腎小球疾病的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)理

關(guān)于腎小球疾病的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)理一、概述1933年兔抗鼠腎毒血清腎炎模型成功50年代循環(huán)免疫復(fù)合物發(fā)病機(jī)理提出60年代免疫學(xué)發(fā)病機(jī)理公認(rèn)80年代原位免疫復(fù)合物發(fā)病機(jī)理提出第2頁,共67頁，2024年2月25日，星期天腎小球腎炎----免疫介導(dǎo)疾病體液免疫、細(xì)胞免疫：始發(fā)因素補(bǔ)體激活炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)：

腎小球損傷并出現(xiàn)臨床表現(xiàn)第3頁,共67頁，2024年2月25日，星期天二、體液免疫反應(yīng)發(fā)病循環(huán)免疫復(fù)合物(IC)形成原位免疫復(fù)合物形成第4頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第5頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第6頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第7頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第8頁,共67頁，2024年2月25日，星期天抗原

外源性抗原

藥物、食物細(xì)菌真菌病毒支原體，寄生蟲其它內(nèi)源性抗原細(xì)胞成份：核、漿、膜蛋白成份：Ig,C1q

組織成份：腫瘤、腎GBM、腎小管其它第9頁,共67頁，2024年2月25日，星期天三、IC介導(dǎo)的發(fā)病機(jī)理第10頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（一）循環(huán)免疫復(fù)合物（CIC）

發(fā)病機(jī)理概念CIC在人體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)、清除及致病過程CIC沉著的決定因素：第11頁,共67頁，2024年2月25日，星期天概念一些外源性抗原和內(nèi)源性抗原在體內(nèi)可刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，抗體與抗原形成復(fù)合物（IC），由于腎小球的特殊結(jié)構(gòu)和功能，循環(huán)免疫復(fù)合物在某些情況下可在腎小球內(nèi)沉積或被腎小球捕獲，免疫復(fù)合物在局部可造成損傷，并激活炎癥介導(dǎo)系統(tǒng)，發(fā)生腎小球疾病。第12頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

CIC在人體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)、清除及致病過程

在正常生理情況下，因?yàn)轶w內(nèi)存在完整的轉(zhuǎn)輸、清除循環(huán)免疫復(fù)合物的途徑，因此可避免循環(huán)免疫復(fù)合物沉積而導(dǎo)致腎疾病。第13頁,共67頁，2024年2月25日，星期天圖.循環(huán)免疫復(fù)合物在體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)、清除過程及致病途徑第14頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

CIC沉著的決定因素：

1.CIC的本身特性：IC大小及網(wǎng)絡(luò)樣結(jié)構(gòu):超過2個(gè)抗原、抗體分子（>Ag2Ab2）易沉積在腎小球內(nèi)。

Ig的類及亞類2.RBC結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)CIC的能力3.補(bǔ)體4.單核巨噬細(xì)胞與系膜細(xì)胞

5.腎小球的結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)第15頁,共67頁，2024年2月25日，星期天CIC的本身特性：

IC大小及網(wǎng)絡(luò)樣結(jié)構(gòu):超過2個(gè)抗原、抗體分子（>Ag2Ab2）易沉積在腎小球內(nèi)。

第16頁,共67頁，2024年2月25日，星期天圖.抗原、抗體比例及抗原的價(jià)數(shù)與IC網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)的形成第17頁,共67頁，2024年2月25日，星期天Ig的結(jié)構(gòu)、類及亞類第18頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

圖.免疫球蛋白G(IgG)分子結(jié)構(gòu)簡圖第19頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第20頁,共67頁，2024年2月25日，星期天表.各種免疫球蛋白的主要理化及免疫特性

IgG IgMIgAIgEIgD重鏈亞型 G1,2,3,4M1,2A1,2——沉降系數(shù) 6-7197-1186-7分子量(千道爾頓) 150-160900160-400190180血清濃度(mg/ml) 1212.50.0030.03血清半衰期(天) 23562.53合成率(mg/Kg.d) 337250.020.5補(bǔ)體結(jié)合能力 有 最大無 無 無抗細(xì)菌作用 有 最強(qiáng)有 ？ ？抗病毒作用 有 有 最強(qiáng)？ ？能否通過胎盤 能 不能不能不能 不能第21頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第22頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第23頁,共67頁，2024年2月25日，星期天RBC結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)CIC的能力紅細(xì)胞膜表面的CR1是決定紅細(xì)胞可否有效與循環(huán)免疫復(fù)合物結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵。在某些情況下紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)CIC的能力下降，造成CIC容易沉積在腎小球單獨(dú)的C1q分子對C1q-R的親和力很低，因此C1q-R常優(yōu)先與免疫復(fù)合物（IC）結(jié)合的C1q相結(jié)合第24頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

