管事件1FongDS,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.2MolitchME,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.3

KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

4GrayRP&YudkinJS.InTextbookofDiabetes1997.5MayfieldJA,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.第14頁,共85頁，2024年2月25日，星期天糖尿病的危害糖尿病在現代社會已成為致殘、致死的重要原因，國外研究結果顯示

40-50%失明

40%的慢性腎功能衰竭

50%的心腦血管病

60%的截肢是由糖尿病引起第15頁,共85頁，2024年2月25日，星期天糖尿病綜合治療的基礎血糖監(jiān)測胰島素和藥物治療運動治療糖尿病教育營養(yǎng)治療駕轅之馬第16頁,共85頁，2024年2月25日，星期天Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病的鑒別

1型糖尿2型糖尿病起病年齡及其峰值多<25歲，12～14歲多>40歲，60～65歲起病方式多急劇，少數緩起緩慢而隱襲起病時體重多正?；蛳荻喑鼗蚍逝帧叭嘁簧佟卑Y狀常典型不典型，或無癥狀急性并發(fā)癥酮癥趨向大，易發(fā)生酮癥酸中毒酮癥趨向小，50歲以上易發(fā)生非酮癥高滲性昏迷慢性并發(fā)癥腎病35％～40％，主要死因5％～10％心血管病較少>70％，主要死因腦血管病較少較多胰島素及C肽釋放試驗低下或缺乏峰值延遲或不足自身免疫因素ＩＣＡ80％陽性ＩＡＡ40～50％陽性ＧＡＤＡ60~96％陽性陰性胰島素治療及反應依賴外源性胰島素生存，對胰島素敏感生存可不依賴外源性胰島素，應用時對胰島素抵抗第17頁,共85頁，2024年2月25日，星期天糖尿病藥物分類及作用途徑血糖↑食物雙胍類-（二甲雙胍、苯乙雙胍）③-糖苷酶抑制劑-（阿卡波糖、伏格列波糖）④胰島素-（短、中、長效及其短、長效類似物）①磺脲類-（格列本脲、格列齊特、格列喹酮、格列吡嗪、格列美脲）②GLP-1類似物⑦DPP-4抑制劑GLP-1DPP-4噻唑烷二酮-（羅格列酮、吡格列酮）⑥⑤格列奈類-（那格列奈、瑞格列奈）SGLT2抑制劑⑧SGLT2=鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白2，GLP-1=胰高血糖素樣肽-1，DPP-4=二肽酰肽酶-IV第18頁,共85頁，2024年2月25日，星期天降糖藥物分類◆促胰島素分泌劑

磺脲類

甲氨酰甲基苯甲酸衍生物◆增加胰島素敏感性

雙胍類

噻唑烷二酮類◆葡萄糖苷酶抑制劑◆胰島素（超短效、短效、中效、長效、超長效）◆1、腸促胰島素及類似物（GLP-1）

2、DPP-Ⅳ抑制劑

3、智能血糖控儀器第19頁,共85頁，2024年2月25日，星期天糖尿病的治療藥物動物胰島素雙胍類純化胰島素人胰島素和半合成胰島素磺脲類甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲格列本脲格列吡嗪格列美脲LisproAspartGlargineα-糖苷酶抑制劑阿卡波唐米格列醇噻唑烷二酮類羅格列酮匹格列酮巴格列酮DPP-4胰高血糖素樣肽1（GLP1）氯茴苯酸類（苯甲酸衍生物）瑞格列奈那格列奈二甲雙胍1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s第20頁,共85頁，2024年2月25日，星期天口服降糖藥適應癥主要用于治療2型糖尿病-飲食控制及運動治療后，血糖控制不滿意者2型糖尿病出現以下情況，則應采用胰島素治療-酮癥酸中毒-高滲性非酮癥性酸中毒-合并感染、創(chuàng)傷或大手術-妊娠-使用口服降糖藥物，血糖控制不滿意者第21頁,共85頁，2024年2月25日，星期天葡萄糖胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃

-糖苷酶抑制劑磺脲類氯茴苯酸雙胍類AdaptedfromKobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.胰島素增敏劑胰島素增敏劑口服抗糖尿病藥物的主要作用位點口服降糖藥物的主要作用位點第22頁,共85頁，2024年2月25日，星期天磺脲類（Sulfonylureas,Su）降血糖作用機理◆主要刺激胰島β細胞分泌胰島素與β細胞膜上的Su受體特異性結合，使K+

通道關閉，膜電位改變，Ca++通道開啟，胞內Ca++升高，使胰島素分泌◆胰外效應肝臟胰島素抵抗減輕外周組織胰島素抵抗減輕第23頁,共85頁，2024年2月25日，星期天胰島素促泌劑

第24頁,共85頁，2024年2月25日，星期天適應癥

◆DM2，非肥胖者的一線治療藥物禁忌癥◆

DM2伴酮癥酸中毒，或有酮癥和傾向◆嚴重感染，手術及應激時◆嚴重甲狀腺疾病嚴重慢性并發(fā)癥，嚴重肝腎功不全，白細胞減少者◆妊娠時，或對本藥過敏者第25頁,共85頁，2024年2月25日，星期天磺脲類降糖治療效果◆多數2型糖尿?。―M2）開始治療時有效◆空腹及餐后血糖可降低◆

HbAlc可下降1-2%◆隨著病程延長，效果漸差；磺脲類繼發(fā)性失效，每年約10%患者失效，5年后約半數病人還能保持滿意血糖控制第26頁,共85頁，2024年2月25日，星期天不同磺脲類藥物藥效及劑量

藥效時間半衰期劑型每日劑量分次/日（h）（h）（mg/片）(mg）甲磺丁脲

6~124~8 500500~15002~3格列苯脲

16~2410~162.52.5~151~2格列齊特

12~2412 8080~3201~3格列吡嗪8~242~4 52.5~302~3格列喹酮

6~8

2~4

30

180

2~3格列美脲

245~812~81

第27頁,共85頁，2024年2月25日，星期天排泄途徑（%） 代謝產物腎臟 肝臟格列苯脲

50 50 有降糖作用格列齊特

60-70 20

抑制PC聚集、降脂格列吡嗪

90 10 抑制PC聚集、降脂格列喹酮

5 95格列美脲

6040（100）無降糖作用磺脲類藥物代謝特點第28頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

不良反應通常耐受性好，不良反應發(fā)生率3.2%◆低血糖,最常見，最嚴重（見于格列本脲）◆

1-3%消化道不適◆

<0.1%血液系統(tǒng)反應，過敏反應◆可能的心血管不良反應？？--有爭論有報道：磺脲類藥物能關閉心肌細胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心肌對缺血時的正常擴張反應第29頁,共85頁，2024年2月25日，星期天磺脲類藥物相互作用合用增加低血糖：丙磺舒、別嘌醇，H2受體阻斷藥，水楊酸鹽、貝特類降脂藥，MAOI、奎尼丁、胍乙啶、水楊酸鹽，β受體阻斷藥，合用其他降血糖藥物。合用升高血糖：糖皮質激素、雌激素、噻嗪類利尿劑、苯妥因鈉、利福平。乙醇本身具有致低血糖作用，并可延緩本藥的代謝。第30頁,共85頁，2024年2月25日，星期天低血糖的誘因◆進餐延遲，或體力活動加劇，尤其二者兼有◆藥物劑量過大，尤其長效制劑◆一般不嚴重，進食可緩解◆年老者體弱，長期劑量偏大，可發(fā)生嚴重低血糖，甚至死亡第31頁,共85頁，2024年2月25日，星期天注意:◆餐前半小時服用，從小劑量開始◆對老年人和腎功能不全者建議用短效或安全線高磺脲類藥物◆優(yōu)降糖易導致嚴重低血糖，老年人慎用◆不主張足量使用，3~4片即可第32頁,共85頁，2024年2月25日，星期天磺脲類藥物原發(fā)和繼發(fā)失效◆原發(fā)性失效：開始服用磺脲類藥物至最大量1月以內空腹血糖>10mmol/L，HbA1c>9.5%◆繼發(fā)性失效：開始服用磺脲類藥物有效，