補(bǔ)體

補(bǔ)體活化后，C3b可以與免疫復(fù)合物結(jié)合，并抑制免疫復(fù)合物沉積，也可使之易被巨噬細(xì)胞和多型白細(xì)胞吞噬、清除。補(bǔ)體缺乏或低補(bǔ)體血癥容易發(fā)生免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球疾病。

第25頁,共67頁，2024年2月25日，星期天補(bǔ)體系統(tǒng)的激活補(bǔ)體系統(tǒng)各成分通常多以非活性狀態(tài)存在于血漿之中，當(dāng)其被激活物質(zhì)活化之后，才表現(xiàn)出各種生物學(xué)活性。補(bǔ)體系統(tǒng)的激活可以從C1開始---稱為經(jīng)典途徑（classicalpathway）也可以越過C1、C2、C4，從C3開始--旁路激活途徑第26頁,共67頁，2024年2月25日，星期天一、經(jīng)典激活途徑

參與補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑的成分包括C1～C9。按其在激活過程中的作用，人為地分成三組，即識別單位（C1q、C1r、C1s）、活化單位（C4、C2、C3）和膜攻擊單位（C5～C9），分別在激活的不同階段即識別階段、活化階段和膜功擊階段中發(fā)揮作用。第27頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（一）識別階段

C1與抗原抗體復(fù)合物中免疫球蛋的補(bǔ)體結(jié)合點(diǎn)相結(jié)合至C1酯酶形成的階段。

C1是由三個(gè)單位Clq、Clr和Cls依賴Ca+結(jié)合成的牢固的非活性大分子。（二）活化階段

C1作用于后續(xù)的補(bǔ)體成分，至形成C3轉(zhuǎn)化酶（C42）和C5轉(zhuǎn)化酶（C423）的階段（三）膜攻擊階段

C5轉(zhuǎn)化酶裂解C5后，繼而作用于后續(xù)的其他補(bǔ)體成分，最終導(dǎo)致細(xì)胞受損、細(xì)胞裂解的階段第28頁,共67頁，2024年2月25日，星期天二、旁路激活途徑

旁路激活途徑與經(jīng)典激活途徑不同之處:1.激活是越過了C1、C4、C2三種成分，直接激活C3繼而完成C5至C9各成分的連鎖反應(yīng);2.激活物質(zhì)并非抗原抗體復(fù)合物而是細(xì)菌的細(xì)胞壁成分—脂多糖，以及多糖、肽聚糖、磷壁酸和凝聚的IgA和IgG4等物質(zhì)。旁路激活途徑在細(xì)菌性感染早期，尚未產(chǎn)生特異性抗體時(shí)，即可發(fā)揮重要的抗感染作用。旁路途徑的激活在于激活物質(zhì)(例如細(xì)菌脂多糖、肽聚糖；病素感染細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞，痢疾阿米巴原蟲等)的出現(xiàn)。第29頁,共67頁，2024年2月25日，星期天單核巨噬細(xì)胞與系膜細(xì)胞

professional:專職肝臟內(nèi)的巨噬細(xì)胞：在肝病變時(shí)清除免疫復(fù)合物的能力下降，易導(dǎo)致免疫復(fù)合物沉積。Non-professional:非專職

腎臟系膜細(xì)胞：吞噬ferritinglobinIC

第30頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（二）原位IC(insitu)發(fā)病

機(jī)理

概念：

血循環(huán)中的游離抗體（或抗原）與腎小球內(nèi)固有抗原或種植在腎小球的外源性抗原（抗體）相結(jié)合并在腎小球局部形成免疫復(fù)合物。

第31頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第32頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第33頁,共67頁，2024年2月25日，星期天以腎小球固有成分作為抗原:

1、以腎小球基底膜為抗原，并最后導(dǎo)致腎小球基底膜損傷

急進(jìn)性腎炎I型Goodpasture綜合征

2、以上皮細(xì)胞成分為抗原實(shí)驗(yàn)性腎炎大鼠：Heymann腎炎：

gp330—近曲小管細(xì)胞刷狀緣腎小球上皮細(xì)胞(足突細(xì)胞)3、系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)成分為抗原實(shí)驗(yàn)性腎炎大鼠：抗Thy-1腎炎第34頁,共67頁，2024年2月25日，星期天GBM結(jié)構(gòu)成分一、膠原成分：IV型膠原二、非膠原成分：1.糖蛋白：層粘連蛋白(laminin)