3月~1年以上逐漸無效，加大至最大劑量，空腹血糖>10mmol/L，HbA1c>9.5%第33頁,共85頁，2024年2月25日，星期天磺脲類繼發(fā)失效的原因◆糖尿病治療上的原因◆病人未遵醫(yī)囑按時按量服藥◆飲食控制放松進食量增多◆體育鍛煉減少◆磺脲類藥物劑量不夠第34頁,共85頁，2024年2月25日，星期天磺脲類繼發(fā)失效的原因病人出現下列夾雜情況◆同時發(fā)生其他疾病◆發(fā)生了某種應激狀態(tài)◆使用了加重糖尿病的藥物：糖皮質激素、雌激素、利尿劑、苯巴比妥、利福平等.第35頁,共85頁，2024年2月25日，星期天磺脲類繼發(fā)性失效的原因◆高血糖的毒性作用：胰島素分泌障礙胰島素敏感性降低◆糖尿病本身的發(fā)展：

β細胞分泌胰島素缺陷加重胰島素抵抗加重第36頁,共85頁，2024年2月25日，星期天磺脲類繼發(fā)失效的處理◆仔細了解有無以下情況病人未遵醫(yī)囑藥物劑量不夠病人出現夾雜情況

◆對上述情況加以糾正、處理聯合其他口服藥物加用或換用胰島素第37頁,共85頁，2024年2月25日，星期天磺脲類藥物臨床應用原則DM2，非肥胖者的一線治療藥物老年患者或餐后血糖升高為主者：短效輕中度腎功不全患者：格列喹酮、格列美脲病程較長空腹血糖較高的DM2：中長效心血管高危因素或已發(fā)生過心肌梗塞患者：格列美脲、格列齊特、格列吡嗪第38頁,共85頁，2024年2月25日，星期天甲氨酰甲基苯甲酸衍生物（Repaglinide，瑞格列奈；那格列奈）餐時血糖調節(jié)劑◆作用機理：與Su相似，有不同點◆與胰島β細胞膜上結合位點不同◆不加速β細胞功能衰竭

不進入細胞內

不抑制蛋白質（胰島素原）的合成

不促進胞泌作用第39頁,共85頁，2024年2月25日，星期天瑞格列奈作用特點◆口服吸收好，30-60分鐘達最大血液濃度◆半衰期60分鐘，生物利用度63%◆

92%經糞膽途徑排泄，代謝產物無降糖活性◆降低空腹血糖4.1mmol/l，餐后血糖5.7 mmol/L◆HbA1c降低1.8%第40頁,共85頁，2024年2月25日，星期天瑞格列奈臨床應用◆適用于DM2，單獨或與雙胍類，α-糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑、NPH胰島素合用◆進餐時服用，不進餐不服藥◆初始劑量0.5mg，最大單劑量每次主餐前4mg,

每日最大劑量16mg第41頁,共85頁，2024年2月25日，星期天瑞格列奈安全性及不良反應◆耐受性好，僅少數人有輕度的不良反應常見：頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、震顫、食欲增加◆低血糖發(fā)生率低，癥狀輕，多在白天發(fā)生◆

92%經糞膽途徑排泄第42頁,共85頁，2024年2月25日，星期天雙胍類(Biguanides)◆苯乙雙胍(降糖靈)國外已淘汰，應用不當可引起乳酸酸中毒◆二甲雙胍為目前國際、國內主要應用的雙胍類藥物，引起乳酸酸中毒少第43頁,共85頁，2024年2月25日，星期天二甲雙胍作用機理◆抑制肝糖原異生，減少肝葡萄糖輸出◆減少腸道對葡萄糖的吸收◆增強機體對胰島素的敏感性◆增強外圍組織對葡萄糖的攝取◆不刺激胰島素分泌，單獨應用不引起低血糖第44頁,共85頁，2024年2月25日，星期天雙胍類第45頁,共85頁，2024年2月25日，星期天二甲雙胍適應癥◆DM2，肥胖，胰島素偏高者尤為相宜◆DM2磺脲類繼發(fā)性失效改用或加用此藥◆DM1用胰島素治療，血糖不穩(wěn)定，加用二甲雙胍，可以有助于穩(wěn)定血糖，減少胰島素用量第46頁,共85頁，2024年2月25日，星期天二甲雙胍治療效果◆降低空腹、餐后高血糖◆降低HbA1c(1-2%)◆與磺脲類效果相似◆降低VLDL-C，TG◆輕度降低LDL-C，升高HDL-C◆不增加體重，可伴體重降低第47頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

二甲雙胍不良反應◆最常見：消化道反應腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、厭食◆最重要：乳酸性酸中毒肝腎功能減退、老年人等情況應加警惕第48頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

二甲雙胍用藥方法◆開始時用小劑量，每次250mg,

日服2-3次，餐中或餐后服◆告知病人有可能出現消化道反應，經一段時間有可能減輕、消失◆按需逐漸調整劑量，每日以2000mg為度◆老年人減量第49頁,共85頁，2024年2月25日，星期天二甲雙胍禁忌癥◆對此藥過敏者◆心力衰竭、心肌梗死或缺血者◆肝、腎功能損害者

血清肌酐水平男性≥1.5mg/dL，女性≥1.4mg/dL，肌苷清除率<60ml/min◆糖尿病并發(fā)急性并發(fā)癥◆血管造影前后48h暫停服用◆維生素B12和葉酸缺乏未糾正者禁用第50頁,共85頁，2024年2月25日，星期天 α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖（拜糖蘋）米格列醇伏格列波糖（倍欣）第51頁,共85頁，2024年2月25日，星期天α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）抑制劑阿卡波糖（Acaebose）作用機理◆抑制α糖苷酶，此酶將小分子復合糖分解為單糖，主要為葡萄糖后，方能吸收◆延緩腸道碳水化合物的吸收降低餐后高血糖◆減輕餐后高血糖對β細胞的刺激作用◆增加胰島素敏感性第52頁,共85頁，2024年2月25日，星期天第53頁,共85頁，2024年2月25日，星期天阿卡波糖適應癥

◆DM2，也適用于兒童及青春期DM2，IGT◆可單獨應用◆也可與磺脲類或二甲雙胍聯合應用，提高療效，改善上二類藥物的效果（UKPDS證明）◆對用胰島素治療的DM1血糖不穩(wěn)定者，可合用阿卡波糖，改善血糖控制，但二者應減量，并注意低血糖的發(fā)生第54頁,共85頁，2024年2月25日，星期天阿卡波糖禁忌癥◆對此藥呈過敏反應◆腸道疾?。貉装Y、潰瘍、消化不良、疝等◆腎功能減退，血清肌酐>2.0mg/dl◆肝硬化◆糖尿病伴急性并發(fā)癥、感染、創(chuàng)傷、手術、酮癥酸中毒◆合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱α糖苷酶抑制的效果◆妊娠、哺乳第55頁,共85頁，2024年2月25日，星期天阿卡波糖治療效果◆可顯著降低餐后高血糖◆空腹血糖亦可有輕度降低◆HbAlc降低約1%，與磺脲類合用HbAlc可降低約2%◆作用不會隨時間推移而降低第56頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

阿卡波糖治療效果◆不增高血清胰島素，反而使其稍降低◆不增加體重，少數病人體重可下降◆單獨應用不引起低血糖；與其他降糖藥或胰島素合用有可能引起低血糖，如發(fā)生應采用葡萄糖治療，其他糖類無效第57頁,共85頁，2024年2月25日，星期天阿卡波糖用藥方法◆原則：開始量小，緩慢增加◆在就餐時，先服藥隨即進餐，過早或過遲，服藥降低效果◆開始時每日2-3次，每次25mg以后逐步、緩慢加量，最多增至每日100mgTid◆老年人用量酌減第58頁,共85頁，2024年2月25日，星期天阿卡波糖不良反應◆主要為消化道反應，由于治療初期碳水化合物在小腸內未完全吸收，到達結腸時，在細菌作用下發(fā)酵所致腹脹，排氣增加、腹痛、腹瀉經數周后，小腸中、下段α-糖苷酶被誘導出來，碳水化合物在整個小腸內逐漸吸收，不到達結腸，消化道反應即減輕、消失第59頁,共85頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮(Thiotholidinediones)（羅格列酮、吡格列酮、巴格列酮）降血糖作用機理：◆減輕外周組織對胰島素的抵抗◆減少肝中糖原異生作用◆激活PPARr（過氧化物酶體增殖激活受體γ1）