纖維連結(jié)蛋白(fibronectin)

其它2.蛋白多糖：硫酸類肝素硫酸軟骨素透明質(zhì)酸第35頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第36頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第37頁,共67頁，2024年2月25日，星期天種植抗原:

腎小球含有硫酸肝素類蛋白聚糖，因而帶負(fù)電荷；當(dāng)帶正電荷的蛋白可通過電荷吸附種植于腎小球基底膜上，導(dǎo)致原位免疫復(fù)合物形成。HBV相關(guān)腎炎：抗HBe抗體常帶正電荷，吸附在腎小球基底膜上皮細(xì)胞側(cè)血液中HBe抗原某些與腎小球?yàn)V過膜有特殊親和性的物質(zhì)也可以作為種植抗原，導(dǎo)致在腎小球局部免疫復(fù)合物形成。如DNA-抗DNA免疫復(fù)合物。第38頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（三）免疫球蛋白直接活化腎小球

固有細(xì)胞（配受體學(xué)說）血IgA通過IgAFc直接與系膜細(xì)胞IgAFc受體相結(jié)合，導(dǎo)致IgA腎病發(fā)生IgA.第39頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

四、細(xì)胞免疫T細(xì)胞在機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)中的研究

T細(xì)胞既能發(fā)揮效應(yīng)細(xì)胞作用，如Tc、Td，又具有免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)作用，如Th、Ts細(xì)胞；分類見下表：

第40頁,共67頁，2024年2月25日，星期天表.T淋巴細(xì)胞亞群的分類 表面標(biāo)志 MHC識別限制 主要功能殺傷性T細(xì)胞 CD3+CD4+CD8+ I類MHC抗原 殺傷靶細(xì)胞

(CTL,TC) 分泌IFNr抑制性T細(xì)胞 CD3+CD4+CD8+ ——— 抑制靶細(xì)胞功能

(TS) 分泌TSF誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞 CD3+CD4+CD8- II類MHC抗原 分泌淋巴因子

(Tind/Th) 輔助T,B巨噬細(xì)胞應(yīng)答遲發(fā)型超敏反應(yīng)性T細(xì)胞 CD3+CD4+CD8- II類MHC抗原 分泌IFNr和白細(xì)胞

(Td) 移動抑制因子(MIF)抗抑制性T細(xì)胞 CD3+CD4+CD8-

？ 分泌Tcs因子，對抗抑

(Tcs） 制性T細(xì)胞功能

第41頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

進(jìn)入機(jī)體內(nèi)抗原被抗原呈遞細(xì)胞(APC)識別并加工處理，與II類組織相容性抗原(MHC)結(jié)合，這種復(fù)合物被T細(xì)胞識別并結(jié)合到T細(xì)胞受體，使T細(xì)胞活化，T細(xì)胞增殖、分泌細(xì)胞因子直接造成組織損傷，或活化B細(xì)胞。第42頁,共67頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞免疫在腎炎發(fā)病機(jī)理中的作用

最近有許多研究報(bào)道細(xì)胞免疫直接介導(dǎo)腎小球腎炎的發(fā)生，如用GBM抗原免疫過的CD4+T細(xì)胞注入大鼠體內(nèi)，35天后出現(xiàn)腎炎征狀;抗CD8單抗可以有效地治療實(shí)驗(yàn)性自身免疫腎小球腎炎。但在人類尚缺乏直接證據(jù)。第43頁,共67頁，2024年2月25日，星期天五、炎癥反應(yīng)導(dǎo)致腎小球疾病抗原/抗體復(fù)合物炎癥反應(yīng)

(腎小球)(炎癥細(xì)胞炎癥介質(zhì))

腎臟損傷第44頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（一）炎癥細(xì)胞

腎臟固有細(xì)胞：

腎小球系膜細(xì)胞腎小球臟層上皮細(xì)胞(足突細(xì)胞)

腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞

第45頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

腎內(nèi)浸潤細(xì)胞：

單核/巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞血小板第46頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（二）、炎癥介質(zhì)膜攻擊復(fù)合物（MAC，C5b-9）活性氧（O-2，OH.,H2O2,1O2）細(xì)胞因子：IL-1，ET，NO/EDRF多肽生長因子：EGF，IGF，F(xiàn)GF，PDGF細(xì)胞粘附分子：ICAMs,VCAMs，selectins，