PPARr為核轉錄因子，可調控多種影響糖脂代謝基因的轉錄◆抑制瘦素的表達第60頁,共85頁，2024年2月25日，星期天脂解作用增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出增加高血糖胰島素抵抗

細胞功能異常游離脂肪酸升高葡萄糖毒性脂毒性胰島素抵抗與

細胞功能異常相關聯第61頁,共85頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮通過激活PPAR

減輕脂肪、肝臟和肌肉中的胰島素抵抗胰島素抵抗減輕正常血糖脂肪組織提高葡萄糖轉運和GLUT-4脂溶解減少+-減少葡萄糖輸出血漿FFA水平降低噻唑烷二酮胰腺

-細胞

胰島

-細胞顆?；岣咭葝u素含量PPARgTNFaTG

TG抵抗？第62頁,共85頁，2024年2月25日，星期天FreedMI,etal.AmJCardiol2002;90:947–952.Cheng-LaiA&LevineA.HeartDis2000;2:326–333.羅格列酮改善糖尿病脂質紊亂HDL持續(xù)增加至32%增加HDL2顆粒的比例小而致密的LDL減少對甘油三酯的中性作用TC/HDL，LDL/HDL的中性作用有報道羅格列酮有增加心血管危險性第63頁,共85頁，2024年2月25日，星期天羅格列酮對組織甘油三酯累積的影響文迪雅減少肝內脂肪減少肌肉脂肪減少胰島內脂肪改善肝功改善肌肉胰島素敏感性改善b細胞功能ArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):11–19.第64頁,共85頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮作用特點◆改善胰島素敏感性，降低FFA、TNF-

◆胰島素原/胰島素

◆保護

細胞功能，有助于延緩病情進展◆具有保護心血管的作用◆改善血脂紊亂（HDL

，TG、LDL

）◆血壓下降◆血栓溶解功能增強第65頁,共85頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮的適應癥及效果◆治療2型糖尿病，單獨應用或與磺脲類、雙胍類、胰島素合用◆降低空腹及餐后血糖，單獨用不引起低血糖◆單獨應用可降低HbAlc約0.5%，與其他血糖藥合用，HbAlc下降更多第66頁,共85頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮用藥方法◆餐前，或進餐時服用◆羅格列酮：開始劑量2-4mg/日，最大12mg/日◆吡格列酮：開始劑量15mg/日，最大45mg/日◆合用其他降糖藥時應減少劑量第67頁,共85頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮不良反應及禁忌癥◆部分病人可出現肝功能測驗異常，因此在用藥前應檢查肝功、治療中定期測定肝功能，并警惕肝功受損的表現◆與磺脲類、胰島素合用，部分病人可出現低血糖◆有肝損害者禁用◆水腫，約5%病人出現輕度稀釋性血色素水平降低第68頁,共85頁，2024年2月25日，星期天降糖藥物與低血糖抗高血糖藥：雙胍類：二甲雙胍單獨應用不引起低血糖噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮

-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋?）降血糖藥：磺脲類可能引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素第69頁,共85頁，2024年2月25日，星期天降糖藥安全性特殊人群肝功能不全患者慎用腎功能不全患者慎用心血管疾病慎用妊娠期婦女慎用哺乳期婦女慎用老年患者胰島素B噻唑烷二酮C雙胍類B磺酰脲類B,C格列奈類C糖苷酶抑制劑B新型降糖藥第70頁,共85頁，2024年2月25日，星期天使用口服降糖藥應考慮◆首選什么藥物及劑量◆劑量以什么樣速度增加◆希望達到血糖水平是什么◆何時開始聯合治療◆

2~3種藥物怎樣聯合◆聯合用藥安全性如何第71頁,共85頁，2024年2月25日，星期天促進糖元的合成加速糖的氧化分解促進糖轉化為脂肪抑制糖的異生增加了血糖的去路減少了血糖的來源使血糖下降胰島素第72頁,共85頁，2024年2月25日，星期天胰島素制劑及其作用時間作用類別注射途徑作用時間（h）給藥時間開始最強持續(xù)超短效賴脯胰島素皮下0.25~0.50.5~1.53~5進餐前門冬胰島素皮下0.25~0.331~33~5進餐前短效胰島素皮下靜脈0.5即刻2~40.56~82餐前0.5按病情需要單峰中性胰島素皮下0.52~46~8餐前0.5諾和靈R皮下0.51~36~8餐前0.5優(yōu)泌林R皮下0.51~38餐前0.5中效單峰中效胰島素皮下2~48~1218~24每日１～２次諾和靈N皮下1.54~1218~24每日１～２次優(yōu)泌林N皮下1~26~1218~24每日１～２次第73頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

長效特慢胰島素皮下5~716~1830~36

早或晚餐前1h每日1次諾和靈UL皮下5~716~1830~36優(yōu)泌林UL皮下5~716~1830~36

PZI皮下3~414~2024~36單峰PZI皮下3~414~2024~36特慢甘精胰島素皮下1~2無峰值24睡前1次Detemir皮下1~2無峰值24預混諾和靈30R皮下0.52~824早或晚餐前0.5h每日1~2次優(yōu)泌林70/30皮下0.52~824諾和靈50R皮下0.52~824第74頁,共85頁，2024年2月25日，星期天腸促胰島素及類似物（GLP-1）與靜脈注射葡萄糖相比，口服等量葡萄糖可促進更多的胰島素分泌，因而提出了胃腸-胰島軸的概念，并經研究發(fā)現了胃腸內分泌細胞分泌的肽類物質對胰島素的分泌調節(jié)作用。這些肽類物質統(tǒng)稱為腸促胰島素（Incretin），包括腸抑胃肽（Gastricinhibitorypolypeptide,GIP），也稱葡萄糖依賴性促胰島素多肽(Glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide,GIP)，胰高血糖素樣肽-1(Glucagonlikepeptide-1,GLP-1)及胃腸釋放肽（Gastrinreleasing

peptide,GRP）。目前的研究熱點主要集中在與GLP-1相關的作用上第75頁,共85頁，2024年2月25日，星期天AdaptedfromBrubakerPL,DruckerDJEndocrinology2004;145:2653–2659;ZanderMetalLancet2002;359:824–830;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;BuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:1427–1483.腸促胰島素通過對胰島細胞功能的作用調節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)活性的

GLP-1和GIP胃腸道腸促胰島素激素釋放胰腺血糖控制胃腸道Alpha細胞

alpha細胞分泌的胰高糖素(GLP-1)

葡萄糖依賴性增加的胰島素和減少的胰高糖素降低肝糖輸出Beta細胞

葡萄糖依賴性beta細胞分泌的胰島素

(GLP-1andGIP)胰島素促進外周葡萄糖攝取攝取食物第76頁,共85頁，2024年2月25日，星期天GLP-1的主要生物學作用（1）促進葡萄糖依賴的胰島素分泌與合成（2）作為胰高血糖素分泌的強抑制劑，抑制快速和餐后胰高血糖素的分泌，使胰島素/胰高血糖素比值要符合生理狀態(tài)（3）抑制胰島β細胞的凋亡（4）誘導β細胞再生，研究證實GLP-1可以刺激胰腺導管內皮細胞轉化為胰島素樣細胞。此外，GLP-1作為胰腺細胞生長因子和胰島數量調節(jié)因子，對胰島數量和體積也有積極作用（5）抑制肝