Integrins第47頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

細(xì)胞粘附分子（CAM）及其配體

免疫球蛋白基因超家族(immunoglobulingenesuperfamily,Ig-like):ICAM-1,ICAM-2,VCAM-1,PECAM-1(血小板-內(nèi)皮細(xì)胞CAM-1)

選擇素家族(selectins):L-selectin,P-selectin,E-selectin第48頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

選擇素配體(包括粘蛋白-mucins):唾液酸化的糖類(sialyllewis-x)GlyCAM-1MAdCAM-1(mucosalvascularaddressin)P-選擇素糖蛋白配體-1(PGSL-1),CD34整合素(Integrins):VLA-4(verylateactivationantigen-4)CD11/CD18LFA-1(lymphocytefunctionassociatedantigens-1)第49頁,共67頁，2024年2月25日，星期天圖.選擇素、粘蛋白、整合素和免疫球蛋白樣白細(xì)胞粘附分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第50頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第51頁,共67頁，2024年2月25日，星期天圖.中性粒細(xì)胞粘附、穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞過程的模式圖第52頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

發(fā)病機(jī)理各論原發(fā)性腎小球疾病臨床表現(xiàn)分類

急性腎小球腎炎急進(jìn)性腎小球腎炎慢性腎小球腎炎隱匿性腎小球腎炎腎病綜合征第53頁,共67頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機(jī)理各論一、急性鏈球菌感染后腎炎

(一)病因和發(fā)病機(jī)理

致病抗原：β-溶血性鏈球菌A族、鏈球菌分泌的陽性蛋白:M蛋白、內(nèi)鏈素發(fā)病機(jī)理：循環(huán)免疫復(fù)合物:

原位免疫復(fù)合物：抗原植入

直接激活補(bǔ)體旁路途徑

病變第54頁,共67頁，2024年2月25日，星期天免疫復(fù)合物:上皮下、系膜區(qū)炎性細(xì)胞浸潤、炎癥介質(zhì)

免疫炎癥、組織損傷低補(bǔ)體血癥：C3第55頁,共67頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機(jī)理各論二、急進(jìn)性腎小球腎炎

原發(fā)和繼發(fā)原發(fā)病因分類：

I型原位IC膠原IV非膠原區(qū)(NC1)：抗GBMII型免疫復(fù)合物

III型不清、血管炎ANCA(＋)繼發(fā)病因分類：系膜毛細(xì)血管性腎炎和膜性腎病感染性疾病

SLE腎炎細(xì)胞免疫介導(dǎo)：T細(xì)胞第56頁,共67頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機(jī)理各論原發(fā)性RPGN發(fā)病機(jī)理病理特點(diǎn)腎小球新月體形成

細(xì)胞:腎小球上皮細(xì)胞-增殖、移行淋巴細(xì)胞-浸潤

纖維蛋白/細(xì)胞外基質(zhì)-堆積第57頁,共67頁，2024年2月25日，星期天1.腎小球內(nèi)抗GBM抗體(IgG)沉積：

腎小球沿GBM線樣免疫炎癥2.腎小球免疫復(fù)合物沉積:

毛細(xì)血管袢、系膜區(qū)IgG、補(bǔ)體沉積免疫炎癥3.腎小球寡免疫復(fù)合物沉積:

細(xì)胞免疫:T細(xì)胞淋巴因子組織損傷

發(fā)病機(jī)理

第58頁,共67頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機(jī)理各論三、微小病變腎病

病因:

抗原、藥物、感染、腫瘤，等

發(fā)病機(jī)制：足突融合不清

足突裂隙膜蛋白(Nephrin,Podocin,等)腎小球基底膜陰性電荷↓

細(xì)胞免疫體液免疫第59頁,共67頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機(jī)理各論四、膜性腎病

上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉著循環(huán)IC沉積：？原位IC為主：循環(huán)抗體與GMB抗原蛋白或上皮細(xì)胞蛋白成份足突表面、近曲小管刷狀緣gp330(megalin)大鼠Heymann腎炎或植入抗原

補(bǔ)體系統(tǒng)參與發(fā)?。耗す魪?fù)合物（C3b~9）:

補(bǔ)體依賴性第60頁,共67頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機(jī)理各論五、